有効成分：アトバコン、プログアニル（塩酸プログアニル）
マラロン250mg / 100mg-フィルムコーティング錠
適応症なぜマラロンが使用されているのですか？それはなんのためですか？
マラロンは、抗マラリア薬と呼ばれる薬のグループに属しています。アトバコンと塩酸プログアニルの2つの有効成分が含まれています。
マラローネとは
マラロンは2つの場合に使用されます：
- マラリア予防のために
- マラリアの治療のため
セクション3、マラロンの服用方法を参照してください。
マラリアは、マラリア寄生虫（熱帯熱マラリア原虫）を血流に感染させる感染した蚊に刺されて広がります。
マラロンは、この寄生虫を殺すことによってマラリアを防ぎます。マラリアは、すでにマラリアに感染している人々でもこれらの寄生虫を殺します。
マラリアの感染から身を守りましょう。
年齢を問わず、マラリアに感染する可能性があります。深刻な病気ですが、予防することができます。
マラローネを服用することに加えて、蚊に刺されないように予防策を講じることは非常に重要です。
- 露出した皮膚部分には防虫剤を使用してください。
- 特に日没後は蚊の活動が最も活発な時期であるため、体の大部分を覆う明るい色の服を使用してください。
- 蚊帳で保護された部屋で寝たり、殺虫剤を染み込ませた蚊帳の下で寝たりします。
- 蚊帳が取り付けられていない場合は、日没時にドアと窓を閉じてください。
- 殺虫剤（血小板、スプレー、プラグ器具）を使用して、虫の部屋を掃除したり、蚊の侵入を防いだりします。
さらに詳しい情報が必要な場合は、医師または薬剤師にご相談ください。
これらの必要な予防措置にもかかわらず、マラリアにかかる可能性はあります。一部の種類のマラリア感染症は、長期間後に症状を引き起こすため、海外から戻ってから数日、数週間、さらには数か月後に発症する可能性があります。
高熱、頭痛、悪寒、帰宅時の倦怠感などの症状がある場合は、すぐに医師の診察を受けてください。
マラロンを使用すべきでない場合の禁忌
マラローネを服用しないでください：
- アトバコン、塩酸プログアニル、またはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合（セクション6に記載）
- あなたが重度の腎臓病を持っているならば、マラリアの予防のために。
どちらの場合も当てはまるかどうかを医師に伝えてください。
使用上の注意マラロンを服用する前に知っておくべきこと
次の場合は、マラローネを服用する前に医師または薬剤師に相談してください。
- あなたは重度の腎臓病を患っています
- 赤ちゃんはマラリアの治療を受けており、体重は11kg未満です。体重が11kg未満の子供を治療するための別の錠剤の強さがあります（セクション3を参照）。
いずれかのケースが当てはまる場合は、医師または薬剤師に伝えてください。
相互作用どの薬や食品がマラロンの効果を変えることができるか
他の薬とマラロン
処方箋なしで入手した薬であっても、服用している、最近服用した、または他の薬を服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
いくつかの薬はマラロンの働きに影響を与える可能性があります、またはマラロン自体が同時に服用する他の薬の有効性を増加または弱める可能性があります。これらには以下が含まれます：
- 吐き気と嘔吐の治療に使用されるメトクロプラミド
- 抗生物質テトラサイクリン、リファンピシン、リファブチン
- エファビレンツまたはHIVの治療に使用されるいくつかの強力なプロテアーゼ阻害剤
- ワルファリンおよび血液凝固を阻止する他の薬
- 癌の治療に使用されるエトポシド
これらの薬のいずれかを服用しているかどうかを医師に伝えてください。あなたの医者は、マラロンがあなたに適していない、またはあなたがマラロンを服用している間に追加の検査を受ける必要があると判断するかもしれません。
マラローネと同時に他の薬を服用し始めたら、必ず医師に伝えてください
食べ物と飲み物とマラローネ
可能であれば、マラロンを食べ物またはミルクベースの飲み物と一緒に飲んでください。このようにあなたの体はより多くのマラロンを吸収し、治療はより効果的になります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中の方は、医師の勧めがない限り、マラロンを服用しないでください。
マラロンを服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
マラロンの成分が母乳に移行して赤ちゃんに害を及ぼす可能性があるため、マラロンを服用している間は授乳しないでください。
機械の運転と使用
目がくらむ場合は、車を運転しないでください
マラロンは、一部の人々にめまいを引き起こします。これがあなたに起こった場合、車を運転したり、機械を使用したり、あなたや他の人を危険にさらす可能性のある活動に参加したりしないでください。
投与量、投与方法および投与時間マラロンの使用方法：薬
常に医師または薬剤師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
可能であれば、マラロンを食べ物またはミルクベースの飲み物と一緒に飲んでください。
毎日同じ時間にマラローネを服用するのが最善です。
嘔吐したら
マラリアの予防のために：
- マラロンを服用してから1時間以内に嘔吐した場合は、すぐに別の服用をしてください
- マラローネによる治療法に完全に従うことが重要です。嘔吐のために追加の錠剤を服用する必要がある場合は、別の処方箋が必要になる場合があります。
- 嘔吐している場合は、忌避剤や蚊帳などの追加の保護手段を使用することが特に重要です。吸収量が少ないため、マラロンは十分に効果がない場合があります。
マラリアの治療のために：
- 嘔吐して下痢をした場合は、定期的に血液検査を受ける必要があることを医師に伝えてください。マラロンは吸収量が少ないため、十分に効果がありません。テストでは、マラリア原虫が血液から除去されたかどうかを確認します。
マラリアを予防するために
成人の推奨用量は、以下のように1日1回1錠です。
子供や体重40kg未満の大人のマラリアの予防にはお勧めしません。マラリアチルドレンタブレットは、成人または体重40kg未満の子供のマラリアの予防に推奨されます。
成人のマラリアを予防するには：
- マラリア地域に向けて出発する1〜2日前にマラリアの服用を開始します
- あなたの滞在中毎日マラローネを服用し続けます
- マラリアのない地域に戻った後、さらに7日間マラリアを服用し続けます。
マラリアの治療に
成人の推奨用量は、1日1回3日間4錠です。
子供のために、線量は体重に依存します：
- 11〜20kg-1錠を1日1回3日間
- 21-30kg-1日1回3日間2錠
- 31〜40kg-1日 1回3日間3錠
- 40kg以上-成人の投与量を参照してください。
体重11kg未満の子供のマラリアの治療にはお勧めしません。
体重が11kg未満の子供については、医師に相談してください。マラロン錠の異なる製剤があなたの国で利用できるかもしれません。
過剰摂取マラロンを飲みすぎた場合の対処方法
必要以上にマラローネを服用した場合
医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。可能であれば、彼にマラローネのパックを見せてください。
マラローネを取るのを忘れた場合
マラローネによる治療法を完全に追跡することは非常に重要です。
1回分を忘れても心配いりません。覚えたらすぐに次の服用をしてください。
その後、前と同じように治療を続けます。
忘れた分を補うために追加の服用をしないでください。通常の時間に次の服用をしてください。
アドバイスなしでマラローネの服用をやめないでください
マラリアのない地域に戻った後、7日間マラリアを服用し続けます。最大限の保護のために完全にマラローネで治療に従ってください。感染した蚊に刺された後、血液中に存在する寄生虫が確実に殺されるまでに7日かかるため、彼女を早期に止めると、マラリアにかかるリスクにさらされます。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用マラロンの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
次の深刻な反応に注意してください。これらは少数の人々で発生しましたが、正確な頻度は不明です。
重度のアレルギー反応-症状は次のとおりです。
- 発疹やかゆみ
- 突然の喘鳴、胸や喉の圧迫感、呼吸困難
- まぶた、顔、唇、舌、または体の他の部分の腫れ
これらの症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に連絡してください。すぐにマラローネの服用をやめてください。
重度の皮膚反応
- 水疱があり、小さな標的として現れる可能性のある発疹（中央の暗い斑点、縁の周りに暗い輪がある明るい色の領域に囲まれている）（多形紅斑）
- 水疱と皮膚の剥離を伴う重度の広範囲の発疹、特に口、鼻、目、性器の周りに発生する（スティーブンス・ジョンソン症候群）
これらの影響のいずれかに気付いた場合は、緊急に医師に連絡してください。他の報告された副作用の多くは軽度で短期間のものでした：
非常に一般的な副作用
これらは、10人に1人以上で発生する可能性があります。
- 頭痛
- 気分が悪くなり、気分が悪くなる（吐き気と嘔吐）
- 腹痛
- 下痢。
一般的な副作用
これらは、10人に1人まで発生する可能性があります。
- めまい
- 睡眠障害（不眠症）
- 奇妙な夢
- うつ
- 食欲減少
- 熱
- かゆみを伴う可能性のある発疹
- 咳。
血液検査で現れる可能性のある一般的な副作用は次のとおりです。
- 倦怠感、頭痛、息切れを引き起こす可能性のある赤血球の数が少ない（貧血）
- 白血球数の減少（好中球減少症）により、感染症にかかりやすくなります
- 血中のナトリウムレベルが低い（低ナトリウム血症）
- 肝酵素の増加。
まれな副作用
これらは、100人に1人まで発生する可能性があります。
- 不安
- 異常な心拍（動悸）の異常な認識
- 口の腫れと赤み
- 脱毛
血液検査で現れる可能性のあるまれな副作用：
- アミラーゼ（膵臓によって生成される酵素）の増加
まれな副作用
これらは、1,000人に1人まで発生する可能性があります。
- そこにないものを見たり聞いたりする（幻覚）
その他の副作用
他の副作用は少数の人々で発生しましたが、それらの正確な頻度は不明のままです。
- 肝臓の炎症（肝炎）
- 胆管の閉塞（胆汁うっ滞）
- 心拍数の増加（頻脈）
- 血管の炎症（血管炎）。皮膚に赤または紫の斑点ができているように見えることがありますが、体の他の部分にも影響を与える可能性があります。
- 痙攣
- パニック発作、泣きます
- 悪夢
- 口内潰瘍の形成
- 小胞
- 皮膚の角質除去
- 日光に対する皮膚の感受性の増加
- 人が現実との接触を失い、明確に考え、判断することができない深刻なメンタルヘルスの問題
血液検査で現れるかもしれない他の副作用：
- すべての種類の血球の減少（汎血球減少症）
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。イタリア医薬品庁のウェブサイトから直接副作用を報告することもできます：https：//www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse副作用を報告することにより、この薬の安全性に関する詳細情報を提供することができます
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
カートンに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。
マラロンは特定の保管条件を必要としません。
廃水や家庭ごみを介して薬を捨てないでください。使用しなくなった薬の処分方法を薬剤師に尋ねてください。これは環境保護に役立ちます。
組成および剤形
マラローネに含まれるもの
有効成分は、各錠剤に250mgのアトバコンと100mgの塩酸プログアニルです。
賦形剤は次のとおりです。
錠剤コア：ポロキサマー188、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンK30、カルボキシメチルデンプンナトリウム（タイプA）、ステアリン酸マグネシウム
錠剤コーティング：ヒプロメロース、二酸化チタン（E171）、赤色酸化鉄（E172）、マクロゴール400およびポリエチレングリコール8000（セクション2を参照）。
これらの成分のいずれかにアレルギーがある場合は、マラロンを服用せずに医師に伝えてください。
マラローネの外観とパックの内容の説明
マラロン錠は丸いピンクのフィルムでコーティングされ、片面に「GXCM3」と刻印されています。12錠入りのブリスターにパッケージされています。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたマラロン250MG + 100MG錠
02.0定性的および定量的組成
各マラロン錠には、250mgのアトバコンと100mgの塩酸プログアニルが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠。
丸い両凸のピンク色のタブレットで、片面に「GXCM3」がデボス加工されています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
マラロンは、「アトバコンと塩酸プログアニルの固定用量の組み合わせであり、血中シゾント殺虫活性と肝臓シゾントに対する活性を持っています。 熱帯熱マラリア原虫。それは以下のために示されます：
マラリアの予防 熱帯熱マラリア原虫。
合併症のないマラリアの急性期治療 熱帯熱マラリア原虫.
マラローネは 熱帯熱マラリア原虫 薬剤感受性と薬剤耐性の両方で、マラリアの予防と治療に特に推奨されます 熱帯熱マラリア原虫 この病原体が他の抗マラリア薬に耐性がある可能性がある場合。
抗マラリア薬耐性の有病率に関する公式ガイドラインと地域情報を検討する必要があります。公式ガイドラインには通常、世界保健機関のガイドラインと保健当局からのガイドラインが含まれます。
04.2投与の形態と方法
投与方法
毎日の服用は、毎日同じ時間に食べ物またはミルクベースの飲み物（最大の吸収を確実にするため）と一緒に服用する必要があります。
患者が食物に耐えられない場合は、マラロンを投与する必要がありますが、アトバコンの全身曝露は減少します。投与後1時間以内に嘔吐が発生した場合は、2回目の投与を行う必要があります。
投与量
予防
予防は以下を行う必要があります：
•マラリア流行地域と接触する24時間または48時間前に開始します。
•滞在期間中も継続し、
•エリアを出てから7日間続けます。
流行地域の居住者（半免疫の被験者）では、マラロンの安全性と有効性が最大12週間の研究で実証されています。
非免疫被験者では、臨床試験での平均曝露期間は27日でした。
成人の投与量
1日1回マラロン錠1錠。
マラロン錠は、体重が40kg未満の人のマラリア予防にはお勧めできません。
処理
成人の投与量
3日間連続で1回の投与で4つのマラロン錠。
子供の投与量
高齢者の投与量
薬物動態研究は、高齢者では投与量の調整が必要ないことを示しています（セクション5.2を参照）。
肝機能障害のある患者への投与量
薬物動態研究は、軽度から中等度の肝機能障害のある患者では投与量の調整が不要であることを示しています。重度の肝機能障害のある患者を対象とした研究は実施されていませんが、特別な予防措置や用量調整は期待できません（セクション5.2を参照）。
腎機能障害のある患者への投与量
薬物動態研究は、軽度から中等度の腎機能障害のある患者では投与量の調整は必要ないことを示しています。重度の腎機能障害（急性期のクレアチニンクリアランス熱帯熱マラリア原虫（セクション4.4および5.2を参照）の患者。 熱帯熱マラリア原虫 重度の腎機能障害のある患者では、セクション4.3を参照してください。
04.3禁忌
活性物質またはいずれかの賦形剤に対する過敏症。
マラロンはマラリアの予防に禁忌です 熱帯熱マラリア原虫 重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス）のある患者
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
マラリアの予防または治療のためにマラロンを服用している人が1時間以内に嘔吐した場合は、2回目の服用が必要です。下痢の場合は、通常の投与を継続する必要があります。下痢または嘔吐のある患者では、アトバコンの吸収が低下する可能性があります。しかし、これらの状態は、マラリア予防のためのマラロンの臨床試験における有効性の低下とは関連していません。ただし、他の抗マラリア剤と同様に、下痢や嘔吐のある人は、個人用保護具（殺虫剤、蚊帳）を遵守してマラリア予防対策を継続するようにアドバイスする必要があります。
下痢や嘔吐を経験する急性マラリアの患者では、代替療法を検討する必要があります。これらの患者のマラリアの治療にマラロンを使用する場合は、寄生虫血症と患者の臨床状態を注意深く監視する必要があります。
マラロンは、脳マラリア、または高寄生虫血症、肺水腫、腎不全などの合併症を伴うマラリアの他の重篤な症状の治療については評価されていません。
時折深刻なアレルギー反応（アナフィラキシーを含む）がマラロンを服用している患者で報告されています。患者がアレルギー反応を経験した場合（セクション4.8を参照）、マラロンの摂取を直ちに停止し、適切な治療を開始する必要があります。
マラリアが原因で再発が一般的に発生するため、マラリアは三日熱マラリア原虫に対して効果がないことが示されています 三日熱マラリア原虫 彼女はマラローネだけで治療されました。に激しくさらされている旅行者 三日熱マラリア原虫 またはal 卵形マラリア原虫 両方の寄生虫によって引き起こされるマラリアを発症する人は、ヒプノゾイトに対して有効な薬による追加の治療が必要になります。
によって引き起こされる感染症の場合 熱帯熱マラリア原虫 マラロン治療後に再燃した患者、またはマラロン治療後に化学的予防が失敗した場合、これらのイベントは寄生虫抵抗性を反映している可能性があるため、患者は別の血液殺シゾン殺虫剤で治療する必要があります。
テトラサイクリンとの併用治療を受けている患者では、寄生虫血症を注意深く監視する必要があります（セクション4.5を参照）。
マラロンとエファビレンツまたはブーストプロテアーゼ阻害剤の併用投与は、可能な限り避ける必要があります（セクション4.5を参照）。
マラロンとリファンピシンまたはリファブチンの併用は推奨されません（セクション4.5を参照）。
メトクロプラミドの併用は推奨されていません。他の制吐剤治療を行う必要があります（セクション4.5を参照）。
ワルファリンまたは他のクマリンベースの抗凝固薬による継続的治療を受けている患者において、マラリア予防またはマラロンによる治療を開始または中止する場合は注意が必要です（セクション4.5を参照）。
アトバコンは、エトポシドとその代謝物のレベルを上昇させる可能性があります（セクション4.5を参照）。
重度の腎機能障害（急性期のクレアチニンクリアランス熱帯熱マラリア原虫（セクション4.2、4.3、5.2を参照）の患者。
マラロン（アトバコン250mg /塩酸プログアニル100mg錠）の有効性と安全性は、 予防 体重40kg未満の患者、または 処理 11kg未満の小児患者におけるマラリアの割合。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
リファンピシンまたはリファブチンの併用投与は、アトバコンレベルの血漿濃度をそれぞれ50％および34％低下させることが知られているため、推奨されません（セクション4.4を参照）。
メトクロプラミドとの併用治療は、アトバコンの血漿中濃度の有意な減少（約50％）と関連していた（セクション4.4を参照）。別の制吐剤治療を行う必要があります。
アトバコンの濃度は、エファビレンツまたはブーストされたプロテアーゼ阻害剤と一緒に投与された場合、最大75％減少することが観察されています。この組み合わせは、可能な限り避ける必要があります（セクション4.4を参照）。
プログアニルは、ワルファリンや他のクマリン抗凝固剤の効果を増強し、出血のリスクを高める可能性があります。
この潜在的な薬物相互作用のメカニズムは確立されていません。経口抗凝固薬による継続治療を受けている患者において、マラリア予防またはアトバコン-プログアニルによる治療を開始または中止する場合は注意が必要です。プロトロンビン時間の結果に基づいて、マラロンによる治療中または中止後に経口抗凝固薬の用量を調整する必要がある場合があります（INR =国際感度比）。
テトラサイクリンとの併用治療は、アトバコンの血漿中濃度の低下と関連しています。
PCP予防のための急性リンパ芽球性白血病の小児（n = 9）に45 mg / kg /日の用量でアトバコンを同時投与すると、エトポシドとその代謝物であるカテコールエトポシドの血漿濃度（AUC）が中央値8.6％増加することが示されています。 （P = 0.055）および28.4％（P = 0.031）（それぞれエトポシドおよびスルファメトキサゾール-トリメトプリムの同時投与と比較して）。
エトポシドとの併用療法を受けている患者には注意が必要です（セクション4.4を参照）。
プログアニルは主にCYP2C19によって代謝されます。ただし、CYP2C19の他の基質、阻害剤（モクロベミド、フルボキサミンなど）または誘導剤（アルテミシニン、カルバマゼピンなど）との潜在的な薬物動態学的相互作用は不明です（セクション5.2を参照）。
04.6妊娠と授乳
ヒトの妊娠中に同時に投与されるアトバコンと塩酸プログアニルの安全性は確立されていないため、潜在的なリスクは不明です。
動物での研究は、組み合わせの催奇形性の証拠を示していません。個々の成分は、分娩または出生前および出生後の発達に影響を与えませんでした。
催奇形性試験中に妊娠ウサギで母体毒性が示された（セクション5.3を参照）。
妊娠中のマラロンの使用は、母親への期待される利益が胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ考慮されるべきです。
マラロンのプログアニル成分は、寄生虫のジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害することによって機能します。葉酸の補給が薬効を低下させることを示唆する臨床データはありません。胎児の神経管欠損を防ぐために葉酸サプリメントを服用している出産可能年齢の女性の場合、これらのサプリメントはマラロンを服用している間継続する必要があります。
えさの時間
ラット研究におけるアトバコン乳濃度は、付随する母体血漿アトバコン濃度の30％でした。アトバコンがヒトの母乳に排泄されるかどうかは不明です。
プログアニルは、人間の母乳に適度な量で排泄されます。
授乳中の女性はマラロンを服用しないでください。
04.7機械の運転および使用能力への影響
めまいが報告されています。めまいを経験した場合、運転したり、機械を操作したり、自分自身や他の人を危険にさらす可能性のある活動を行ったりしてはならないことを患者に通知する必要があります。
04.8望ましくない影響
マラリアの治療のためのマラロンの臨床試験で、最も一般的に報告された副作用は、腹痛、頭痛、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢および咳でした。
マラリア予防のためのマラロンの臨床試験で、最も一般的に報告された副作用は、頭痛、腹痛、下痢でした。
次の表は、臨床試験および市販後の自発的報告において、アトバコンプログアニルによる治療との因果関係が疑われる（または少なくとも可能性がある）と報告されている副作用の要約を示しています。
頻度分類には、次の規則が使用されます。非常に一般的（≥1/ 10）。一般的（≥1/ 100、
子供の長期安全性データは限られています。特に、成長、思春期および一般的な発達に対するマラロンの長期的影響は研究されていません。
1アトバコンの製品特性の要約に由来する頻度アトバコンの臨床試験に参加している患者は、より高い用量を投与され、進行性ヒト免疫不全症（HIV）の合併症をすでに経験していることがよくありました。これらのイベントは、低頻度で観察されたか、アトバコン-プログアニルを使用した臨床試験で検出されなかった可能性があります。
2市販後の自発的報告で観察されたため、その頻度は不明です。
3プログアニルで観察
04.9過剰摂取
マラロンの過剰摂取の場合の結果を予測したり、特定の管理を提案したりするには、経験が不十分です。しかし、報告されたアトバコンの過剰摂取の症例では、観察された効果は、薬物の既知の望ましくない効果と一致していました。過剰摂取が発生した場合は、患者を監視し、標準的な支持療法を行う必要があります。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：抗マラリア薬。
ATCコード：P01BB51
作用機序
マラロンの成分であるアトバコンと塩酸プログアニルは、核酸の複製に必要なピリミジンの生合成に関与する2つの異なる経路を妨害します。
アトバコンの作用機序 熱帯熱マラリア原虫 は、シトクロムbc1複合体のレベルでのミトコンドリア電子の輸送の阻害と、ミトコンドリア膜の電位の低下によって発現します。シクログアニル代謝産物を介したプログアニルの作用メカニズムは、ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害であり、プログアニルはまた、シクログアニルへの代謝とは独立した抗マラリア活性を有し、シクログアニルではなくプログアニルは、アトバクオンがマラリア寄生虫のミトコンドリア膜の可能性を破壊する能力を高めることができます。この後者のメカニズムは説明するかもしれません。アトバクオンとプログアニルを組み合わせて使用した場合に観察される相乗効果。
微生物学
アトバコンはに対して強力な活動を発揮します マラリア原虫属 （IC50 試験管内で に対して 熱帯熱マラリア原虫 0.23-1.43 ng / mLに等しい）。
アトバコンは、現在使用されている他の抗マラリア薬に対して交差耐性を示しません。 熱帯熱マラリア原虫 抵抗が発見されました 試験管内で クロロキン（分離株の41％）、キニーネ（分離株の32％）、メフロキン（分離株の29％）、ハロファントリン（分離株の48％）に対してですが、アトバコン（分離株の0％）に対してはそうではありません。
プログアニルの抗マラリア活性は、一次代謝物であるシクログアニル（IC50）を介して発揮されます。 試験管内で のさまざまな株に対して 熱帯熱マラリア原虫 4〜20 ng / mLに等しい; 試験管内で 600〜3000 ng / mLの濃度では、プログアニルと別の代謝物である4-クロロフェニルビグアニドの活性があります。
研究では 試験管内で に 熱帯熱マラリア原虫、アトバコンとプログアニルの組み合わせは相乗的であることが示されています。この有効性の増加は、免疫患者と非免疫患者の両方の臨床試験でも実証されています。
05.2薬物動態特性
推奨用量では、アトバコンとプログアニルの間に薬物動態学的相互作用はありません。
臨床研究では、子供のアトバコン、プログアニル、シクログアニルのトラフレベルは、一般的に、体重に基づいて用量を調整した後、成人で観察された実際の値の範囲内にあります。
吸収
アトバコンは、水溶性が低く、親油性の高い化合物です。HIV感染患者では、食物と一緒に投与された750 mgのアトバコン錠剤の単回投与の絶対バイオアベイラビリティは23％であり、被験者間の変動は約45％です。
アトバコンと一緒に摂取した食事脂肪は、絶食状態で観察された値と比較して、吸収の速度と程度を増加させ、AUCを2〜3倍、Cmaxを5倍増加させます。患者は、食品またはミルクベースの飲み物と一緒にマラロン錠を服用することをお勧めします（セクション4.2を参照）。
塩酸プログアニルは、食物摂取量に関係なく、急速かつ広範囲に吸収されます。
分布
アトバコンとプログアニルの見かけの分布容積は体重の関数です。
アトバコンはタンパク質に高度に結合していますが（> 99％）、置換されません 試験管内で タンパク質結合値が高い他の薬物：これは、「変位」後に有意な薬物相互作用が予測できないことを示しています。
経口投与後、成人と子供におけるアトバコンの分布容積は約8.8 L / kgです。
プログアニルは75％タンパク質に結合しています。経口投与後、成人および小児におけるプログアニルの分布容積は約20〜42 L / kgです。
ヒト血漿では、アトバコンとプログアニルの結合は相互に影響を受けませんでした。
代謝
アトバコンが代謝されるという証拠はなく、尿中のアトバコンの排泄はごくわずかであり、糞便中ではほとんど変化せずに（> 90％）排泄されます。
塩酸プログアニルは、主に多型シトクロムP450の2C19アイソザイムによって部分的に代謝され、尿中には40％未満しか排泄されず、その代謝物であるシクログアニルと4-クロロフェニルビグアニドも尿中に排泄されます。
推奨用量でのマラロンの投与中、プログアニルの代謝状態は、マラリアの治療または予防に影響を与えないようです。
排除
アトバコンの消失半減期は、成人で約2〜3日、小児で1〜2日です。
プログアニルとシクログアニルの消失半減期は、成人と子供の両方で約12〜15時間です。
アトバコンとプログアニルの経口クリアランスは体重増加とともに増加し、体重40kgの被験者よりも体重80kgの被験者の方が約70％高くなります。体重が10〜80 kgの子供と大人の平均経口クリアランスは、0.8から変化します。アトバコンの場合は10.8L / hまで、プログアニルの場合は15〜106 L / hまで。
高齢者の薬物動態
高齢患者と若年患者の間で、アトバコンまたはプログアニルの平均吸収率または吸収の程度に臨床的に有意な変化はありません。シクログアニルの全身利用可能性は、若年患者よりも高齢患者の方が高くなっています（AUCは140％増加し、Cmaxは「80 ％）、しかし、排泄半減期に臨床的に有意な変化はありません（セクション4.2を参照）。
腎機能障害のある患者の薬物動態
軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、経口投与後のクリアランスおよび/またはアトバコン、プログアニル、シクログアニルのAUCデータは、正常な腎機能を持つ患者で観察される値の範囲内にあります。
アトバコンのCmaxとAUCは、重度の腎機能障害のある患者では、それぞれ64％と54％減少します。
重度の腎機能障害のある患者では、プログアニル（t1 / 2 39時間）およびシクログアニル（t1 / 2 37時間）の消失半減期が延長され、反復投与による潜在的な薬物蓄積が生じます（セクション4.2および4.4を参照）。
肝機能障害のある患者の薬物動態
軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、健康な患者と比較した場合、アトバコン曝露に臨床的に有意な変化はありません。
軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、プログアニルAUCが85％増加し、消失半減期は変化せず、シクログアニルCmaxとAUCが65〜68％減少します。
重度の肝機能障害のある患者で利用可能なデータはありません（セクション4.2を参照）。
05.3前臨床安全性データ
反復投与毒性
アトバコン-塩酸プログアニルの組み合わせによる反復投与毒性試験での観察は、プログアニルまで完全に追跡可能であり、予想される臨床曝露と比較して有意な曝露マージンを提供しない投与量で観察されました。プログアニルは、組み合わせで使用されるものと同様の投与量でマラリアの治療と予防に広く安全に使用されているため、これらの観察結果は臨床診療ではほとんど関連性がないと考えられています。
生殖毒性試験
ラットとウサギでは、組み合わせの催奇形性の証拠はありませんでした。出産または出生前および出生後の発達に対する組み合わせの影響に関するデータはありませんが、マラロンの個々の成分に関する研究では、これらのパラメーターへの影響は示されていません。この組み合わせを使用したウサギの催奇形性試験では、臨床使用中のヒトで観察されたものと同様の全身暴露で、原因不明の母体毒性が見られた。
変異原性
広範囲の変異原性試験により、アトバコンとプログアニルは個別に変異原性を示さないことが示されています。
アトバコンとプログアニルの併用による変異原性試験は実施されていません。
プログアニルの活性代謝物であるシクログアニルもエームス試験で陰性でしたが、マウスリンパ腫試験とマウス小核試験では陽性でした。
シクログアニル（ジヒドロ葉酸拮抗薬）によるこれらのプラスの効果は、葉酸の補給によって大幅に減少するか、完全に無効になりました。
発がん性
マウスでは、アトバコン単独の発癌研究は、肝細胞腺腫および癌腫の発生率の増加を示しました。ラットでは同様の所見は見られず、変異原性試験は陰性でした。これらの結果は、アトバコンに対するマウスの固有の感受性によるものと思われ、臨床設定とは無関係であると考えられています。
プログアニル単独での発がん性試験では、ラットとマウスで発がん性の証拠は示されませんでした。
アトバコンと組み合わせたプログアニルの発がん研究は行われていません。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
核：
ポロキサマー188
微結晶性セルロース
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
ポビドンK30
カルボキシメチル澱粉ナトリウム（タイプA）
ステアリン酸マグネシウム
コーティング：
ヒプロメロース
二酸化チタンE171
赤い酸化鉄E172
Macrogol 400
ポリエチレングリコール8000
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
5年。
06.4保管に関する特別な注意事項
この医薬品は、特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
12錠入りPVC /アルミブリスター
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません
07.0マーケティング承認保持者
GlaxoSmithKline S.p.A.、Via A. Fleming、2-ヴェローナ
08.0マーケティング承認番号
AICn。 033299013 / M-12錠
09.0最初の承認または承認の更新の日付
08/07/1997 - 02/03/2012
10.0本文の改訂日
2012年11月14日
