有効成分：タクロリムス（タクロリムス一水和物）
プロトピック0.03％軟膏
プロトピックの添付文書は、パックサイズで利用できます。- プロトピック0.03％軟膏
- プロトピック0.1％軟膏
適応症なぜプロトピックが使用されているのですか？それはなんのためですか？
プロトピックの活性物質であるタクロリムス一水和物は、免疫調節剤です。
プロトピック0.03％軟膏は、適切に反応しない成人または局所コルチコステロイドなどの従来の治療法に不耐性の成人および反応しなかった子供（2歳以上）における中等度から重度のアトピー性皮膚炎（湿疹）の治療に適応されます局所コルチコステロイドなどの従来の治療法に適切に。
中等度から重度のアトピー性皮膚炎が最大6週間の増悪の治療後に消失またはほぼ消失し、頻繁な増悪が発生した場合（1年に4回以上）、予防または延長することができます。プロトピックの使用では発生しません。週2回0.03％の軟膏。
アトピー性皮膚炎では、皮膚の免疫系の過剰反応があり、皮膚の炎症（かゆみ、発赤、乾燥）を引き起こします。プロトピックは、異常な免疫反応を修正し、皮膚の炎症やかゆみを和らげます。
プロトピックを使用すべきでない場合の禁忌
プロトピックを使用しないでください
- タクロリムスまたはプロトピックの他の成分またはマクロライド系抗生物質（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシンなど）にアレルギーがある（過敏症である）場合。
使用上の注意プロトピックを服用する前に知っておくべきこと
あなたの医者に言いなさい
- あなたが「肝不全を持っているならば。
- 原因が何であれ、皮膚の悪性腫瘍（新生物）がある場合、または免疫システムが弱まっている（免疫不全）場合。
- ネザートン症候群、層状魚鱗癬（外皮層の肥厚によって引き起こされる広範囲の皮膚の剥離）などの先天性皮膚疾患がある場合、または全身性紅皮症（炎症による発赤および皮膚全体の剥離）に苦しんでいる場合。
- 皮膚移植片対宿主病（骨髄移植患者によく見られる合併症である皮膚免疫反応）を経験した場合。
- 治療開始時にリンパ節が腫れている場合プロトピックによる治療中にリンパ節が腫れている場合は、医師にご相談ください。
- 病変に感染している場合。感染した病変に軟膏を塗布しないでください。
- 皮膚の外観に変化が見られた場合は、医師にご相談ください。
- 長期間プロトピックを使用することの安全性は不明です。プロトピック軟膏を使用した非常に限られた数の人々が悪性腫瘍（例えば、皮膚またはリンパ腫）を持っています。しかし、プロトピック軟膏治療との関連は示されていません。
- 日光や日焼けベッドなどの人工光に長時間さらさないでください。プロトピックを塗った後、屋外で過ごす場合は、日焼け止めを使用し、日光から肌を保護する快適な服を着てください。また、他のことについては医師に相談してください。日焼け止めの適切な方法。ヘリオセラピーを処方されている場合は、プロトピックを使用していること、およびプロトピックと日光療法を同時に使用することは推奨されないことを医師に伝えてください。
- アトピー性皮膚炎の新たな発症を避けるために、医師が週に2回プロトピックを処方する場合は、病気が管理されている場合でも、少なくとも12か月ごとに医師が状態を再評価する必要があります。小児では、継続治療の必要性がまだあるかどうかを確認するために、12か月後に維持療法を中止する必要があります。
子供達
- プロトピック軟膏は2歳未満の子供への使用が承認されていないため、この年齢層では使用しないでください。医師にご相談ください。
- 小児、特に若者の免疫系の発達に対するプロトピック治療の効果は確立されていません。
どの薬や食品がプロトピックの効果を変える可能性があるか
処方箋なしで入手した薬を含め、他の薬を服用している、または最近服用したことがあるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
プロトピックトリートメント中は保湿クリームやローションを使用できますが、プロトピック塗布の2時間前または2時間後に同じ治療部位にのみ塗布できます。
プロトピックを皮膚に塗布する他の製剤と併用したり、経口コルチコステロイド（コルチゾンなど）や免疫系に影響を与える薬を摂取したりすることの効果は研究されていません。
アルコール飲料でプロトピック
プロトピックを使用している間、アルコール飲料を飲むと、顔や皮膚の紅潮や熱感を引き起こす可能性があります
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の方はプロトピックを使用しないでください。
薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください
投与量、投与方法および投与時間プロトピックの使用方法：薬
あなたの医者があなたに言ったのとまったく同じように常にプロトピックを使用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
- 皮膚の患部にプロトピックの薄層を塗布します。
- プロトピックは、顔、首、ひじやひざが曲がる部分など、体のほとんどの表面に塗ることができます。
- 鼻、口、目に軟膏を使用することは避けてください。軟膏がこれらの領域に誤って塗布された場合、その領域を完全にきれいにするか、および/または水ですすぐ必要があります。
- 皮膚の患部を包帯や包帯で覆わないでください。
- あなたの手が治療される領域内にもある場合を除いて、プロトピックを適用した後に手を洗ってください。
- 入浴またはシャワーの後にプロトピックを適用する前に、肌が完全に乾いていることを確認してください。
子供（2歳以上）での使用
プロトピック0.03％軟膏を1日2回、3週間、朝と夕方に1回塗布します。その後、湿疹が治るまで、軟膏を患部の各皮膚領域に1日1回使用する必要があります。
大人（16歳以上）
プロトピックの2つの強み（プロトピック0.03％とプロトピック0.1％軟膏）は、成人患者（16歳以上）に利用できます。あなたの医者はどの投与量があなたに最適であるかを決定します。
一般的に、治療はプロトピック0.1％で1日2回、朝と夕方に1回、湿疹が消えるまで始まります。湿疹の反応に基づいて、医師は塗布の頻度を減らすかどうかを決定します。より低い強度（プロトピック0.03％）を使用できます。
湿疹が治るまで皮膚の患部を治療します。通常、1週間以内に改善が見られます。2週間経っても目に見える改善が見られない場合は、他の種類の治療について医師に相談してください。
アトピー性皮膚炎が消失またはほぼ消失した後、医師はプロトピック軟膏を週に2回使用するように処方する場合があります（子供はプロトピック0.03％、大人はプロトピック0.1％）。プロトピック軟膏は1日1回、週2回塗布する必要があります（たとえば、月曜日と木曜日）通常アトピー性皮膚炎に冒されているあなたの体の領域では、プロトピック治療なしの適用の間に2〜3日が経過するはずです。
症状が再発した場合は、上記のように1日2回プロトピックの使用に戻り、医師に予約を取り、治療法を確認してください。
過剰摂取プロトピックを飲みすぎた場合の対処方法
誤って軟膏を飲み込んだ場合
誤って軟膏を飲み込んだ場合は、できるだけ早く医師または薬剤師に相談してください。嘔吐を誘発しないでください。
プロトピックの使用を忘れた場合
予定の時間に軟膏を塗るのを忘れた場合は、覚えたらすぐに塗ってから、処方どおりに続けてください。プロトピックの使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用プロトピックの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、プロトピックは副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
非常に一般的（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）：
- 灼熱感とかゆみ
これらの症状は通常軽度から中等度であり、一般的にプロトピックによる治療を開始してから1週間以内に消えます。
一般的（10人に1人まで影響を受ける可能性があります）：
- 発赤
- 熱感
- 痛み
- 皮膚の過敏症の増加（特に暑さと寒さで）
- 皮膚のうずき
- 発疹特定の原因に関係なく、炎症または感染した毛包、口唇ヘルペス、単純ヘルペス感染症などの局所皮膚感染症）
- アルコール飲料を飲んだ後の顔面紅潮や皮膚の炎症も一般的な反応です
珍しい（100人に1人未満に影響を与える可能性があります）：
- にきび
アプリケーションサイトの感染は、週2回の治療後に子供と大人で報告されています。膿痂疹は、通常、皮膚に水疱やただれを引き起こす表在性の細菌性皮膚感染症であり、子供で報告されています。
酒皶（顔面紅潮）、偽酒皶皮膚炎、および塗布部位の浮腫が、市販後の期間中に報告されています。
市場に出回って以来、プロトピック軟膏を使用したごく少数の人々が悪性腫瘍（例えば、皮膚リンパ腫または他の皮膚癌を含むリンパ腫）を患っています。しかし、プロトピック軟膏治療との相関関係は、これまでに入手可能なデータに基づいて実証または除外されていません。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
Protopicを子供の手の届かないところに置いてください。
EXP後のチューブとカートンに記載されている有効期限後はプロトピックを使用しないでください。有効期限は月末を指します。
25ºC以上で保管しないでください。
薬は廃水や家庭ごみとして処分しないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
プロトピックに含まれるもの
- 有効成分はタクロリムス一水和物です。 1グラムのプロトピック0.03％軟膏には、0.3 mgのタクロリムス（タクロリムス一水和物として）が含まれています。
- 他の成分は、白いワセリン、流動パラフィン、炭酸プロピレン、白い蜜蝋、固形パラフィンです。
プロトピックの外観とパックの内容
プロトピックは、白く、わずかに黄色がかった軟膏です。それは10、30または60グラムの軟膏のチューブで利用可能です。すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。プロトピックには2つの強みがあります（プロトピック0.03％とプロトピック0.1％軟膏）。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
プロトピック0.03％オイル
02.0定性的および定量的組成
1 gのプロトピック0.03％軟膏には、タクロリムス一水和物（0.03％）として0.3mgのタクロリムスが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
軟膏。
白からわずかに黄色の軟膏。
04.0臨床情報
04.1治療適応
プロトピック0.03％軟膏は、成人、青年、および2歳からの子供に適応されます。
悪化の治療
成人および青年（16歳以上）
適切に反応しない、または局所コルチコステロイドなどの従来の治療法に不耐性の成人における中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療。
小児人口（2歳以上）
局所コルチコステロイドなどの従来の治療法に反応しなかった小児における中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療。
メンテナンス処理
中等度から重度のアトピー性皮膚炎の治療で、最大6週間続く治療に対する初期反応を経験した非常に頻繁な増悪（1年に4回以上）の患者における増悪の予防および増悪のない間隔の延長タクロリムス軟膏を1日2回（病変が消失したか、ほとんど消失したか、軽度の形で存在した）。
04.2投与の形態と方法
アトピー性皮膚炎の診断と治療に経験のある医師がプロトピック治療を開始する必要があります。
プロトピックには、プロトピック0.03％とプロトピック0.1％の軟膏の2つの強度があります。
投与量
悪化の治療
プロトピックは、短期間の治療と断続的な長期の治療に使用できます。長期治療は継続的である必要はありません。
プロトピック治療は、兆候や症状が最初に現れたときに開始する必要があります。皮膚の各患部は、病変が消えるか、ほとんど消えるか、わずかにしか存在しないまで、プロトピックで治療する必要があります。その後、患者は維持療法の対象と見なされます（以下を参照）。病気の症状の回復（悪化）の最初の兆候で、治療を回復する必要があります。
成人および青年（16歳以上）での使用
治療はプロトピック0.1％で1日2回開始し、病変がなくなるまで継続する必要があります。症状が再発する場合は、プロトピック0.1％による治療を1日2回再開する必要があります。臨床状態が許せば、塗布の頻度を減らすか、より低い強度のプロトピック0.03％軟膏を使用するように試みる必要があります。
通常、治療開始から1週間以内に改善が見られます。2週間の治療後に改善の兆候が見られない場合は、他の治療オプションを検討する必要があります。
高齢者人口
高齢者を対象とした具体的な研究は行われていません。しかし、このグループの患者に利用可能な臨床経験は、用量変更の必要性を示していませんでした。
小児人口
子供（2歳以上）は最低濃度のプロトピック0.03％軟膏を使用する必要があります。
治療は1日2回、最長3週間開始する必要があります。
その後、病変が消えるまで、塗布の頻度を1日1回に減らす必要があります（セクション4.4を参照）。
プロトピック軟膏は、さらなるデータが利用可能になるまで、2歳未満の子供には使用しないでください。
メンテナンス処理
タクロリムス軟膏による最大6週間の治療に1日2回反応する患者（病変が消失した、ほとんど消失した、または軽度の形態で存在した）は、維持療法の対象となります。
成人および青年（16歳以上）
成人患者はプロトピック0.1％軟膏を使用する必要があります。
アトピー性皮膚炎の影響を受ける領域には、再燃を防ぐために、プロトピック軟膏を1日1回、週2回（月曜日と木曜日など）塗布する必要があります。
アプリケーションの間に2〜3日はプロトピック治療なしで経過する必要があります。
治療の12か月後、医師は患者の状態を再評価して、12か月を超えて維持療法の安全性に関するデータがない場合に維持療法を継続するかどうかを決定する必要があります。
悪化の兆候が再発した場合は、治療を1日2回再開する必要があります（悪化の治療に関する前のセクションを参照）。
高齢者人口
高齢者を対象とした特定の研究は実施されていません（増悪の治療に関する前のセクションを参照）。
小児人口
子供（2歳以上）は最低濃度のプロトピック0.03％軟膏を使用する必要があります。
アトピー性皮膚炎の発症を防ぐために、通常はアトピー性皮膚炎の影響を受ける部位に、1日1回、週2回（月曜日と木曜日など）、プロトピック軟膏を塗布する必要があります。アプリケーションの間に2〜3日はプロトピック治療なしで経過する必要があります。
治療の12か月後の子供の状態の評価には、このレジメンを継続する必要性を確認し、病気の経過を評価するために治療の中止を含める必要があります。
プロトピック軟膏は、さらなるデータが利用可能になるまで、2歳未満の子供には使用しないでください。
投与方法
プロトピック軟膏の薄層は、皮膚の患部または通常は患部に塗布する必要があります。
プロトピック軟膏は、粘膜を除いて、顔、首、屈曲する部分など、体のすべての部分に塗布できます。この投与方法に関する研究は行われていないため、密封包帯にはプロトピック軟膏を塗布しないでください（セクション4.4を参照）。
04.3禁忌
活性物質、一般的なマクロライド、またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
プロトピック軟膏の使用中は、日光への皮膚の過度の露出を減らし、ソラレン（PUVA）と組み合わせたソラレンおよびUVBまたはUVA療法によって放出される紫外線（UV）の使用を避ける必要があります（セクション5.3を参照）。医師は、日光への露出時間を最小限に抑える、日焼け止め付きの製品を使用する、適切な衣服で皮膚を覆うなど、日光を保護する適切な方法について患者にアドバイスする必要があります。プロトピック軟膏は、潜在的に悪性または前癌性であると考えられる病変には適用されるべきではありません。
既存の湿疹以外の変化の治療領域内の発達は、医師によってレビューされるべきです。
タクロリムス軟膏の使用は、ネザートン症候群、層状魚鱗癬、全身性紅皮症、移植片対宿主病などの皮膚バリア欠陥のある患者には推奨されません。これらの皮膚状態は、タクロリムスの全身吸収を増加させる可能性があります。これらの皮膚状態の治療のためのタクロリムスの経口投与も推奨されていません。市販後の設定で上記の状態の存在下でタクロリムスの血中濃度が上昇したという報告があります。 。。
プロトピックが長期間にわたって広範囲の皮膚病変を有する患者、特に子供に適用される場合は注意が必要です（セクション4.2を参照）。患者、特に小児患者は、プロトピックによる治療中に継続的に再評価して、治療への反応と治療を継続する必要があるかどうかを評価する必要があります。
小児患者では、12か月後のこの再評価には、プロトピック治療の中止を含める必要があります（セクション4.2を参照）。
局所免疫抑制（皮膚感染症または癌を引き起こす）の可能性は、長期的に（すなわち、数年にわたって）知られていない（セクション5.1を参照）。
プロトピックには、カルシニューリン阻害剤である活性物質タクロリムスが含まれています。移植患者では、カルシニューリン阻害剤の全身投与後の強力な免疫抑制への長期の全身曝露は、リンパ腫および皮膚悪性腫瘍を発症するリスクの増加と関連しています。タクロリムス軟膏を使用している患者では、皮膚新生物（皮膚T細胞リンパ腫など）や他の種類のリンパ腫などの悪性腫瘍、および皮膚癌の症例が報告されています（セクション4.8を参照）。プロトピックは、先天性または後天性免疫不全の患者、または免疫抑制を引き起こす治療を受けている患者には使用しないでください。
アトピー性皮膚炎のプロトピック治療を受けた患者は、タクロリムスの有意な全身濃度を示さなかった。
臨床試験で報告されたリンパ節腫脹はまれでした（0.8％）。これらの症例のほとんどは感染症（皮膚、気道、歯）に関連しており、「適切な抗生物質療法で解決しました。免疫抑制療法（全身タクロリムスなど）で治療された移植患者はリンパ腫を発症するリスクが高くなります。したがって、プロトピックを投与されている患者は発症します。リンパ節腫脹が確実に解消するようにリンパ節腫脹を監視する必要があります。治療開始時に存在するリンパ節腫脹を評価および監視する必要があります。「病因。リンパ節腫脹の明確な病因がない場合、または急性伝染性単核球症が存在する場合は、プロトピックの中止を検討する必要があります。
2歳未満の子供の免疫系の発達に対するプロトピック軟膏治療の効果は確立されていません（セクション4.1を参照）。
プロトピック軟膏は、感染したアトピー性皮膚炎の治療における安全性と有効性について評価されていません。プロトピック軟膏による治療を開始する前に、感染部位を治療する必要があります。アトピー性皮膚炎の患者は、表在性皮膚感染症にかかりやすいです。プロトピックによる治療は、濾胞炎およびヘルペスウイルス感染症（単純ヘルペス皮膚炎[eczema herpeticus]、単純ヘルペス[口唇ヘルペス]、カポジの静脈瘤性発疹）のリスク増加と関連している可能性があります（セクション4.8を参照）。これらの感染症が存在する場合、プロトピックの使用に関連するリスクとベネフィットのバランスを比較検討する必要があります。
プロトピック軟膏の塗布の前後2時間以内に皮膚軟化剤を同じ領域に塗布することはできません。他の局所製剤の併用は研究されていません。全身性ステロイドまたは免疫抑制剤の併用に関する経験はありません。
目や粘膜との接触は避けてください。これらの領域に誤って塗布した場合は、その領域を注意深く洗浄するか、水ですすぐ必要があります。
密封包帯患者へのプロトピック軟膏の使用は研究されていません。密封包帯の使用は推奨されていません。
すべての局所用医薬品と同様に、患者は、手が治療される領域内にない限り、塗布後に手を洗う必要があります。
タクロリムスは肝臓で広範囲に代謝され、局所療法後の血中濃度は低いですが、肝機能障害のある患者には軟膏を注意して使用する必要があります（セクション5.2を参照）。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
タクロリムス軟膏を用いた局所薬物相互作用研究は実施されていません。
タクロリムスは人間の皮膚では代謝されません。これは、タクロリムス自体の代謝に影響を与える可能性のある潜在的な経皮的相互作用がないことを示しています。
タクロリムスは、全身で利用できる場合、肝チトクロームP450 3A4（CYP3A4）によって代謝されます。タクロリムス軟膏（エリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ジルチアゼム）の局所塗布後の全身曝露は、広範囲の疾患および/または紅皮症の患者では低いため、注意して行う必要があります。
小児人口
相互作用研究は、のサブグループCに対するタンパク質結合型ワクチンで実施されました。 髄膜炎菌2〜11歳の子供に。ワクチンへの即時反応、免疫記憶の生成、または細胞性免疫および体液性免疫には影響はありませんでした（セクション5.1を参照）。
04.6妊娠と授乳
受胎能力
出産するデータはありません。
妊娠
妊娠中の女性にタクロリムス軟膏を使用したことによる十分なデータはありません。動物実験では、全身投与後の生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。ヒトの潜在的なリスクは不明です。
どうしても必要な場合を除いて、妊娠中はプロトピック軟膏を使用しないでください。
えさの時間
ヒトのデータによると、全身投与後、タクロリムスは母乳に排泄されます。臨床データによると、タクロリムス軟膏の塗布による全身曝露は最小限であることが示されていますが、授乳は推奨されていません。プロトピック軟膏による治療期間。
04.7機械の運転および使用能力への影響
プロトピック軟膏は、機械を運転または使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。
04.8望ましくない影響
臨床試験中、患者の約50％が、副作用として適用領域で何らかのタイプの皮膚刺激を経験しました。灼熱感とかゆみ感は非常に一般的で、通常は軽度から中等度の重症度で、治療開始から1週間以内に解消する傾向があります。別の一般的な皮膚刺激反応は紅斑です。これらも一般的に観察されています。アプリケーションの分野で、熱感、痛み、知覚異常、発疹。一般的なのは、アルコールに対する「不耐性」（アルコール飲料の摂取後の顔面の紅潮または皮膚の炎症）です。
毛嚢炎、にきび、ヘルペスウイルス感染のリスクが高まる可能性があります。
治療に関連すると思われる副作用を以下に示し、臓器およびシステムの分類別に分類します。周波数は、非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100、
*市販後調査中に副作用が報告されました。
市販後
タクロリムス軟膏を使用している患者では、皮膚型（皮膚T細胞リンパ腫など）や他の種類のリンパ腫、皮膚癌などの悪性腫瘍の症例が報告されています（セクション4.4を参照）。
メンテナンス処理
中等度および重度のアトピー性皮膚炎の成人および小児を対象とした維持療法研究（週2回の治療）では、以下の有害事象が対照群よりも頻繁に発生することがわかりました：塗布部位膿痂疹（小児では7、7％）および塗布部位感染症（小児で6.4％、成人で6.3％）。
小児人口
子供の副作用の頻度、種類、重症度は、成人で報告されているものと同様です。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 。
04.9過剰摂取
局所塗布での過剰摂取はありそうにありません。
摂取した場合、バイタルサインのモニタリングや臨床状態の観察など、一般的な支援措置が必要になる場合があります。軟膏担体の性質上、嘔吐や胃洗浄の誘発は推奨されません。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：その他の皮膚科。 ATCコード：D11AH01。
作用機序と薬力学的効果
アトピー性皮膚炎におけるタクロリムスの作用機序は完全には解明されていません。以下の作用機序が観察されていますが、アトピー性皮膚炎におけるそれらの臨床的意義は不明です。
タクロリムスは、特定の細胞質免疫フィリン（FKBP12）に結合することにより、Tリンパ球のカルシウム依存性シグナル伝達経路を阻害し、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5などのサイトカインの転写と合成を防ぎます。 GM-CSF、TNF-αおよびIFN-γとして。
試験管内で、 健康なヒトの皮膚から分離されたランゲルハンス細胞では、タクロリムスはT細胞に対する刺激活性を低下させます。タクロリムスは、皮膚の肥満細胞、好塩基球、好酸球からの炎症性メディエーターの放出を阻害することが示されています。
動物では、タクロリムス軟膏は、ヒトのアトピー性皮膚炎と同様に、実験的および自然発生的な皮膚炎モデルで炎症反応を抑制しました。タクロリムス軟膏は皮膚の厚さを減少させず、動物の皮膚萎縮を引き起こしませんでした。
アトピー性皮膚炎の患者では、タクロリムス軟膏による治療中の皮膚病変の改善は、ランゲルハンス細胞上のFc受容体の発現低下と、T細胞に対する過刺激活性の低下に関連しています。タクロリムス軟膏は、コラーゲンの合成に影響を与えません。人間の中で。
臨床効果と安全性
プロトピックは、第I相から第III相の臨床試験でタクロリムス軟膏で治療された18,500人以上の患者の有効性と安全性について評価されています。6つの主要な臨床試験のデータを以下に示します。
無作為化二重盲検6か月試験では、タクロリムス軟膏0.1％を中等度から重度のアトピー性皮膚炎の成人に1日2回塗布し、コルチコステロイドベースの局所治療（体幹と四肢に0.1％酪酸ヒドロコルチゾン、1％）と比較しました。顔と首に酢酸ヒドロコルチゾン）。主要評価項目は、3か月後の反応の程度であり、ベースラインから3か月目にmEASI（湿疹の重症度と面積の修正指数）が少なくとも60％改善した患者の割合として定義されました。 0.1％タクロリムス群（71.6％）の反応度は、局所コルチコステロイド群（50.8％; p）よりも有意に大きかった。
表13か月での有効性
§局所コルチコステロイドによる治療=体幹と四肢に0.1％の酪酸ヒドロコルチゾン、顔と首に1％の酢酸ヒドロコルチゾン
§§より高い値=より大きな改善
ほとんどの有害事象の発生率と性質は、2つの治療群で類似していた。皮膚の灼熱感、単純ヘルペス、アルコール不耐性（顔面紅潮または飲酒後の皮膚刺激）、うずき感、知覚過敏、にきびおよび真菌性皮膚炎がより頻繁に発生した。タクロリムスグループ。研究の過程で、どちらの治療群でも検査値またはバイタルサインに臨床的に関連する変化はありませんでした。
2番目の研究では、中等度から重度のアトピー性皮膚炎の2〜15歳の子供を、1日2回、3週間、0.03％のタクロリムス軟膏、0.1％のタクロリムス軟膏、または酢酸ヒドロコルチゾン軟膏で治療しました。1％。研究全体の主要評価項目は、ベースラインからのmEASIスコアのパーセンテージとしての平均AUC（曲線下面積）でした。この多施設二重盲検無作為化試験の結果は、タクロリムス軟膏0.03％および0.1％が有意に効果的であることを示しました（p
表23週目の有効性
§低い値=大幅な改善
局所皮膚灼熱感の発生率は、ヒドロコルチゾン群よりもタクロリムス群の方が高かった。掻痒は、タクロリムス群では時間とともに減少したが、ヒドロコルチゾン群では減少しなかった。研究期間中の治療群。
3番目の多施設二重盲検ランダム化試験の目的は、中等度から重度のアトピー性の子供を対象に、酢酸ヒドロコルチゾン軟膏1％を1日2回塗布した場合と比較して、タクロリムス軟膏0.03％を1日1回または2回塗布した場合の有効性と安全性を評価することでした。皮膚炎治療期間は3週間以上でした。
表33週目の有効性
§より高い値=より大きな改善
主要評価項目は、ベースラインから治療終了までのmEASIの減少率として定義されました。タクロリムス軟膏0.03％を1日1回または2回投与した場合、酢酸ヒドロコルチゾン軟膏を1日2回投与した場合と比較して、統計的に有意な改善が観察されました（p
4番目の非盲検長期安全性試験では、約800人の患者（2歳以上）が断続的または継続的に最大4年間タクロリムス軟膏0.1％を投与され、300人の患者が少なくとも3年間治療を受けました。そして最低42ヶ月間治療を受けた79人の患者。 EASIスコアと影響を受けた体の面積のベースラインからの変化に基づいて、患者は、年齢に関係なく、その後のすべての時点でアトピー性皮膚炎の改善を示しました。さらに、臨床試験の期間中、有効性が失われたという証拠はありませんでした。
有害事象の全体的な発生率は、年齢に関係なくすべての患者について研究が進むにつれて減少する傾向がありました。報告された3つの最も一般的な有害事象は、インフルエンザのような症状（風邪、風邪、インフルエンザ、上気道感染症など）、かゆみ、皮膚の灼熱感でした。この長期試験では、短期試験で報告されていない、および/または以前の試験で観察されなかった有害事象は観察されませんでした。
軽度から重度のアトピー性皮膚炎の維持療法におけるタクロリムス軟膏の有効性と安全性は、同様のデザインの2つの第III相多施設臨床試験の524人の患者で、それぞれ成人患者（16歳以上）と成人患者で評価されました。 2〜15年）。
両方の研究で、進行中の疾患の患者は、影響を受けた病変がタクロリムス軟膏2で最大6週間治療された非盲検期間（OLP）を受けました。改善が所定のスコアに達するまで1日数回（治験責任医師のグローバル評価-IGA≤ 2、すなわち、消失した、ほとんど消失した、または軽度の形態で存在した病変）その後、患者は、12ヶ月間の二重盲検対照期間（DCP）疾患制御の期間を開始した。患者は、タクロリムス軟膏（0.1％大人、子供は0.03％）または車両を1日1回、週2回、月曜日と木曜日に。
疾患の発赤が発生すると、IGAスコアが2以下に戻るまで、患者はタクロリムス軟膏で最大6週間1日2回非盲検治療を受けました。
両方の研究の主な目的は、DCP期間中に「実質的な治療的介入」を必要とする疾患の悪化の数を評価することでした。これは、IGAが3〜5の悪化として定義されます（すなわち、中等度、重度、および非常に重度の疾患）。両方の研究は、軽度から重度のアトピー性皮膚炎の患者集団において、主要な一次および二次エンドポイントを超えるタクロリムス軟膏による週2回の治療で12ヶ月間にわたって有意な利益を示しました。皮膚炎。中等度から重度のアトピー性皮膚炎の患者の集団サブ分析では、これらの違いは統計的に有意なままでした（表4）。これらの研究ではイベントは観察されませんでした。
表4有効性（中等度から重度の亜集団）
DE：病気の悪化
NS。
中等度から重度のアトピー性皮膚炎の小児患者（2〜11歳）の並行グループで、7か月の二重盲検ランダム化試験が実施されました。片方の腕では、患者はプロトピック0.03％軟膏（n = 121）で1日2回3週間、その後病変が消えるまで1日1回治療されました。対照群では、患者は頭頸部に1％酢酸ヒドロコルチゾン（HA）軟膏、体幹と四肢に0.1％酪酸ヒドロコルチゾン軟膏（n = 111）で1日2回2週間治療され、その後HAで1日2回すべて治療されました。患部。この期間中、すべての患者と対照被験者（n = 44）は、一次免疫と、サブグループCに対するタンパク質結合型ワクチンによる追加免疫を受けました。 髄膜炎菌.
この研究の主要評価項目は、ワクチン接種に対する奏効率であり、5週目の来院時に血清殺菌抗体（SBA）力価が8以上の患者の割合として定義されました。「5週目の奏効率分析では、治療間の同等性が示されました」グループ（ヒドロコルチゾン98.3％、タクロリムス軟膏95.4％; 7〜11歳：両群で100％）対照グループの結果は同様でした。
ワクチン接種に対する一次反応は影響を受けませんでした。
05.2薬物動態特性
臨床データは、局所投与後の体循環中のタクロリムス濃度が最小限であり、測定可能な場合は一過性であることを示しています。
吸収
健康なボランティアからのデータは、タクロリムス軟膏の単回または反復局所塗布後のタクロリムスへの全身曝露がほとんどまたはまったくないことを示しています。
タクロリムス軟膏（0.03〜0.1％）を1回以上塗布してアトピー性皮膚炎の治療を受けたほとんどの患者（成人および子供）およびタクロリムス軟膏（0、03％）で治療された生後5か月の乳児は、体表面積の血中濃度を治療しました。プロトピックからのタクロリムスの全身曝露（すなわちAUC）は、肝臓または腎臓移植患者の経口免疫抑制剤投与で見られるものの約30分の1です。全身効果を観察できるタクロリムスの最低血中濃度は不明です。
タクロリムス軟膏で長期間（最大1年）治療された患者（成人および子供）におけるタクロリムスの全身蓄積の証拠はありませんでした。
分布
タクロリムス軟膏の全身曝露が低いため、血漿タンパク質へのタクロリムスの高い結合（> 98.8％）は臨床的に関連があるとは見なされません。
タクロリムス軟膏の局所塗布に続いて、タクロリムスは体循環への拡散を最小限に抑えて皮膚に選択的に放出されます。
代謝
人間の皮膚によるタクロリムスの代謝は検出されていません。全身的に利用可能なタクロリムスは、主にCYP3A4によって肝臓で代謝されます。
排除
静脈内投与では、タクロリムスは排泄速度の遅い薬剤であることがわかりました。
平均体クリアランスは約2.25l / hです。全身的に利用可能なタクロリムスの肝排泄は、重度の肝機能障害のある被験者、またはCYP3A4の強力な阻害剤である薬剤と併用して治療されている被験者では減少する可能性があります。
軟膏を局所的に繰り返し塗布した後、タクロリムスの平均半減期は、成人で75時間、子供で65時間と推定されました。
小児人口
局所適用後のタクロリムスの薬物動態は、成人で報告されたものと同様であり、全身曝露が最小限であり、蓄積の証拠はありません（上記を参照）。
05.3前臨床安全性データ
反復治療後の毒性と局所耐容性
タクロリムス軟膏またはそのビヒクルをラット、ウサギ、およびミニブタに繰り返し局所塗布すると、紅斑、浮腫、丘疹などの軽度の皮膚変化に関連することがわかった。
ラットでは、タクロリムスによる長期の局所治療は、腎臓、膵臓、目、神経系の変化を伴う全身毒性の状態をもたらしました。この変化は、タクロリムスの高い経皮吸収に起因するげっ歯類の高い曝露によるものです。高濃度の軟膏（3％）で矮性豚に観察された唯一の全身的変動は、雌のわずかに低い体重増加でした。
ウサギは、可逆的な心毒性作用を示したため、タクロリムスの静脈内投与に特に敏感であることが示されました。
変異原性
テスト 試験管内で と インビボ タクロリムスの遺伝子毒性の可能性を示していませんでした。
発がん性
マウス（18か月）およびラット（24か月）での全身発がん性試験では、タクロリムスの発がん性の可能性は明らかにされませんでした。
0.1％軟膏を塗布したマウスで24ヶ月間実施された皮膚発がん性試験では、皮膚腫瘍は発生しなかった。同じ試験では、リンパ腫の発生率の増加が観察され、全身暴露が高かった。
光発癌性研究の一環として、無毛アルビノマウスをタクロリムス軟膏と紫外線で慢性的に治療しました。「腫瘍数の増加。タクロリムスの効果が全身性免疫抑制によるものなのか、局所的な効果によるものなのかは明らかではありません。タクロリムス軟膏の長期使用における局所免疫抑制の可能性は不明であるため、ヒトへのリスクを完全に排除することはできません。
生殖毒性
胚/胎児毒性はラットとウサギで観察されたが、重大な母体毒性を生じた用量でのみ観察された。タクロリムスの高皮下投与で雄ラットに精子機能の低下が検出された。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
白いワセリン;液体パラフィン;炭酸プロピレン;白い蜜蝋;固形パラフィン。
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
25°C以上で保管しないでください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
低密度ポリエチレンの内張りを備えたラミネートチューブ、白いポリプロピレン製スクリューキャップで閉じています。
10g、30g、60gのパック。すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません。
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
アステラス製薬ヨーロッパB.V. -Sylviusweg 62、2333 BELeiden-オランダ
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/02/201/001プロトピック0.03％-AIC：035575012
EU / 1/02/201/002プロトピック0.03％-AIC：035575024
EU / 1/02/201/005プロトピック0.03％-AIC：035575051
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2002年2月28日
更新日：2006年11月20日
