有効成分:エルトロンボパグ
Revolade 12.5mgフィルムコーティング錠
Revolade 25mgフィルムコーティング錠
Revolade 50mgフィルムコーティング錠
Revolade 75mgフィルムコーティング錠
なぜレボレードが使われるのですか?それはなんのためですか?
Revoladeには、トロンボポエチン受容体アゴニストと呼ばれる薬のグループに属するエルトロンボパグが含まれています。血小板の数を増やすために使用されます。血小板は、出血を減らしたり予防したりするのに役立つ血球です。
- Revoladeは、効果がない他の薬(コルチコステロイドまたは免疫グロブリン)をすでに服用している患者(1歳以上)の自己免疫(特発性)血小板減少性紫斑病(ITP)と呼ばれる血液凝固障害の治療に使用されます。
ITPは、血中の血小板数が少ないことによって引き起こされます(血小板減少症)。 ITPの人は出血のリスクが高くなります。 ITP患者の症状には、点状出血(皮膚の小さな平らな赤い丸い斑点)、あざ、鼻血(鼻血)、歯茎からの出血、切り傷や傷からの出血を制御できないことが含まれます。
- Revoladeは、インターフェロンの使用中に副作用が発生した場合に、C型肝炎ウイルス(HCV)患者の血小板数が少ない(血小板減少症)治療にも使用できます。C型肝炎の患者さんの多くは、血小板数が少ないだけでなく、病気自体の結果だけでなく、それを治療するために使用されるいくつかの抗ウイルス薬によるものです。Revoladeを服用することで、抗ウイルス薬(ペグインターフェロンとリバビリン)のフルコースを完了するのが簡単になる場合があります。
- Revoladeは、重度の再生不良性貧血(SAA)によって引き起こされる血球数の少ない成人患者の治療にも使用できます。
Revoladeを使用すべきでない場合の禁忌
レボレードを服用しないでください
- エルトロンボパグまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合(Revoladeに含まれるもの)。
- これが当てはまると思われる場合は、医師に確認してください。
使用上の注意レボレードを服用する前に知っておくべきこと
Revoladeを服用する前に医師に相談してください。
- 肝臓に問題がある場合。血小板数が少なく、慢性(長期にわたる)進行性肝疾患のある人は、肝障害や生命を脅かす血栓などの副作用を経験するリスクが高くなります。 Revoladeを服用することの利点がリスクを上回ると医師が信じる場合、治療中は注意深く監視されます。
- 静脈や動脈に血栓が形成されるリスクがある場合、または血栓が家族によく見られることに気付いている場合。
- 血栓形成のリスクが高くなる可能性があります。
- 高齢者の場合
- あなたが長い間ベッドにとどまらなければならなかったなら
- 腫瘍がある場合
- 経口避妊薬またはホルモン補充療法を受けている場合
- 最近手術を受けた場合、または身体的外傷を負った場合-非常に太りすぎの場合(肥満)
- あなたが喫煙者なら
- 進行した慢性肝疾患がある場合
- これらのいずれかが当てはまる場合は、治療を開始する前に医師に知らせてください。期待される利益が血栓形成のリスクを上回ると医師が考えない限り、レボレードを服用しないでください。
- 白内障(目の水晶体の曇り)に苦しんでいる場合
- 骨髄異形成症候群(MDS)などの別の血液障害がある場合。 Revoladeの服用を開始する前に、医師がこの血液疾患がないことを確認するための検査を実施します。 MDSがあり、Revoladeを服用している場合、MDSが悪化する可能性があります。
- これらのいずれかがあなたに当てはまるかどうか医師に伝えてください。
目の検査
あなたの医者はあなたが白内障をチェックすることを勧めます。定期的な目の検査がない場合は、医師が定期的な検査をスケジュールします。また、網膜(目の後ろの感光性細胞の層)内またはその周辺の出血がないかチェックすることもできます。
彼は定期的な試験が必要になります
Revoladeの服用を開始する前に、医師は血小板を含む血球をチェックするために血液検査を行います。これらの検査は、薬を服用している間、定期的に繰り返されます。
肝機能の血液検査
Revoladeは、肝臓の損傷を示す可能性のある血液検査の結果を変える可能性があります-いくつかの肝臓酵素、特にビリルビンとアラニン/アスパラギン酸トランスアミナーゼの増加。 C型肝炎による血小板数の減少を治療するためにインターフェロンとレボレードを組み合わせて治療している場合、肝臓の問題が悪化する可能性があります。
Revoladeの服用を開始する前と治療中に、肝機能をチェックするために血液検査を受ける必要があります。これらの酵素の量が増えすぎた場合、または肝臓の損傷の物理的な兆候が現れた場合は、レボレードの服用を中止する必要があるかもしれません。
- このリーフレットのセクション4にある「肝臓の問題」に関する情報をお読みください
血小板数の血液検査
Revoladeの服用をやめると、血小板数が数日以内に再び減少する可能性があります。血小板数が監視され、医師が適切な予防措置について説明します。
血小板数が非常に多いと、血栓のリスクが高まる可能性がありますが、血小板数が正常または少ない場合でも血栓が形成される可能性があります。医師は、血小板の数が増えすぎないように、レボレードの投与量を調整します。
血栓の兆候がある場合は、すぐに医師の診察を受けてください。
- 片足の腫れ、痛み、または圧痛
- 特に鋭い胸痛または急速な呼吸を伴う突然の息切れの発症
- 腹部(胃)の痛み、腹部の腫れ、血便。
骨髄をチェックするためのテスト
骨髄の問題を抱えている可能性のある人々では、レボレードのような薬が問題を悪化させる可能性があります。骨髄の変化の兆候は、血液検査結果の異常として現れることがあります。医師は、レボレードによる治療中に骨髄を直接チェックするための検査を行う場合があります。
消化管出血の検査
Revoladeと組み合わせたインターフェロン薬で治療されている場合、Revoladeの服用をやめた後、胃や腸の出血の兆候がないかチェックされます。
ハートチェック
医師は、レボレード治療中に心臓をチェックし、心電図(ECG)を行う必要がある場合があります。
子供と青年
Revoladeは、ITPの1歳未満の子供にはお勧めできません。また、C型肝炎または重度の再生不良性貧血のために血小板数が少ない18歳未満の人にはお勧めできません。
相互作用どの薬や食品がレボレードの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する予定があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
処方薬と非処方薬、ミネラルなど、一般的な薬のいくつかはRevoladeと相互作用します。これらには以下が含まれます:?消化不良、胸焼けまたは胃潰瘍を治療するための制酸薬いつ服用するか)
- コレステロールを下げるためのスタチンと呼ばれる薬
- ロピナビルおよび/またはリトナビルなどのHIV感染症を治療するためのいくつかの薬
- 移植や免疫疾患に使用されるシクロスポリン
- ビタミンやミネラルのサプリメントに含まれる鉄、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、セレン、亜鉛などのミネラル(いつ摂取するか)
- 癌を治療するためのメトトレキサートやトポテカンなどの薬
- これらの薬のいずれかを服用しているかどうかを医師に伝えてください。それらのいくつかはレボレードで服用できないか、服用する用量を調整する必要があるか、服用する時間を変更する必要があるかもしれません。あなたの医者はあなたが服用しているすべての薬を検討し、必要に応じてあなたがそれらを適切に交換することを提案します。
血栓を防ぐ薬も服用していると、出血のリスクが高くなります。あなたの医者はあなたとこれについて話し合います。
コルチコステロイド、ダナゾール、および/またはアザチオプリンを服用している場合は、Revoladeを服用している間は、低用量を服用するか、服用を中止する必要があります。
食べ物や飲み物で革命を起こす
乳製品中のカルシウムが薬の吸収に影響を与えるので、飲み物や乳製品とチーズと一緒にレボレードを服用しないでください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中の方は、医師から特に推奨されない限り、レボレードを使用しないでください。妊娠中のレボレードの効果は不明です。
- 妊娠しているかどうか、妊娠している可能性があると思われる場合、または妊娠を計画している場合は、医師に相談してください。
- 妊娠を防ぐためにレボレードを服用している間は、信頼できる避妊方法を使用してください
- レボレードを服用中に妊娠した場合は、医師にご相談ください。
レボレードを服用している間は授乳しないでください。 Revoladeが母乳に移行するかどうかは不明です。
- 母乳育児をしている、または母乳育児を計画している場合は、医師に伝えてください。
機械の運転と使用
- Revoladeはあなたをめまいさせ、注意力を低下させる他の副作用を引き起こす可能性があります。
- 影響を受けていないことが確実でない限り、車両を運転したり、機械を使用したりしないでください。
投与量、投与方法および投与時間Revoladeの使用方法:Posology
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。医師または薬剤師からの指示がない限り、用量またはRevoladeのスケジュールを変更しないでください。あなたがレボレードを服用している間、あなたはあなたの状態を治療する専門家の経験を持つ医者によって治療されます。
どれくらい取るか
ITPの場合
成人および子供(6〜17歳)-ITPの推奨開始用量は、1日あたり1錠のRevolade 50mgです。東アジア出身(中国人、日本人、台湾人、タイ人、韓国人)の場合は、25mgの低用量から始める必要があるかもしれません。
子供(1〜5歳)-ITPの推奨開始用量は、1日あたり25mgのレボレード錠1錠です。
C型肝炎の場合
成人-C型肝炎の推奨開始用量は、1日あたり25 mgのレボレード錠1錠です。東アジア出身(中国、日本、台湾、タイ、または韓国)の場合は、同じ25mgの用量で開始します。
SAAの場合
成人-AASの推奨開始用量は、1日あたり1錠のRevolade 50mgです。東アジア出身(中国人、日本人、台湾人、タイ人、韓国人)の場合は、25mgの低用量から始める必要があるかもしれません。
Revoladeは、機能するまでに1〜2週間かかる場合があります。 Revoladeに対するあなたの反応に基づいて、あなたの医者は毎日の用量変更を勧めるかもしれません。
錠剤の服用方法
タブレット全体を水で飲み込みます。
いつ服用するか
それを確認してください-
- レボレードを服用する4時間前に
- そしてレボレードを服用してから2時間で
次のいずれも消費しません。
- チーズ、バター、ヨーグルト、アイスクリームなどの食品
- ミルクまたはミルクベースのスムージー、ミルクを含む飲み物、ヨーグルトまたはクリーム
- 制酸剤、消化不良や胸焼けの薬の一種
- 鉄、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、セレン、亜鉛を含むいくつかのビタミンとミネラルのサプリメント。
そうすると、薬が体内に適切に吸収されなくなります。
適切な食べ物や飲み物についてさらにアドバイスが必要な場合は、医師に相談してください。
レボレードを取るのを忘れた場合
通常の時間に次の服用をしてください。 1日に複数回のレボレードを服用しないでください。
Revoladeの使用をやめた場合
医師に相談せずにレボレードの服用をやめないでください。医師が治療を中止するようにアドバイスした場合、血小板数は4週間毎週チェックされます。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取あなたがあまりにも多くのレボレードを服用した場合の対処法
すぐに医師または薬剤師に連絡してください。可能であれば、箱またはこのリーフレットを見せてください。副作用の兆候や症状がないかチェックされ、すぐに適切に治療されます。
副作用レボレードの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
注意が必要な症状:医師の診察を受けてください
C型肝炎のためにITPまたは血小板数が少ないためにRevoladeを服用している人は、潜在的に深刻な副作用の兆候を示す可能性があります。これらの症状が現れた場合は、医師に相談することが重要です。
血栓のリスクが高い
一部の人々は血栓のリスクが高い可能性があり、Revoladeのような薬はこの問題を悪化させる可能性があります。血栓による血管の突然の閉塞はまれな副作用であり、100人に1人に影響を与える可能性があります。
次のような血栓の兆候や症状が見られた場合は、すぐに医師の診察を受けてください。
- 片足の腫れ、痛み、暖かさ、発赤、または圧痛
- 特に鋭い胸痛または急速な呼吸を伴う突然の息切れの発症
- 腹部(胃)の痛み、腹部の腫れ、血便。
肝臓の問題
レボレードは、血液検査に現れる変化を引き起こす可能性があり、肝臓の損傷の兆候である可能性があります。肝臓の問題(血液検査で見つかった酵素の増加)は一般的で、10人に1人に影響を与える可能性があります。他の肝臓の問題(胆汁が適切に流れない)はまれで、10人に1人に影響を与える可能性があります。100。
肝臓の問題のこれらの兆候のいずれかがある場合:
- 皮膚の黄変または白目(黄疸)
- 異常に暗い色の尿
- すぐに医師に伝えてください。
治療中止後の出血またはあざ
Revoladeを停止してから2週間以内に、血小板数は通常Revoladeを開始する前の数まで減少します。血小板数が少ないと、出血やあざのリスクが高まります。あなたがレボレードの服用をやめた後、あなたの医者は少なくとも4週間あなたの血小板数をチェックします。
- レボレードを止めた後に出血やあざができた場合は、医師に相談してください。
ペグインターフェロン、リバビリン、レボレードの服用をやめた後、消化器系に出血がある人もいます。症状は次のとおりです。
- 暗い便、便の色の変化は、100人に1人まで影響を与える可能性のあるまれな副作用です)
- 血便
- 血やコーヒーかすのようなものを投げる
- これらの症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に相談してください。
ITPの成人で起こりうる他の副作用
一般的な副作用これらは10人に1人まで影響を与える可能性があります:
- 吐き気
- 下痢
- 白内障(目の水晶体の曇り)
- ドライアイ
- 異常な脱毛または薄毛
- 発疹
- かゆみ
- 筋肉痛、筋肉のけいれん
- 腰痛
- 骨の痛み
- 手や足のうずきやしびれ
- 重い月経周期
- 口内炎。
血液検査で現れる可能性のある一般的な副作用:
- 肝酵素の増加
- ビリルビン(肝臓で生成される物質)の増加
- 一部のタンパク質のレベルの上昇。
まれな副作用
これらは100人に1人まで影響を与える可能性があります。
- 心臓の一部への血液供給の中断
- 突然の息切れ、特に鋭い胸痛および/または肺の血栓の兆候である可能性のある急速な呼吸を伴う場合(セクション4の冒頭の「血栓のリスクが高い」を参照)
- 肺動脈の閉塞によって引き起こされる肺の一部の機能の喪失
- 目や皮膚の黄変などの肝臓の問題
- 速い心拍数、不整脈、皮膚の青みがかった変色
- 心調律障害(QT延長)
- 静脈の炎症
- あざ
- のどの痛みや嚥下時の不快感、肺、副鼻腔、扁桃腺、鼻、喉の炎症
- 影響
- 肺炎
- 食欲減少
- 尿酸(痛風)による関節の痛みを伴う腫れ
- 睡眠障害、うつ病、興味の喪失、気分のむら
- 眠気、バランスの問題、発話と神経機能、片頭痛、震え
- かすみ目や視力の低下などの目の問題
- 耳の痛み、めまい
- 鼻、喉、副鼻腔の問題、睡眠中の呼吸の問題
- 消化器系の問題:嘔吐、鼓腸、頻繁な排便、腹痛と圧痛、食中毒
- 直腸がん
- 口の乾燥や痛み、舌の圧痛、歯茎の出血などの口の問題、
- 過度の発汗、水疱やかゆみを伴う発疹、赤い斑点、外観の変化などの皮膚の変化
- 日焼け
- 傷の周りの発赤または腫れ
- カテーテル周囲の出血(もしあれば)
- 注射部位の異物感
- 筋力低下
- 腎臓の問題:腎臓の炎症、夜間の過度の排尿、腎不全、尿路感染症、尿中の白血球
- 倦怠感、発熱、熱感、胸痛
- 冷や汗
- 歯茎の炎症
- 皮膚感染症。
血液検査で現れる可能性のあるまれな副作用:
- 赤血球(貧血)、白血球、血小板の数の減少
- 赤血球数の増加
- 血液形態の変化
- 尿酸、カルシウム、カリウムのレベルの変化。
ITPの子供に起こりうる他の副作用
非常に一般的な副作用
これらは10人に1人以上の子供に影響を与える可能性があります:
- のどの痛み、鼻水、鼻づまり、くしゃみ
- 鼻、副鼻腔、喉および上気道の感染症、一般的な風邪(上気道感染症)
- 下痢。
一般的な副作用
これらは10人に1人の子供に影響を与える可能性があります:
- 睡眠障害(不眠症)
- 腹痛
- 歯痛
- 咳
- 鼻と喉の痛み
- 鼻のかゆみ、鼻水または鼻づまり
- 高温。
C型肝炎を持つ人々の他の可能な副作用。
非常に一般的な副作用
これらは10人に1人以上に影響を与える可能性があります。
- 頭痛
- 食欲不振
- 不眠症
- 咳
- 吐き気、下痢
- 筋肉痛、かゆみ、エネルギー不足、高温、異常な脱毛、脱力感、インフルエンザ様の病気、手足の腫れ、悪寒。
血液検査で現れる可能性のある非常に一般的な副作用:
- 赤血球数の減少(貧血)。
一般的な副作用
これらは10人に1人まで影響を与える可能性があります。
- 泌尿器系感染症
- 鼻腔の炎症、喉と口、インフルエンザのような症状、口渇、口の痛みまたは痛み、歯痛
- 減量
- 睡眠障害、異常な眠気、錯乱、うつ病、不安、興奮
- めまい、集中力と記憶の問題
- 手や足のうずきやしびれ
- 脳の炎症
- 白内障(目の水晶体の曇り)、乾燥した目、網膜の小さな黄色い沈着物、白目が黄色くなるなどの目の問題
- 網膜内または網膜周辺の出血(目の後ろにある)
- めまい、動悸、息切れ感
- 痰を伴う咳
- 嘔吐、胃の痛み、消化不良、便秘、胃の腫れ、味覚障害、胃の炎症、痔核、血管の腫れ、食道の出血(食道炎)、腸の炎症などの消化器系の問題
- 血栓、白目や皮膚の黄変(黄疸)、肝臓がんなどの肝臓の問題
- 発疹、乾燥肌、湿疹、皮膚の発赤、かゆみ、過度の発汗、異常な皮膚の成長などの皮膚の変化?関節の痛み、背中の痛み、骨の痛み、手足の痛み、筋肉のけいれん
- 神経過敏、全身倦怠感、胸痛、不快感
- 注射部位での反応
- 心調律障害(QT延長)。
血液検査で現れる可能性のある一般的な副作用:
- 血糖値の上昇(高血糖)
- 白血球数の減少
- 血中タンパク質の減少
- 赤血球の破壊(溶血性貧血)
- ビリルビン(肝臓で生成される物質)の増加
- 血液凝固を制御する酵素の変化。
まれな副作用
これらは100人に1人まで影響を与える可能性があります。
- 尿を通すときの痛み。
まれな副作用
入手可能なデータから頻度を推定することはできません
- 皮膚の変色
重度の再生不良性貧血(SAA)患者のレボレード治療に関連して、以下の副作用が報告されています。
非常に一般的な副作用
これらは10人に1人まで影響を与える可能性があります。
- 咳
- 頭痛
- 喘鳴(呼吸困難)
- 鼻と喉の痛み
- 鼻水の垂れている鼻
- 腹痛
- 下痢
- 吐き気
- あざ
- 関節痛
- 筋肉のけいれん
- 腕、脚、手、足の痛み
- めまい
- とても疲れた
- 熱
- 不眠症
血液検査で現れる可能性のある非常に一般的な副作用:
- 肝酵素(トランスアミナーゼ)の増加。血液検査では、骨髄細胞に異常な変化が見られる場合があります。
一般的な副作用
これらは10人に1人まで影響を与える可能性があります。
- 不安
- うつ
- 寒いです
- 一般的な倦怠感
- 目の問題:ぼやけた、はっきりしない視力、白内障、硝子体の不完全な透明性による目の斑点の視力、ドライアイ、目のかゆみ、皮膚の黄変または白目
- 鼻血
- 歯茎の出血
- 口の中の水ぶくれ
- 消化器系の問題には、嘔吐、食欲の変化(増加または減少)、胃の痛み/不快感、胃の膨満、風、便の色の変化などがあります。
- 失神
- 皮膚の問題:皮膚の出血(点状出血)、発疹、かゆみ、皮膚病変によって引き起こされる小さな赤または紫の斑点
- 背中の痛み
- 筋肉の痛み
- 骨の痛み
- 弱点
- 水分貯留による組織、通常は下肢の腫れ
- 異常に変色した尿
- 脾臓への血液供給の中断(脾臓梗塞)。
血液検査で現れる可能性のある一般的な副作用:
- 筋肉の損傷による酵素の増加(クレアチンホスホキナーゼ)
- 血中の鉄の蓄積
- 白血球数の減少(好中球減少症)
- 血糖値の低下(低血糖症)
- ビリルビン(肝臓で生成される物質)の増加
まれな副作用
入手可能なデータから頻度を推定することはできません
- 皮膚の変色
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することで、より多くの情報を提供できます。この薬の安全性に関する情報。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
賞味期限後のカートンとブリスターに記載されている賞味期限を過ぎた後は、この薬を使用しないでください。賞味期限はその月の最終日を指します。
この薬は特別な保管条件を必要としません。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
その他の情報
Revoladeに含まれるもの
Revoladeの有効成分はエルトロンボパグです。
12.5mgのフィルムコーティング錠
各フィルムコーティング錠には、12.5mgのエルトロンボパグに相当するエルトロンボパグオラミンが含まれています。
25mgのフィルムコーティング錠
各フィルムコーティング錠には、25mgのエルトロンボパグに相当するエルトロンボパグオラミンが含まれています。
50mgのフィルムコーティング錠
各フィルムコーティング錠には、50mgのエルトロンボパグに相当するエルトロンボパグオラミンが含まれています。
75mgのフィルムコーティング錠
各フィルムコーティング錠には、75mgのエルトロンボパグに相当するエルトロンボパグオラミンが含まれています。
他の成分は、ヒプロメロース、マクロゴール400、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール(E421)、微結晶性セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化チタン(E171)です。
Revolade 50 mgフィルムコーティング錠には、赤色酸化鉄(E172)、黄色酸化鉄(E172)も含まれています。
Revolade 75 mgフィルムコーティング錠には、赤色酸化鉄(E172)、黄色酸化鉄(E172)も含まれています。
Revoladeの外観とパックの内容
Revolade 12.5 mgフィルムコーティング錠は、円形、両凸、白色で、片面に「GSMZ1」と「12.5」がデボス加工されています。
Revolade 25 mgフィルムコーティング錠は、円形、両凸、白色で、片面に「GSNX3」と「25」のデボス加工が施されています。
Revolade 50 mgフィルムコーティング錠は、円形、両凸、茶色で、片面に「GSUFU」と「50」がデボス加工されています。
Revolade 75 mgフィルムコーティング錠は、丸型、両凸型、ピンク色で、片面に「GSFFS」と「75」のデボス加工が施されています。
それらは、14個または28個のフィルムコーティング錠を含むパックと84個(28個の3パック)のフィルムコーティング錠を含むマルチパックのアルミニウムブリスターで提供されます。
すべてのパックサイズがお住まいの国で販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたリボルバードタブレット
02.0定性的および定量的組成
Revolade 12.5mgフィルムコーティング錠
各フィルムコーティング錠には、12.5mgのエルトロンボパグに相当するエルトロンボパグオラミンが含まれています。
Revolade 25mgフィルムコーティング錠
各フィルムコーティング錠には、25mgのエルトロンボパグに相当するエルトロンボパグオラミンが含まれています。
Revolade 50mgフィルムコーティング錠
各フィルムコーティング錠には、50mgのエルトロンボパグに相当するエルトロンボパグオラミンが含まれています。
Revolade 75mgフィルムコーティング錠
各フィルムコーティング錠には、75mgのエルトロンボパグに相当するエルトロンボパグオラミンが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠。
Revolade 12.5mgフィルムコーティング錠
片面に「GSMZ1」と「12.5」がデボス加工された、丸い両凸の白いフィルムコーティング錠(直径約7.9mm)。
Revolade 25mgフィルムコーティング錠
片面に「GSNX3」と「25」がデボス加工された、丸い両凸の白いフィルムコーティング錠(直径約10.3mm)。
Revolade 50mgフィルムコーティング錠
片面に「GSUFU」と「50」がデボス加工された、丸い両凸の茶色のフィルムコーティング錠(直径約10.3mm)。
Revolade 75mgフィルムコーティング錠
片面に「GSFFS」と「75」がデボス加工された、丸い両凸のピンクのフィルムコーティング錠(直径約10.3mm)。
04.0臨床情報
04.1治療適応
Revoladeは、他の治療法(コルチコステロイド、免疫グロブリンなど)に抵抗性の慢性自己免疫性(特発性)血小板減少性紫斑病(ITP)の1歳以上の患者に適応されます(セクション4.2および5.1を参照)。
Revoladeは、慢性C型肝炎ウイルス感染症の成人患者に適応されます(C型肝炎ウイルス、HCV)血小板減少症の治療のために、血小板減少症の程度が開始を妨げる、または最適なインターフェロンベースの治療を維持する能力を制限する主要な要因である場合(セクション4.4および5.1を参照)。
Revoladeは、重度の後天性再生不良性貧血(SAA)の成人患者、以前の免疫抑制療法に抵抗性、または高度に前治療されて造血幹細胞移植に不適格な成人患者に適応されます(セクション5.1を参照)。
04.2投与の形態と方法
エルトロンボパグによる治療は、造血系疾患の治療または慢性C型肝炎とその合併症の治療に経験のある医師の監督下で開始および維持する必要があります。
投与量
エルトロンボパグの必要な投与量は、患者の血小板数に基づいて個別化する必要があります。エルトロンボパグ治療の目標は、血小板数を正常化することであってはなりません。
経口懸濁液用の粉末は、錠剤製剤よりもエルトロンボパグへの曝露が高くなる可能性があります(セクション5.2を参照)。経口懸濁液用の錠剤製剤から粉末製剤に切り替える場合、血小板数を2週間毎週監視する必要があります。
慢性自己免疫(特発性)血小板減少症
50,000 /μl以上の血小板数を達成および維持するには、最低用量のエルトロンボパグを使用する必要があります。用量調整は血小板数反応に基づいています。
エルトロンボパグは血小板数を正常化するために使用されるべきではありません。臨床試験では、血小板数は一般に、エルトロンボパグを開始してから1〜2週間以内に増加し、停止してから1〜2週間以内に減少しました。
6〜17歳の成人および小児集団
エルトロンボパグの推奨開始用量は、1日1回50mgです。東アジア出身の患者(中国人、日本人、台湾人、韓国人、タイ人など)の場合、エルトロンボパグ治療は1日1回25 mgの減量で開始する必要があります(セクション5.2を参照)。
1〜5歳の小児人口
エルトロンボパグの推奨開始用量は、1日1回25mgです。
線量の監視と変更
エルトロンボパグ治療の開始後、出血のリスクを減らすために必要な血小板数≥50,000/μlを達成および維持するように用量を調整する必要があります.75mgの1日量を超えてはなりません。
血液化学および肝機能パラメーターは、エルトロンボパグ療法中に定期的に監視する必要があり、エルトロンボパグ投与計画は、表1に報告されているように、血小板数に基づいて調整する必要があります。安定した血小板数(少なくとも4週間で50,000 /μl以上)が達成されるまで、血液塗抹標本。
その後、血小板数と末梢血塗抹標本を含む全血球計算を毎月実施する必要があります。
表1ITP患者におけるエルトロンボパグの用量変更
*-2日に1回エルトロンボパグ25mgを服用している患者の場合、1日1回25mgに用量を増やします。
? -エルトロンボパグ25mgを1日1回服用している患者の場合、12.5mgを1日1回服用するか、25mgを2日に1回服用することを検討してください。
エルトロンボパグは、他のITP薬に加えて投与することができます。エルトロンボパグ療法中の血小板数の過度の増加を避けるために、臨床的に適切な場合、ITPの治療のための併用薬の投与計画を変更する必要があります。
別の用量調整を検討する前に、患者の血小板反応に対する用量変化の影響を確認するために、少なくとも2週間待つ必要があります。
エルトロンボパグの標準的な用量変更は、下向きまたは上向きのいずれかで、1日1回25mgである必要があります。
治療の中止
血小板数が75mgのエルトロンボパグによる1日1回の治療の4週間後に臨床的に重要な出血を回避するのに十分なレベルまで増加しない場合、エルトロンボパグによる治療は中止されるべきです。
患者は定期的な臨床評価を受け、治療の継続は医師が個別に決定する必要があります。脾臓摘出術を受けていない患者では、これには脾臓摘出術の評価を含める必要があります。血小板減少症の再発は、治療を中止すると可能です(セクション4.4を参照)。
慢性HCV肝炎に関連する血小板減少症
エルトロンボパグを抗ウイルス薬と組み合わせて投与する場合、関連する安全性情報と禁忌の詳細については、それぞれの併用投与される医薬品の製品特性の要約を参照する必要があります。
臨床試験では、血小板数は通常、エルトロンボパグを開始してから1週間以内に増加し始めました。エルトロンボパグ治療の目的は、臨床診療の推奨事項に従って、抗ウイルス療法を開始するために必要な最小血小板数を達成することです。治療の目的は、血小板数を出血性合併症のリスクを防ぐレベル、通常は約50,000〜75,000 /μlに維持することです。血小板数> 75,000 /μlは避ける必要があります目標を達成するために必要な最低用量のエルトロンボパグを使用する必要があります。用量の変更は、血小板数の反応に基づいています。
初期投与計画
エルトロンボパグは、1日1回25mgの用量で開始する必要があります。東アジア起源の慢性HCV肝炎の患者、または軽度の肝機能障害のある患者には、用量の変更は必要ありません(セクション5.2を参照)。
線量の監視と変更
エルトロンボパグの投与量は、抗ウイルス療法を開始するために必要な目標血小板数を達成するために、2週間ごとに25mgの増分で変更する必要があります。血小板数は、抗ウイルス療法を開始する前に毎週チェックする必要があります。血小板数は抗ウイルス療法の開始時に低下する可能性があるため、エルトロンボパグの投与量の即時変更は避ける必要があります(表2を参照)。
抗ウイルス療法中は、患者を出血のリスクにさらす可能性のある血小板数の減少によるペグインターフェロンの用量の減少を回避するために、必要に応じてエルトロンボパグの用量を変更する必要があります(表2を参照)。血小板数は、安定した血小板数が達成されるまで、抗ウイルス療法中に毎週監視する必要があります。通常は約50,000〜75,000 /μlです。その後、血小板数と末梢血塗抹標本を含む全血球数を毎月実施する必要があります。血小板数が必要な目標を超える場合は、1日量から25mgの減量を検討する必要があります。これとその後の用量調整の効果を評価するために2週間待つことをお勧めします。
1日1回100mgのエルトロンボパグの用量を超えてはなりません。
表2抗ウイルス療法中の慢性HCV肝炎患者におけるエルトロンボパグの用量変更
*-1日1回25mgのエルトロンボパグを服用している患者では、1日おきに25mgでの治療の再開を検討する必要があります。
? -抗ウイルス療法の開始時に血小板数が減少する可能性があるため、エルトロンボパグの用量を直ちに減らすことは避けてください。
治療の中止
抗ウイルス療法を開始するために必要な血小板数が100mg療法の2週間後に達していない場合は、エルトロンボパグによる治療を中止する必要があります。
特に正当化されない限り、抗ウイルス療法が中止された場合、エルトロンボパグ治療は終了されるべきです。過度の血小板数反応または肝機能検査の主要な異常も治療の中止を必要とします。
重度の再生不良性貧血
初期投与計画
エルトロンボパグによる治療は、1日1回50mgの用量で開始する必要があります。東アジア出身の患者の場合、エルトロンボパグ治療は1日1回25 mgの減量で開始する必要があります(セクション5.2を参照)。患者が7番染色体の細胞遺伝学的異常をすでに持っている場合、治療を開始すべきではありません。
線量の監視と変更
血液学的反応には、通常最大150 mgの用量漸増が必要であり、エルトロンボパグ治療の開始後最大16週間かかる場合があります(セクション5.1を参照)。エルトロンボパグの用量は、目標血小板を達成するために2週間ごとに50mgずつ変更する必要があります。カウント≥50,000/μl。1日1回25mgを服用している患者の場合、その後の50mgの増分の前に1日50mgに増量する必要があります。それを超えてはなりません。1日あたり150mgの投与量臨床血液学的および肝臓検査を監視する必要があります。表3に示すように、エルトロンボパグ療法中および血小板数に基づく修正エルトロンボパグ投与レジメン中。
表3重度の再生不良性貧血患者におけるエルトロンボパグの用量変更
トリリニア応答(白血球、赤血球、血小板)の患者の減少
輸血の独立性を含む、少なくとも8週間続くトリリニア応答を達成する患者の場合、エルトロンボパグの用量を50%減らすことができます。
減量して8週間後も血球数が安定している場合は、エルトロンボパグを中止し、血球数を監視する必要があります。血小板数がヘモグロビンレベルから好中球レベル、そしてレベルに低下した場合
中断
エルトロンボパグ療法の16週間後に血液学的反応が起こらなかった場合は、療法を中止する必要があります。新しい細胞遺伝学的異常が検出された場合は、エルトロンボパグによる継続治療が適切かどうかを検討する必要があります(セクション4.4および4.8を参照)。血小板数の過剰な反応(表3に示されている)または主要な肝機能検査の異常も、エルトロンボパグの中止を必要とします(セクション4.8を参照)。
特別な人口
腎不全
腎不全の患者には用量調整は必要ありません。腎機能障害のある患者は、例えば血清クレアチニンおよび/または尿検査をチェックすることにより、注意深く、注意深い監督の下でエルトロンボパグを使用する必要があります(セクション5.2を参照)。
肝不全
エルトロンボパグは、期待される利益が門脈血栓症の特定されたリスクを上回らない限り、肝不全(チャイルドピュースコア≥5)のITP患者には使用しないでください(セクション4.4を参照)。
肝不全のITP患者にエルトロンボパグの使用が必要であると考えられる場合、開始用量は1日1回25mgでなければなりません。肝不全の患者にエルトロンボパグの投与を開始した後、用量を増やす前に3週間の間隔を空けてください。
慢性HCV肝炎および軽度の肝不全(Child-Pughスコア≤6)の血小板減少症患者には、用量調整は必要ありません。慢性HCV肝炎および肝不全を伴う重度の再生不良性貧血の患者は、1日1回25 mgの用量でエルトロンボパグを開始する必要があります(セクション5.2を参照)。肝不全の患者でエルトロンボパグ治療を開始した後、用量を増やす前に2週間の間隔を観察する必要があります。
侵襲的手技の準備のためにエルトロンボパグで治療された進行性慢性肝疾患の血小板減少症患者、または抗ウイルス療法で治療されている慢性HCV肝炎の患者では、肝脱補償および血栓塞栓性イベントを含む有害事象のリスクが高くなります(セクション4.4および4.8)。
高齢者
65歳以上のITP患者におけるエルトロンボパグの使用に関するデータは限られており、85歳以上のITP患者における臨床経験はありません。エルトロンボパグを用いた臨床試験では、臨床的に全体的な違いは観察されませんでした。 65歳以上の被験者とそれより若い被験者。他の報告された臨床経験では、高齢患者と若い患者の反応の違いは確認されていませんが、一部の高齢被験者の感度が高いことを否定することはできません(セクション5.2を参照)。
75歳以上の慢性HCV誘発性肝炎およびAASの患者におけるエルトロンボパグの使用に関するデータは限られています。これらの患者には注意が必要です(セクション4.4を参照)。
東アジアの患者
肝機能障害のある患者を含む東アジア出身の患者(中国人、日本人、台湾人、韓国人、タイ人など)では、エルトロンボパグを1日1回25 mgの用量で開始する必要があります(セクション5.2を参照)。
患者の血小板数を引き続き監視し、さらなる用量変更のための標準的な基準に従う必要があります。
小児人口
安全性と有効性に関するデータが不十分なため、慢性ITPの1歳未満の子供にはRevoladeは推奨されません。子供と青年におけるエルトロンボパグの安全性と有効性(
投与方法
経口使用。
錠剤は、制酸剤、乳製品(またはカルシウムを含む他の食品)、または多価カチオンを含むミネラルサプリメント(鉄、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、セレン、亜鉛など)などの製品の少なくとも2時間前または4時間後に服用する必要があります)(セクション4.5および5.2を参照)。
04.3禁忌
エルトロンボパグまたはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
低アルブミン≤35g/ lまたはスコアのモデルによって定義される進行性慢性肝疾患の血小板減少性HCV誘発性肝炎患者では、生命を脅かす肝機能低下や血栓塞栓性イベントなどの副作用のリスクが高くなります。最終段階インターフェロンベースの治療と組み合わせてエルトロンボパグで治療した場合、肝疾患(MELD)≥10。さらに、プラセボと比較して持続的なウイルス学的反応(SVR)を達成する患者の割合に関する治療効果は、これらの患者(特にベースラインアルブミン≤35g/ lの患者)ではグループ全体と比較して中程度でした。これらの患者におけるエルトロンボパグによる治療は、進行した慢性HCV肝炎の治療に経験のある医師によってのみ開始されるべきであり、血小板減少症または抗ウイルス療法の中止のリスクが介入を必要とする場合にのみ開始されるべきです。治療が臨床的に必要であると考えられる場合、これらの患者の綿密なモニタリングが必要です。
直接作用型抗ウイルス剤との組み合わせ
安全性と有効性は、慢性HCV肝炎の治療に承認された直接作用型抗ウイルス剤との組み合わせでは確立されていません。
肝毒性のリスク
エルトロンボパグの投与は、異常な肝機能と重度の肝毒性を引き起こす可能性があり、生命を脅かす可能性があります。慢性ITPにおけるエルトロンボパグを用いた対照臨床試験では、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、およびビリルビンの上昇が観察されました(セクション4.8を参照)。
これらの変化はほとんど軽度(グレード1〜2)で、可逆的であり、「肝機能障害」を示す臨床的に重大な症状を伴わなかった。慢性ITPの成人を対象とした3つのプラセボ対照試験では、プラセボグループの1人の患者エルトロンボパグ群の1人の患者は「肝機能パラメーターのグレード4の異常がありました。慢性ITPの小児患者(1〜17歳)を対象とした2つのプラセボ対照試験では、ALT値が正常値の上限の3倍以上でした( x ULN)は、エルトロンボパグ群とプラセボ群のそれぞれ4.7%と0%で見られました。
慢性HCV肝炎患者を対象とした2つの対照臨床試験では、ALTまたはASTが正常上限(ULN)の3倍以上で、エルトロンボパグ群とプラセボ群のそれぞれ34%と38%で報告されました。ペグインターフェロン/リバビリン療法と組み合わせてエルトロンボパグを投与されたほとんどの患者は、間接的な高ビリルビン血症を経験します。全体として、ULNの1.5倍以上の総ビリルビンがエルトロンボパグ群とプラセボ群のそれぞれ76%と50%で報告されました。
血清ALT、AST、および血清ビリルビンは、エルトロンボパグを開始する前、用量調整段階では2週間ごと、および安定した用量に達した後は毎月測定する必要があります。
エルトロンボパグは、UDPグルコロシルトランスフェラーゼ(UGT)1A1および有機アニオントランスポーターポリペプチド(OATP)1B1を阻害し、間接的な高ビリルビン血症を引き起こす可能性があります。ビリルビンが上昇している場合は、分画を行う必要があります。日異常が確認された場合、異常が解決するか、安定するか、ベースラインに戻るまで、血清肝機能検査を監視する必要があります。
ALTレベルが上昇した場合(トランスアミナーゼが治療前に上昇した患者では、肝機能が正常な患者ではULNの3倍以上、ベースラインの3倍以上またはULNの5倍以上のいずれか低い方)、エルトロンボパグの投与を中止する必要があります。
-プログレッシブ、または
-4週間以上持続する、または
-直接ビリルビンの増加を伴う、または
-肝障害の臨床症状または肝代償不全の証拠を伴う。
肝疾患の患者にエルトロンボパグを投与する場合は注意が必要です。ITPおよびSAAの患者には、より低い開始用量のエルトロンボパグを使用する必要があります。肝不全の患者に投与する場合は、注意深いモニタリングが必要です(セクション4.2を参照)。
肝不全(インターフェロンとの併用)
慢性HCV肝炎患者の肝機能障害:低アルブミンレベル(≤35g/ L)またはベースラインMELDスコア≥10の患者ではモニタリングが必要です。
慢性HCV肝炎および肝硬変の患者は、アルファインターフェロン療法を受けているときに肝代償不全のリスクがある可能性があります。慢性HCV肝炎の血小板減少症患者を対象とした2つの対照臨床試験では、肝性代償不全(腹水症、肝性脳症、静脈瘤出血、特発性細菌性腹膜炎)がプラセボ群(6%)よりもエルトロンボパグ群(11%)でより頻繁に報告されました。ベースラインでの低アルブミンレベル(≤35g/ L)またはMELDスコア≥10の患者では、肝疾患が進行していない患者と比較して、肝代償不全のリスクが3倍に増加し、致命的な有害事象のリスクが増加しました。さらに、プラセボと比較したSVRの達成率に関する治療効果は、これらの患者(特にベースラインアルブミンが35g / l以下の患者)では、グループ全体と比較して中程度でした。エルトロンボパグは、期待される利益とリスクを慎重に検討した後にのみ、これらの患者に投与する必要があります。これらの特徴を持つ患者は、肝代償不全の兆候と症状について注意深く監視する必要があります。中止基準については、それぞれのインターフェロン製品特性の要約を参照する必要があります。肝代償不全のために抗ウイルス療法が中止された場合は、エルトロンボパグを中止する必要があります。
血栓性/血栓塞栓性合併症
インターフェロンベースの治療を受けている慢性HCV肝炎の血小板減少症患者を対象とした対照臨床試験(n = 1439)では、エルトロンボパグで治療された955人中38人(4%)の被験者とプラセボ群の484人中6人(1%)の被験者が血栓塞栓性イベントを示しました(TEE)。血栓性/血栓塞栓性合併症の報告には、静脈イベントと動脈イベントの両方が含まれていました。 TEEの大部分は深刻ではなく、研究の終わりまでに解決されました。門脈血栓症は、両方の治療群で最も一般的なTEEでした(TEEの徴候と症状と比較して、エルトロンボパグで治療された患者では2%でした。
TEEのリスクは慢性肝疾患の患者で増加しました(慢性肝疾患、CLD)侵襲的処置の準備として、75mgのエルトロンボパグで1日1回2週間治療。
エルトロンボパグを投与されたCLDの成人患者143人中6人(4%)がTEE(すべて門脈系を含む)を経験し、プラセボ群の145人中2人(1%)がTEEを経験しました(1人は門脈系と心筋梗塞を伴う) 。エルトロンボパグで治療された6人の患者のうち5人は、血小板数が200,000 /マイクロリットルを超え、エルトロンボパグの最終投与から30日以内に血栓性合併症を経験しました。 。
ITPにエルトロンボパグを使用した臨床試験では、血小板数が少なく正常な状態で血栓塞栓性イベントが観察されました。血栓塞栓症の既知の危険因子を持つ患者にエルトロンボパグを投与する場合は注意が必要です。これには、遺伝性(例:第V因子ライデン)または後天性(例:ATIII欠乏症、抗リン脂質抗体症候群)の危険因子、高齢、長期間の固定期間のある患者が含まれますが、これらに限定されません。 、悪性腫瘍、避妊薬またはホルモン補充療法、手術/外傷、肥満および喫煙。血小板数を注意深く監視し、血小板数が必要なレベルを超えた場合は、エルトロンボパグの減量または中止を検討する必要があります(セクション4.2を参照)。何らかの病因のTEEイベントのリスクがある患者では、ベネフィット-リスク比を検討する必要があります。
エルトロンボパグは、期待される利益が門脈血栓症の特定されたリスクを上回らない限り、肝不全(チャイルドピュースコア≥5)のITP患者には使用しないでください。治療が適切であると考えられる場合、肝不全の患者にエルトロンボパグを投与する際には注意が必要です(セクション4.2および4.8を参照)。
エルトロンボパグ中止後の出血
血小板減少症は、エルトロンボパグ治療の中止時に再発する可能性があります。エルトロンボパグの中止後、大多数の患者で血小板数が2週間以内にベースラインに戻り、出血のリスクが高まり、場合によっては出血につながる可能性があります。このリスクは、抗凝固剤と抗凝固剤の存在下でエルトロンボパグ治療を中止すると増加します。エルトロンボパグ治療を中止する場合は、現在のガイドラインに従ってITP治療を再開することをお勧めします。さらに、医療管理には、抗凝固薬および/または抗凝固療法の中止が含まれる場合があります。-血小板、抗凝固逆転、または血小板サポート。血小板。エルトロンボパグを中止した後、4週間は毎週カウントを監視する必要があります。
慢性HCV肝炎の臨床試験では、ペグインターフェロン、リバビリン、およびエルトロンボパグの中止後に、重症および致命的な症例を含む胃出血の発生率が高いことが報告されています。
治療の中止後、胃出血の兆候や症状がないか患者を監視する必要があります。
骨髄レチクリン形成と骨髄線維症のリスクエルトロンボパグは、骨髄内の細網線維の発達または進行のリスクを高める可能性があります。他のトロンボポイエチン受容体アゴニスト(TPO-R)と同様に、これらの変化の関連性はまだ確立されていません。
エルトロンボパグを開始する前に、末梢血塗抹標本を注意深く調べて、細胞の形態学的異常のベースラインレベルを確立する必要があります。エルトロンボパグの安定した投与量を特定した後、白血球数が異なる全血球計算を毎月実施する必要があります。未成熟または形成異常の細胞が観察された場合は、末梢血塗抹標本で新しい形態異常(涙滴赤血球など)を調べる必要があります。 (赤血球)および有核の未成熟白血球)または悪化または細胞減少症患者が新たなまたは悪化する形態学的異常または細胞減少症を発症した場合、エルトロンボパグ治療を中止して服用する必要があります線維症の評価を含む骨髄生検を検討してください。
既存の骨髄異形成症候群(MDS)の進行
TPO-Rアゴニストは、トロンボポエチン前駆細胞の増殖と分化、および血小板の産生を誘導する成長因子です。 TPO-Rは主に骨髄系細胞の表面に発現しています。 TPO-Rアゴニストの場合、骨髄異形成症候群などの既存の腫瘍性ヘモパシーの進行を刺激するリスクがあります。
MDS患者を対象としたTPO-Rアゴニストを用いた臨床試験では、芽球数の一時的な増加の症例が観察され、MDSから急性骨髄性白血病(AML)への疾患進行の症例が報告されています。
成人および高齢患者におけるITPまたはSAAの診断は、血小板減少症を示す他の病状を除外することによって確認する必要があります。特に、MDSの診断は除外する必要があります。骨髄穿刺と生検は、特に全身症状や末梢芽球の増加などの異常な兆候がある60歳以上の患者では、疾患と治療の過程で検討する必要があります。
エルトロンボパグの有効性と安全性は、化学療法誘発性血小板減少症またはMDSを含む他の血小板減少症の状態で使用するために確立されていません。
エルトロンボパグは、MDSまたは認可された適応症以外の血小板減少症の他の原因による血小板減少症の治療のための臨床試験以外では使用しないでください。
AAS患者における細胞遺伝学的異常とMDS / AMLの進行
細胞遺伝学的異常は、AASの患者に発症することが知られています。エルトロンボパグがAAS患者の細胞遺伝学的異常のリスクを高めるかどうかは不明です。エルトロンボパグがAASで使用された第II相臨床試験では、19%の患者で新たな細胞遺伝学的異常の発生率が観察されました[8/43(うち5つは7番染色体異常)]。細胞遺伝学的異常の出現に関する研究期間の中央値は2.9ヶ月でした。
ASAでのエルトロンボパグの臨床試験では、患者の4%(5/133)がMDSと診断されました。エルトロンボパグ治療の開始から診断までの期間の中央値は3か月でした。
難治性または高度に前治療されたSAAを有し、以前に免疫抑制療法を受けている患者には、エルトロンボパグを開始する前、治療の3か月後、およびその後6か月ごとに、細胞遺伝学の骨髄穿刺検査が推奨されます。エルトロンボパグを継続することが適切かどうかを検討してください。
眼の変化
白内障は、げっ歯類のエルトロンボパグ毒性試験で観察されています(セクション5.3を参照)。インターフェロン療法を受けている慢性HCV肝炎の血小板減少症患者を対象とした対照臨床試験(n = 1439)では、既存のベースライン白内障の進行または新しい白内障の出現がグループの8%で報告されました。インターフェロン、リバビリン、およびエルトロンボパグを投与された慢性HCV肝炎の患者で、網膜出血、主にグレード1または2が報告されました(エルトロンボパグ群で2%、プラセボ群で2%)。網膜(網膜前)、網膜の下(網膜下)、または網膜組織内。患者の定期的な眼科モニタリングが推奨されます。
QT / QTc拡張
1日あたり150mgのエルトロンボパグの用量での健康なボランティアでのQTc研究は、心臓の再分極に対する臨床的に有意な効果を示しませんでした。 QTc間隔の延長は、ITP患者と慢性HCV肝炎の血小板減少症患者を対象とした臨床試験で報告されています。これらのQTc延長症例の臨床的意義は不明です。
エルトロンボパグに対する反応の喪失
エルトロンボパグ治療に対する反応の喪失または血小板反応を推奨される治療範囲内に維持できないことは、骨髄レチクリンの増加を含む原因因子の探索を引き起こすはずです。
小児人口
上記のITPの警告と予防措置は、小児集団にも適用されます。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
エルトロンボパグが他の医薬品に及ぼす影響
HMGCoAレダクターゼ阻害剤
教育 試験管内で エルトロンボパグは有機陰イオン輸送体ポリペプチドOATP1B1の基質ではなく、この輸送体の阻害剤であることを示しました。教育 試験管内で エルトロンボパグが乳がん耐性タンパク質(BCRP)の基質および阻害剤であることも示しています. OATP1B1およびBCRPの基質であるロスバスタチンの単回10mg用量でエルトロンボパグ75mgを1日1回5日間、39人の健康な成人被験者に投与すると、ロスバスタチンの血漿Cが103%増加しました(90%信頼区間[CI]:82 %、126%)およびAUC0-? 55%(90%CI:42%、69%)。アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなど、他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤との相互作用も予想されます。エルトロンボパグと併用する場合は、スタチンの投与量を減らすことを検討し、スタチンの副作用を注意深く監視する必要があります(セクション5.2を参照)。
OATP1B1およびBCRP基質
エルトロンボパグとOATP1B1(例:メトトレキサート)およびBCRP(例:トポテカンおよびメトトレキサート)の基質の同時投与は、注意して行う必要があります(セクション5.2を参照)。
シトクロムP450基質
ヒト肝ミクロソームを使用した研究では、エルトロンボパグ(最大100mcM)は阻害を示さなかった。 試験管内で CYP450酵素1A2、2A6、2C19、2D6、2E1、3A4 / 5、および4A9 / 11の阻害剤であり、プローブ基質としてパクリタキセルとジクロフェナクを使用して測定されたCYP2C8およびCYP2C9の阻害剤でした。エルトロンボパグ75mgを1日1回7日間、24人の健康な男性被験者に投与しても、「ヒト」の1A2(カフェイン)、2C19(オメプラゾール)、2C9(フルルビプロフェン)、または3A4(ミダゾラム)のプローブ基質の代謝は阻害または誘発されませんでした。エルトロンボパグとCYP450基質を同時投与した場合、臨床的に有意な相互作用は予想されません(セクション5.2を参照)。
HCVプロテアーゼ阻害剤
エルトロンボパグをテラプレビルまたはボセプレビルと同時投与する場合、用量を変更する必要はありません。
エルトロンボパグ200mgとテラプレビル750mgを8時間ごとに単回投与しても、テラプレビルの血漿曝露は変化しませんでした。
エルトロンボパグ200mgとボセプレビル800mgを8時間ごとに単回投与しても、ボセプレビルの血漿AUC(0-?)は変化しませんでしたが、Cが20%増加し、Cが32%減少しました。 Cminの低下は確立されていません。HCVの抑制には、より綿密な臨床および実験室モニタリングが推奨されます。
エルトロンボパグに対する他の医薬品の影響
シクロスポリン
インビトロ研究は、エルトロンボパグがBCRPの基質および阻害剤であることを示しています。エルトロンボパグ曝露の減少は、200mgと600mgのシクロスポリン(BCRP阻害剤)の同時投与で観察されました(セクション5.2を参照)。治療中のエルトロンボパグの用量変更は、患者の血小板数に基づいて許可されます(セクション4.2を参照)。エルトロンボパグがシクロスポリンと同時投与される場合、血小板数は少なくとも毎週2〜3週間監視する必要があります。エルトロンボパグの投与量は、血小板数の結果に基づいて増やす必要があるかもしれません。
多価カチオン(キレート化)
エルトロンボパグは、鉄、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、セレン、亜鉛などの多価カチオンをキレート化します。多価カチオン(1524mgの水酸化アルミニウムと1425mgの炭酸マグネシウム)を含む制酸剤と一緒に75mgのエルトロンボパグを単回投与すると、AUC0-?が減少します。最大70%(90%CI:64%、76%)の血漿エルトロンボパグおよび最大70%(90%CI:62%、76%)のCmax。
エルトロンボパグは、キレート化によるエルトロンボパグ吸収の大幅な低下を避けるために、制酸剤タイプの製品、乳製品、または多価カチオンを含むミネラルサプリメントの少なくとも2時間前または4時間後に服用する必要があります(セクション4.2および5.2を参照)。
食品との相互作用
高カルシウムミール(乳製品を含むミールなど)と一緒に経口懸濁液用のエルトロンボパグ錠または粉末を投与すると、AUC0-が大幅に減少しましたか?エルトロンボパグの血漿Cmax。逆に、高カルシウム食または低カルシウム食品の2時間前または4時間後のエルトロンボパグの投与[
ロピナビル/リトナビル
エルトロンボパグとロピナビル/リトナビルの併用投与は、エルトロンボパグ濃度の低下を引き起こす可能性があります。 40人の健康なボランティアを対象とした研究では、100mgのエルトロンボパグを1日2回400 / 100mgのロピナビル/リトナビルを繰り返し投与すると、エルトロンボパグのAUC(0-?)が17%(90 %CI:6.6%; 26.6%)。したがって、エルトロンボパグをロピナビル/リトナビルと併用して投与する場合は注意が必要です。ロピナビル/リトナビル療法が開始または中止された場合、エルトロンボパグの適切な臨床用量管理を確実にするために、血小板数を注意深く監視する必要があります。
CYP1A2およびCYP2C8阻害剤および誘導剤
エルトロンボパグは、CYP1A2、CYP2C8、UGT1A1、およびUGT1A3を含む複数の経路を介して代謝されます(セクション5.2を参照)。単一の酵素を阻害または誘発する医薬品がエルトロンボパグの血漿濃度に有意な影響を与える可能性は低いですが、複数の酵素を阻害または誘発する医薬品は、エルトロンボパグの濃度を増加(例:フルボキサミン)または減少(例:リファンピシン)する可能性があります。
HCVプロテアーゼ阻害剤
薬物間相互作用の薬物動態研究の結果は、8時間ごとにボセプレビル800mgまたは8時間ごとにテラプレビル750mgを繰り返し投与し、エルトロンボパグ200mgを単回投与してもエルトロンボパグの血漿曝露が変化しなかったことを示しています。臨床的に重要なレベル。
ITPの治療のための薬
エルトロンボパグと組み合わせたITPの治療における臨床試験で使用された薬剤には、コルチコステロイド、ダナゾール、および/またはアザチオプリン、静脈内免疫グロブリン(IVIG)、および抗D免疫グロブリンが含まれていました。エルトロンボパグをITPの治療のために他の医薬品と組み合わせて投与する場合は、血小板数が推奨範囲外にならないように、血小板数を監視する必要があります(セクション4.2を参照)。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊娠中の女性にエルトロンボパグを使用したデータはないか、限られています。動物実験では生殖毒性が示されています(セクション5.3を参照)。人間の潜在的なリスクは不明です。
妊娠中のレボレードはお勧めしません。
出産可能年齢の女性/男性と女性の避妊
Revoladeは、避妊薬を使用していない出産の可能性のある女性にはお勧めできません。
えさの時間
エルトロンボパグ/その代謝物が母乳に排泄されるかどうかは不明です。動物実験によると、エルトロンボパグはおそらく乳汁中に排泄されるため(セクション5.3を参照)、授乳中の乳児へのリスクを排除することはできません。母乳育児を中止するか、Revoladeによる治療を継続/中止するかを決定し、効果を評価する必要があります。赤ちゃんのための母乳育児と女性のための治療の利点の。
受胎能力
雄と雌のラットでは、ヒトと同等の暴露で出産することはなかったが、ヒトへのリスクを排除することはできない(セクション5.3を参照)。
04.7機械の運転および使用能力への影響
エルトロンボパグは、機械を運転または使用する能力にほとんど影響を与えません。めまいや覚醒の欠如など、患者の臨床状態とエルトロンボパグの副作用プロファイルは、判断力、運動能力、認知能力を必要とするタスクを実行する患者の能力を検討する際に留意する必要があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
4件の管理された臨床試験と2件の管理されていない臨床試験では、慢性ITPの成人患者530人がエルトロンボパグ%で治療されました。エルトロンボパグ曝露の平均期間は260日でした。最も重要な重篤な副作用は、肝毒性と血栓性/血栓塞栓性イベントでした。患者の少なくとも10%で発生した最も一般的な副作用には、頭痛、貧血、食欲減退、不眠症、咳、悪心、下痢、脱毛症、そう痒症、筋肉痛、発熱、倦怠感、インフルエンザ様疾患、無力症、悪寒、末梢性浮腫。
2つの対照臨床試験では、慢性ITPの小児患者171人がエルトロンボパグで治療されました。曝露期間の中央値は171日でした。有害反応プロファイルは、いくつかの追加の副作用を伴う成人で見られたものと同等でした。次の表でマークされていますか?
1歳以上のITP(3%以上でプラセボ以上)の小児患者で最も一般的な副作用は、主要な気道感染症、鼻咽頭炎、咳、下痢、発熱、鼻炎、腹痛、中咽頭痛、歯の痛みでした。皮膚の発疹、ASTの増加および鼻漏。
2つの対照臨床試験では、HCV感染症の955人の血小板減少症患者がエルトロンボパグで治療されました。曝露期間の中央値は183日でした。特定された最も重要な重篤な副作用は肝毒性と血栓性/血栓塞栓性イベントでした。患者の少なくとも10%で発生した最も一般的な副作用には、頭痛、貧血、食欲減退、不眠症、咳が含まれていました。 、吐き気、下痢、脱毛症、かゆみ、筋肉痛、発熱、倦怠感、インフルエンザ様疾患、無力症、寒気、末梢浮腫。
重度の再生不良性貧血におけるエルトロンボパグの安全性は、12人の患者(28%)が6か月以上治療され、9人の患者(21%)が治療された非盲検シングルアーム臨床試験(N = 43)で評価されました。 > 1年。最も重要な重篤な副作用は、熱性好中球減少症および敗血症/感染症でした。発生した最も一般的な副作用(患者の少なくとも10%)には、頭痛、めまい、不眠症、咳、息切れ、口腔咽頭痛、鼻漏が含まれていました。 、吐き気、下痢、腹痛、トランスアミナーゼの増加、あざ、関節痛、筋肉痙攣、手足の痛み、疲労、熱性好中球減少症、および発熱性貧血。
副作用のリスト
成人ITP研究(N = 550)、小児ITP研究(N = 107)およびHCV感染研究(N = 955)、AOS研究(N = 43)、および市販後報告における有害反応は、MedDRAシステムの臓器クラスおよび頻度別に以下にリストされています。 。
非常に一般的(≥1/ 10)
共通(≥1/ 100〜
珍しい(≥1/ 1,000〜
レア(≥1/ 10,000〜
非常にまれな (
不明(入手可能なデータから推定することはできません)
ITPにおける臨床試験の人口
感染症と蔓延
ごく普通
鼻咽頭炎?, 上気道感染症?
一般
鼻炎?
珍しい
咽頭炎、尿路感染症、インフルエンザ、口唇ヘルペス、肺炎、副鼻腔炎、扁桃炎、呼吸器感染症、歯肉炎、皮膚感染症
良性、悪性、詳細不明の新生物(嚢胞やポリープを含む)
珍しい
直腸S状結腸管の腫瘍
血液およびリンパ系の障害
珍しい
貧血、赤血球大小不同、好酸球増加症、溶血性貧血、白血球増加症、骨髄球症、血小板減少症、ヘモグロビンの増加、バンド好中球数の増加、ヘモグロビンの減少、骨髄球の存在、血小板数の増加、白血球数の減少。
免疫系の障害
珍しい
過敏症
代謝と栄養障害
珍しい
食欲不振、低カリウム血症、食欲不振、痛風、低カルシウム血症、血中尿酸の増加
精神障害
珍しい
睡眠障害、うつ病、無関心、気分のむら、簡単な泣き声
神経系障害
一般
知覚異常
珍しい
感覚鈍麻、ソムノレンス、片頭痛、震え、バランス障害、感覚鈍麻、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、末梢神経障害、末梢感覚神経障害、言語障害、中毒性神経障害、血管性頭痛
目の障害
一般
ドライアイ
珍しい
かすみ目、レンズ状混濁、乱視、皮質白内障、眼痛、流涙増加、網膜出血、網膜色素上皮症、視力低下、視力障害、視力検査異常、眼瞼炎および乾性角結膜炎
耳と迷路の障害
珍しい
耳の痛み、めまい
心臓の病状
珍しい
頻脈、急性心筋梗塞、心血管障害、チアノーゼ、洞性頻脈、心電図のQT延長
血管の病状
珍しい
深部静脈血栓症、塞栓症、紅潮、表在性血栓性静脈血栓症、発赤、血腫
呼吸器、胸腔および縦隔の障害
一般
咳?、中咽頭の痛み?、鼻漏?
珍しい
肺塞栓症、肺梗塞、鼻の不快感、中咽頭の水疱形成、中咽頭の痛み、副鼻腔障害、睡眠時無呼吸症候群
胃腸障害
一般
吐き気、下痢*、口の潰瘍、歯痛?
*小児ITP患者に非常に一般的
珍しい
口渇、嘔吐、腹痛、舌痛症、口内出血、腹部緊張、変色した便、鼓腸、食中毒、頻繁な腹痛、吐血、口の不快感
肝胆道障害
一般
アラニンアミノトランスフェラーゼ*増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ*増加、高ビリルビン血症、肝機能異常
珍しい
胆汁うっ滞、肝障害、肝炎、薬物誘発性肝障害
*アラニンアミノトランスフェラーゼとアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇は、頻度は低いものの、同時に起こる可能性があります。
皮膚および皮下組織の障害
一般
発疹、脱毛症
珍しい 多汗症、全身のかゆみ、じんま疹、皮膚病、点状出血, 冷たい汗、紅斑、メラノーシス、色素沈着障害、皮膚の変色、皮膚の剥離
筋骨格系および結合組織障害
一般
筋肉痛、筋肉のけいれん、筋骨格痛、骨痛、腰痛
珍しい
筋力低下
腎臓および泌尿器の障害
珍しい
腎不全、白血球尿、ルポイド腎炎、夜間頻尿、タンパク尿、血中尿素の増加、血中クレアチニンの増加、タンパク質/クレアチニン比の増加
生殖器系と乳房の病気
一般
月経過多
一般的な障害と投与部位の状態
一般
発熱?
珍しい
胸痛、熱感、非経口注射部位の出血、無力症、震え、傷の炎症、倦怠感、発熱、異物感
診断テスト
珍しい
血中アルブミンの増加、血中アルカリホスファターゼの増加、総タンパク質の増加、血中アルブミンの減少、尿のpHの増加
怪我、中毒および手続き上の合併症
珍しい
日焼け
?小児集団研究で観察された追加の副作用(1〜17年)
HCV感染臨床試験集団(インターフェロンおよびリバビリン抗ウイルス療法との併用)
感染症と蔓延
一般
尿路感染症、上気道感染症、気管支炎、鼻咽頭炎、インフルエンザ、口唇ヘルペス、胃腸炎、咽頭炎。
良性、悪性、詳細不明の新生物(嚢胞やポリープを含む)
一般
悪性肝腫瘍
血液およびリンパ系の障害
ごく普通
貧血
一般 リンパ球減少症、溶血性貧血
代謝と栄養障害
ごく普通
食欲不振
一般
高血糖、異常な体重減少
精神障害
ごく普通
不眠症
一般
うつ病、不安、睡眠障害、錯乱、興奮
神経系障害
ごく普通
頭痛
一般
めまい、注意障害、味覚障害、肝性脳症、嗜眠、記憶障害、知覚異常
目の障害
一般
白内障、網膜滲出液、ドライアイ、強膜黄疸、網膜出血
耳と迷路の障害
一般
めまい
心臓の病状
一般
動悸
呼吸器、胸腔および縦隔の障害
ごく普通
咳
一般
呼吸困難、中咽頭の痛み、労作時の呼吸困難、生産性の咳
胃腸障害
ごく普通
吐き気、下痢
一般
嘔吐、腹水、腹痛、上腹部痛、消化不良、口渇、便秘、腹部膨満、歯痛、口内炎、食道逆流症、痔核、腹部不快感、胃炎、食道静脈瘤、アフタ性口内炎
肝胆道障害
一般
高ビリルビン血症、黄疸、門脈血栓症、肝不全、薬物誘発性肝障害
皮膚および皮下組織の障害
ごく普通
かゆみ、脱毛症
一般
発疹、乾燥肌、湿疹、掻痒性発疹、紅斑、高汗症、全身のかゆみ、寝汗、皮膚病変
珍しい
皮膚の変色、皮膚の色素沈着過剰
筋骨格系および結合組織障害
ごく普通
筋肉痛
一般
関節痛、筋肉のけいれん、腰痛、四肢の痛み、筋骨格痛、骨痛
腎臓および泌尿器の障害
珍しい
排尿障害
一般的な障害と投与部位の状態
ごく普通
発熱、倦怠感、インフルエンザ様疾患、無力症、悪寒、末梢性浮腫
一般
刺激性、痛み、倦怠感、注射部位反応、非心臓性胸痛、浮腫、注射部位発疹、胸部不快感、注射部位掻痒
診断テスト
一般
血中ビリルビンの増加、体重の減少、白血球数の減少、ヘモグロビンの減少、好中球数の減少、国際感度比(INR)の増加、活性化部分トロンボプラスチン時間の延長、血糖値の増加、血中アルブミンの減少、心電図のQT延長
AASにおける臨床試験の母集団
血液およびリンパ系の障害
一般
好中球減少症、脾梗塞
代謝と栄養障害
一般
鉄過剰症、食欲不振、低血糖症、食欲増進
精神障害
ごく普通
不眠症
一般
不安、うつ病
神経系障害
ごく普通
頭痛、めまい
一般
失神
目の障害
一般
ドライアイ、目のかゆみ、白内障、眼の黄疸、かすみ目、視覚障害、飛蚊症
呼吸器、胸腔および縦隔の障害
ごく普通
咳、呼吸困難、中咽頭の痛み、鼻漏
一般
鼻血
胃腸障害
ごく普通
腹痛、下痢、吐き気
一般
歯肉出血, 口腔粘膜水疱、口腔痛、嘔吐、腹痛、腹痛、便秘、腹部膨満、嚥下障害、便の変色、舌の腫れ、腸の運動障害、鼓腸
肝胆道障害
ごく普通
トランスアミナーゼの増加
一般
血中ビリルビンの増加(高ビリルビン血症)、黄疸
不明
薬物誘発性肝障害*
* ITPおよびHCV患者で薬物誘発性肝障害の症例が報告されています
皮膚および皮下組織の障害
ごく普通
あざ
一般
点状出血、発疹、かゆみ、じんましん、皮膚病変、黄斑発疹
珍しい
皮膚の変色、皮膚の色素沈着過剰
筋骨格系および結合組織障害
ごく普通
関節痛、筋肉のけいれん、四肢の痛み
一般
腰痛、筋肉痛、骨痛
腎臓および泌尿器の障害
一般
クロマチュリア
一般的な障害と投与部位の状態
ごく普通
倦怠感、発熱性好中球減少症、発熱
一般
無力症、末梢性浮腫、悪寒、倦怠感
診断テスト
一般
血中クレアチンホスホキナーゼが増加
選択された副作用の説明
血栓性/血栓塞栓性イベント(TEE)
エルトロンボパグを受けている慢性ITPの成人患者(n = 446)の3つの対照および2つの非対照臨床試験では、17人の被験者が深部静脈血栓症(n = 6)を含む合計19の血栓塞栓イベントを経験しました。 、肺塞栓症(n = 6)、急性心筋梗塞(n = 2)、脳梗塞(n = 2)、塞栓症(n = 1)(セクション4.4を参照)。
プラセボ対照試験(n = 288、安全集団)では、侵襲的手技の準備として2週間の治療後、エルトロンボパグを投与された慢性肝疾患の成人患者143人中6人(4%)が門脈静脈系の7TEEを経験しました。プラセボ群の145人の被験者のうち2人(1%)は3つのTEEを持っていました。エルトロンボパグで治療された6人の患者のうち5人は、血小板数が200,000 /μlを超えるTEEを持っていました。
TEEを経験した被験者では、血小板数が200,000 /マイクロリットル以上であることを除いて、特定の危険因子は特定されませんでした(セクション4.4を参照)。
血小板減少性HCV感染患者(n = 1439)を対象とした対照試験では、エルトロンボパグで治療された955人中38人(4%)の被験者がTEEを有し、プラセボ群の484人中6人(1%)がTEEを有していました。門脈血栓症は、両方の治療群で最も一般的なTEEでした(エルトロンボパグで治療された患者では2%) 対
肝不全(インターフェロンとの併用)
肝硬変を伴う慢性HCV肝炎患者は、アルファインターフェロン療法を受けているときに肝代償不全のリスクがある可能性があります。 HCV感染症の血小板減少症患者を対象とした2件の対照臨床試験では、肝性代償不全(腹水症、肝性脳症、静脈瘤出血、特発性細菌性腹膜炎)がプラセボ群(6%)よりもエルトロンボパグ群(11%)でより頻繁に報告されました。ベースラインでの低アルブミンレベル(≤35g/ L)またはMELDスコア≥10の患者では、肝疾患の少ない患者と比較して、肝代償不全のリスクが3倍高く、致命的な有害事象のリスクが高くなりました。エルトロンボパグは、期待される利益とリスクを慎重に検討した後にのみ、そのような患者に投与する必要があります。これらの特徴を持つ患者は、肝代償不全の兆候と症状について注意深く監視する必要があります(セクション4.4を参照)。
治療中止後の血小板減少症
3つのITP対照臨床試験では、治療中止後の血小板数のベースラインレベル未満への一時的な減少が、エルトロンボパグ群の8%とプラセボ群の8%でそれぞれ観察されました(セクション4.4を参照)。
骨髄中のレチクリンの増加
プログラム内では、臨床的に関連する骨髄異常または骨髄機能障害を示す臨床徴候の証拠を示した患者はいませんでした。ITPの少数の患者では、骨髄レチクリン骨のためにエルトロンボパグ治療が中止されました(セクション4.4を参照)。
細胞遺伝学的異常
AASでのシングルアーム、非盲検臨床試験では、患者は細胞遺伝学的異常の評価のために骨髄穿刺を受けました。 7番染色体の変化が見つかった5人の患者を含む8人(19%)の患者で新しい細胞遺伝学的異常が報告されました.2つの進行中の研究(ELT116826とELT116643)では、細胞遺伝学的異常が4/28(14%)とそれぞれ4/62(6%)の被験者。
血液腫瘍
シングルアームの非盲検AAS臨床試験の3人(7%)の患者では、エルトロンボパグによる治療後にMDSが診断され、進行中の2つの試験(ELT116826およびELT116643)では、MDSまたはAMLが1/28で診断されました(4 %)および各研究の1/62(2%)の被験者。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比を継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、イタリア薬局を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。 、ウェブサイト:www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。
04.9過剰摂取
過剰摂取の場合、血小板数が過度に増加し、血栓性/血栓塞栓性合併症を引き起こす可能性があります。過剰摂取の場合は、カルシウム、アルミニウム、マグネシウムなどの金属カチオンを含む製剤を経口投与して、エルトロンボパグをキレート化して吸収を制限することを検討する必要があります。血小板数を注意深く監視する必要があります。エルトロンボパグによる治療投与量と投与の推奨事項に従って再開する必要があります(セクション4.2を参照)。
臨床試験では、被験者が5000mgのエルトロンボパグを摂取した過剰摂取の報告がありました。報告された副作用には、軽度の発疹、一過性徐脈、ALTおよびAST上昇、倦怠感などがありました。摂取後2日目から18日目に測定された肝酵素は、ASTで1.6倍l "ULN、ALTで3.9倍l" ULN、総ビリルビンで2.4倍l "ULNでピークを示しました。摂取後18日目の血小板数は672,000 /μlであり、最大血小板数は929,000 /μlでした。すべてのイベントは、治療後に後遺症なしで解決しました。
エルトロンボパグは腎から有意に排泄されず、血漿タンパク質に高度に結合しているため、血液透析はエルトロンボパグの排泄を増加させる効果的な方法ではないと予想されます。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:抗出血薬、その他の全身性ヘモスタット。
ATCコード:B02BX05。
作用機序
トロンボポエチン(TPO)は、巨核球形成の調節と血小板の産生に関与する主要なサイトカインであり、TPO受容体(TPO-R)の内因性リガンドです。エルトロンボパグは、ヒトTPO-Rの膜貫通ドメインと相互作用し、内因性TPOと類似しているが同一ではないシグナルカスケードを開始し、骨髄前駆細胞からの増殖と分化を誘導します。
臨床効果と安全性
慢性自己免疫(特発性)血小板減少症(ITP)の研究
2つの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験、RAISE(TRA102537)およびTRA100773Bと2つの非盲検試験、REPEAT(TRA108057)およびEXTEND(TRA105325)は、以前に治療を受けた成人患者におけるエルトロンボパグの安全性と有効性を評価しました慢性ITP。
全体として、エルトロンボパグは、ITPの患者277人に少なくとも6か月間、202人の患者に少なくとも1年間投与されました。
二重盲検プラセボ対照試験
上昇:ITPの197人の患者がエルトロンボパグ(n = 135)およびプラセボ(n = 62)に対して2:1の比率でランダム化され、ランダム化は脾臓摘出術、TPIのベースライン使用およびベースライン血小板数によって層別化されました。個々の血小板数に基づいて6か月の治療期間中に調整されました。すべての患者はエルトロンボパグ50mgを開始しました。29日目から治療終了まで、15日目からエルトロンボパグ治療を受けた患者の28%が25 mg以下、29〜53%に維持されました。 75mgを受け取りました。
さらに、患者は、地域の治療ガイドラインの指示に従って、付随するITP薬を徐々に減らし、レスキュー治療を受けることができます。各治療群の全患者の半数以上が3回以上のITP治療を受けており、36%が脾臓摘出術を受けていました。
ベースライン血小板数の中央値は、両方の治療群で16,000 /μlであり、エルトロンボパグ群では、15日目から始まる治療中のすべての訪問で50,000 /μlを超えたままでした。しかし、プラセボ群の血小板数の中央値は残っていました
サルベージ治療がない場合の50,000〜400,000 /μlの血小板数応答は、6か月の治療期間中にエルトロンボパグ群の患者数が有意に多かったことによって達成されました。
表4:RAISE試験の二次有効性の結果
ランダム化された層化変数用に調整されたロジスティック回帰モデル
b基本的なITP薬を服用していたエルトロンボパグで治療された63人中21人(33%)の患者は、すべての基本的なITP薬を永久に中止しました。
ベースラインでは、各治療群のITP患者の70%以上があらゆるタイプの出血を報告し(WHOグレード1〜4)、20%以上が臨床的に重大な出血を報告しました(WHOグレード2〜4)。エルトロンボパグ治療を受けた、あらゆるタイプの出血(グレード1〜4)および臨床的に重大な出血(グレード2〜4)の患者の割合は、15日目から治療終了まで6か月の治療期間を通じて、ベースラインから約50%減少しました。 。
TRA100773B:L "終点 主な有効性は レスポンダー、 ベースライン値の200,000 /μlから43日目に血小板数が50,000 /μl以上に増加したITP患者として定義された レスポンダー、その他の理由で中止した人は考慮されました 非応答者 血小板数に関係なく。以前に治療を受けた慢性ITPの合計114人の患者が2:1でエルトロンボパグ(n = 76)とプラセボ(n = 38)にランダム化されました。
表5:TRA100773B試験の有効性の結果
a-ランダム化された層化変数用に調整されたロジスティック回帰モデル
RAISEとTRA100773Bの両方で、プラセボと比較したエルトロンボパグへの反応は、使用中のITP薬、脾臓摘出術、および無作為化時のベースライン血小板数(≤15,000/μl、> 15,000 /μl)に関係なく同様でした。
ベースライン血小板数が15,000 /μl以下のITP患者のサブグループにおけるRAISEおよびTRA100773Bの研究では、血小板数の中央値の必要なレベル(> 50,000 /μl)は達成されませんでしたが、両方の研究で、これらの患者の43%がエルトロンボパグで治療されました。 6週間の治療期間の終わりに反応した。さらに、RAISE試験では、ベースライン血小板数が15,000 /μl以下の患者の42%が、エルトロンボパグで治療され、6か月の治療期間の終わりに反応しました。 RAISE試験でエルトロンボパグ治療を受けた患者の42〜60%が、29日目から治療終了まで75mgを投与されました。
非盲検の反復投与試験(6週間の治療の3コース、治療なしの4週間の散在)は、エルトロンボパグの複数のコースでの一時的な使用が反応の低下をもたらさなかったことを示しました。
エルトロンボパグは、非盲検継続試験EXTEND(TRA105325)で、ITP患者302人に投与され、218人が1年、180人が2年、107人が3年、75人が4年、34人が5年、18人が6年でした。ベースライン時の血小板数の中央値は、エルトロンボパグ投与前は19,000 /μlでした。研究の1、2、3、4、5、6、および7年での血小板数の中央値は85,000 /マイクロリットル、85,000 /マイクロリットル、105,000 /マイクロリットル、64,000 /マイクロリットル、75,000 /マイクロリットル、119,000 /マイクロリットル、および76,000 /でした。それぞれマイクロリットルマイクロリットル。
エルトロンボパグを他の治療選択肢(脾臓摘出術など)と比較した臨床試験は実施されていません。エルトロンボパグの長期的な安全性は、治療を開始する前に検討する必要があります。
小児人口(1〜17歳)
小児被験者におけるエルトロンボパグの安全性と有効性は、2つの研究で評価されました。 TRA115450(PETIT2): 主要評価項目は持続的反応であり、エルトロンボパグで治療された被験者の割合として定義され、プラセボと比較して、5週目とランダム化二重盲検期間中12。少なくとも1年間慢性ITPと診断され、少なくとも1つの以前のITP療法に難治性または再発したか、何らかの理由で他のITP治療を継続できず、血小板数があった被験者
全体として、エルトロンボパグ群の被験者の有意に高い割合(40%)が主要評価項目を達成しました(オッズ比:18.0 [95%CI:2.3、140.9] p
表6:慢性ITPの小児患者におけるコホート年齢別の持続的血小板反応率
ランダム化期間中にエルトロンボパグ治療を受けた被験者は、プラセボ治療を受けた被験者よりも統計的に少ない数でした(19%[12/63] vs 24%[7/29]、p = 0.032)。
ベースラインでは、エルトロンボパグ群の被験者の71%とプラセボ群の69%が出血を報告しました(WHOグレード1〜4)。 12週目に、出血を報告したエルトロンボパグ治療を受けた被験者の割合は、ベースラインから半分になりました(36%)。比較すると、12週目に、プラセボ治療を受けた被験者の55%が出血を報告しませんでした。
被験者は、研究の非盲検段階でのみバックグラウンドITP療法を減らすか中止することができ、被験者の53%(8/15)は、 ITP、主にコルチコステロイド、レスキュー療法の必要なし。
TRA108062(PETIT): 主要評価項目は、ランダム化期間の1週目から6週目までの間に少なくとも1回、50,000 / mcl以上の血小板数を達成した被験者の割合でした。被験者は、少なくとも1回のITP療法の前に、血小板を使用して難治性または再発しました。
全体として、エルトロンボパグ群の被験者の有意に高い割合(62%)が主要評価項目を達成しました(オッズ比:4.3 [95%CI:1.4、13.3] p = 0.011)。
持続的な反応は、PETIT 2研究では24週間のうち20週間、PETIT研究では24週間のうち15週間で、最初の回答者の50%で観察されました。
慢性HCV肝炎に関連する血小板減少症の研究
HCV感染患者の血小板減少症の治療におけるエルトロンボパグの有効性と安全性は、2つのランダム化二重盲検プラセボ対照試験で評価されました。ENABLE1はペグインターフェロンアルファ-2aとリバビリンを抗ウイルス治療に使用し、ENABLE2はペグインターフェロンアルファを使用しました。 2bとリバビリン。患者は直接作用型抗ウイルス剤を投与されていませんでした。両方の研究で、血小板数がスクリーニングされた患者が登録されました(
ベースラインでの疾患の特徴は両方の研究で類似しており、代償性肝硬変を伴うHCV感染患者集団と一致していた。ほとんどの患者はHCV遺伝子型1(64%)であり、架橋線維症/肝硬変でした。患者の31%は、以前にHCV感染の治療法、主にペグ化インターフェロンとリバビリンの治療を受けていました。ベースライン時の血小板数の中央値は、両方の治療群で59,500 /μlでした。採用された患者の0.8%、28%、72%が血小板を持っていました。カウント
研究は、抗ウイルス前治療段階と抗ウイルス治療段階の2つの段階で構成されていました。抗ウイルス前治療段階では、被験者は非盲検エルトロンボパグを投与され、血小板数がENABLE1では90,000 / mcl以上、ENABLE2では100,000 / mcl以上に増加しました。血小板数目標である90,000 / mcl以上に到達するまでの時間の中央値(ENABLE 1 )または≥100,000/ mcl(ENABLE 2)は2週間でした。
L "終点 両方の研究の主な有効性は、持続的なウイルス学的反応でした(持続 ウイルス学的反応、 SVR)、計画された治療期間の完了後24週間で検出不可能なHCVRNAによるHCV感染患者の割合として定義されます。
両方のHCV感染研究において、エルトロンボパグ治療を受けた患者のかなり高い割合(n = 201、21%)が、プラセボで治療された患者(n = 65、13%)と比較してSVRを達成しました(表7を参照)。 SVRを達成する患者の割合の改善は、ランダム化層全体のすべてのサブグループで一貫していた(ベースライン血小板数(vs.> 50,000)、ウイルス量(vs.≥800,000IU/ mL)、および遺伝子型(2/3) vs. 1/4/6).
表7:ENABLE1およびENABLE2におけるHCV感染患者のウイルス学的反応
ペグインターフェロンアルファ-2a(180μgを週1回、遺伝子型1/4/6の場合は48週間、遺伝子型2/3の場合は24週間)とリバビリン(800から
経口で2回に分けて1日1200mgで)
bエルトロンボパグをペグインターフェロンアルファ-2b(1.5 mcg / kgを週1回、遺伝子型1/4/6の場合は48週間、遺伝子型2/3の場合は24週間)とリバビリン(800〜1400 mgを2回に分けて経口投与)と組み合わせて投与
c目標血小板数は、ENABLE1では90,000 / mcl以上、ENABLE2では100,000 / mcl以上でした。ENABLE1では、682人の患者が抗ウイルス治療段階にランダム化されました。しかし、2人の被験者は抗ウイルス療法を受ける前に同意を撤回しました。
d値 NS 対プラセボ
ENABLE1およびENABLE2研究に参加した被験者の64%が遺伝子型1を持っていました
NS 事後 分析
研究からの他の二次的観察には以下が含まれました:エルトロンボパグで治療された患者は、プラセボで治療された患者と比較して、抗ウイルス療法を時期尚早に中止した患者が有意に少なかった(45%) vs。 60%、p =対27%)。エルトロンボパグによる治療は、ペグインターフェロンの減量の数を遅らせ、減少させました。
重度の再生不良性貧血
エルトロンボパグは、少なくとも1回の免疫抑制療法(STI)の前に、血小板数が30,000 /μl以下の難治性血小板減少症を伴う重度の再生不良性貧血の43人の患者を対象に、シングルアーム、シングルセンター、非盲検臨床試験で研究されました。
ほとんどの被験者、33人(77%)は、「どの系統においても免疫抑制療法に対する適切な最初の反応がない」と定義される「原発性難治性疾患」を有すると考えられました。残りの10人の被験者は血小板反応を示しました。以前の治療を受けた10人全員が少なくとも2回の以前の免疫抑制療法レジメンを受けており、50%が少なくとも3回の以前の免疫抑制療法レジメンを受けていた。貧血と診断された患者
ファンコニ、適切な治療に反応しない感染症、サイズが50%以上の好中球のPNHクローンは、研究から除外されました。
ベースラインでは、血小板数の中央値は20,000 /μl、ヘモグロビンは8.4 g / dL、好中球の絶対数は0.58 x 109 / l、網状赤血球の絶対数は24.3 x 109/1でした。患者の86%は赤血球に依存していました。輸血、91%は血小板輸血に依存していました。ほとんどの患者(84%)は少なくとも2回の免疫抑制療法を受けていました。3人の患者はベースラインで細胞遺伝学的異常がありました。
主要評価項目は、エルトロンボパグによる治療の12週間後に評価された血液学的反応でした。血液学的反応は、以下の基準の1つ以上の達成として定義されました。最低8週間; 2)ヘモグロビンが1.5 g / dlを超える増加、または4単位以上の赤血球(RBC)の輸血が8週間連続して減少する。 3)絶対好中球数(ANC)が100%増加するか、ANC> 0.5 x 109 / Lが増加します。
血液学的奏効率は40%(17/43患者、95%CI 25、56)であり、奏効の大部分は1行(13 / 17.76%)に限定され、3つの奏効が記録されました。 -12週目の線形応答。血液学的応答または輸血の独立性が観察されなかった場合、エルトロンボパグは16週間後に中止されました。応答者は研究の延長段階で治療を継続しました。合計14人の患者が研究の延長段階に参加しました。これらの患者のうち9人は多重線形反応を達成し、9人中4人は治療を継続し、5人はエルトロンボパグ治療と反応の維持により徐々に低下しました(フォローアップ)。中央値:20.6か月、範囲:5.7〜22.5か月)残りの5人の患者は治療を中止しました。延長フェーズの3か月目の訪問で観察された再発による3つ。
エルトロンボパグによる治療中、59%(23/39)は血小板輸血から独立し(血小板輸血なしで28日)、27%(10/37)はRBC輸血から独立しました(RBCの輸血なしで56日)。非応答者の最長の血小板輸血のない期間は27日(中央値)でした。レスポンダーの最長の血小板輸血なし期間は29日(中央値)でした。レスポンダーの最長の赤血球輸血なし期間は266日(中央値)でした。
ベースラインで輸血に依存していたレスポンダーの50%以上で、ベースラインから血小板とRBCの両方の輸血の必要性が80%以上減少しました。
AASの難治性被験者を対象とした進行中の非ランダム化第II相シングルアーム非盲検試験である支持試験(試験ELT116826)の予備結果は、一貫した結果を示しました。データは予測された60人の患者のうち21人に限定されており、血液学的反応は6か月で52%の患者に見られました。マルチリニア応答は、患者の45%で報告されました。
05.2薬物動態特性
薬物動態
エルトロンボパグの血漿中濃度データ-TRA100773AおよびTRA100773Bの88人のITP患者で収集された時間は、集団薬物動態分析で111人の健康な成人被験者からのデータと組み合わされました。 ITP患者におけるエルトロンボパグの血漿AUC(0-?)およびCmax値の推定値が示されています(表8)。
表8:ITPの成人における定常状態でのエルトロンボパグ血漿薬物動態パラメーターの幾何平均(95%信頼区間)
a-事後母集団の薬物動態値に基づくAUC(0-?)およびCmaxの推定値。
第III相試験TPL103922 / ENABLE1およびTPL108390 / ENABLE2に登録された590人のHCV感染被験者で収集されたエルトロンボパグの経時的な血漿濃度に関するデータを第II相試験TPL102357に登録されたHCV感染患者および健康な成人被験者からのデータと組み合わせました。集団薬物動態分析。第3相試験に登録されたHCV感染患者におけるエルトロンボパグ血漿CmaxおよびAUC(0-?)の推定値を各用量について表9に示します。
表9幾何平均(95%CI)アロ 定常状態 慢性HCV感染患者におけるエルトロンボパグ血漿薬物動態パラメータ
データは幾何平均(95%CI)として表されます。
AUC(0-?)および推定に基づくCmax 事後 各患者データの最高用量での母集団薬物動態。
吸収と生物学的利用能
エルトロンボパグは吸収され、経口投与の2〜6時間後にピーク濃度が発生します。制酸剤や乳製品やミネラルサプリメントなどの多価カチオンを含む他の製品と一緒にエルトロンボパグを投与すると、エルトロンボパグへの曝露が大幅に減少します(セクション4.2を参照)。. 成人を対象とした相対的バイオアベイラビリティ研究では、経口懸濁液用のエルトロンボパグ粉末は、錠剤製剤と比較して22%高い血漿AUC(0-?)を達成しました。ヒト投与後のエルトロンボパグの絶対経口バイオアベイラビリティは確立されていません。尿中排泄および糞便中に排泄される代謝物に基づいて、75mgのエルトロンボパグからの溶液の単回投与後の薬物関連物質の経口吸収は少なくとも52%。
分布
エルトロンボパグは、ヒト血漿タンパク質(> 99.9%)、主にアルブミンに高度に結合しています。エルトロンボパグはBCRP基質ですが、P糖タンパク質またはOATP1B1基質ではありません。
生体内変化
エルトロンボパグは主に、切断、酸化、およびグルクロン酸、グルタチオン、またはシステインとの結合によって代謝されます。放射性標識された人間の研究では、エルトロンボパグはAUC0-?の約64%を占めています。放射性標識石炭の血漿中濃度。グルクロン酸抱合と酸化によるマイナーな代謝物も発見されました。教育 試験管内で CYP1A2とCYP2C8がエルトロンボパグの酸化的代謝に関与していることを示唆しています。ウリジンジホスホグルクロニルトランスフェラーゼUGT1A1およびUGT1A3はグルクロン酸抱合に関与し、下部消化管からの細菌が切断に関与している可能性があります。
排除
吸収されると、エルトロンボパグは広範囲に代謝されます。エルトロンボパグ排泄の主な経路は糞便(59%)を経由することであり、用量の31%が代謝物として尿中に見られます。未変化の化合物(エルトロンボパグ)は尿中に検出されません。糞便中に排泄される変化のないエルトロンボパグは、用量の約20%に相当します。エルトロンボパグの血漿中消失半減期は約21〜32時間です。
薬物動態学的相互作用
放射性標識エルトロンボパグを有するヒトでの研究に基づいて、グルクロン酸抱合はエルトロンボパグの代謝において小さな役割を果たします。ヒト肝ミクロソームでの研究により、エルトロンボパグのグルクロン酸抱合に関与する酵素としてUGT1A1およびUGT1A3が特定されました。エルトロンボパグはいくつかのUGT酵素の阻害剤です。 試験管内で。エルトロンボパグのグルクロン酸抱合および潜在的な同時投与薬における個々のUGT酵素の寄与が限られているため、グルクロン酸抱合を含む臨床的に重要な薬物相互作用は予想されません。
エルトロンボパグ投与量の約21%が酸化的代謝を受ける可能性があります。ヒト肝ミクロソームの研究により、CYP1A2およびCYP2C8がエルトロンボパグの酸化に関与する酵素として特定されています。エルトロンボパグは、データに基づいてCYP酵素を阻害または誘導しません 試験管内で と インビボ (セクション4.5を参照)
教育 試験管内で エルトロンボパグはトランスポーターOATP1B1の阻害剤であり、トランスポーターBCRPの阻害剤であり、臨床的相互作用研究でエルトロンボパグはロスバスタチン基質のOATP1B1とBCRPの曝露を増加させることを示しました(セクション4.5を参照)。 200 mgのシクロスポリン(BCRP阻害剤)の同時投与により、エルトロンボパグのCmaxとAUCinfがそれぞれ25%と18%減少しました。600mgのシクロスポリンの同時投与により、エルトロンボパグのCmaxとAUCinfが39%減少しました。それぞれ24%。
エルトロンボパグは、鉄、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、セレン、亜鉛などの多価カチオンをキレート化します(セクション4.2および4.5を参照)。
標準的な高カロリーの食事、乳製品を含む高脂肪の朝食を含む錠剤にエルトロンボパグを50 mg単回投与すると、エルトロンボパグの平均血漿AUC0-?が59%減少し、Cmax。平均は65%減少しました。
カルシウム、中程度の脂肪、カロリーを多く含む食事と一緒に経口懸濁液用のエルトロンボパグ粉末を25 mg単回投与すると、エルトロンボパグの平均血漿AUC0-?が75%減少し、平均Cmaxが79%減少しました。高カルシウム食の2時間前に、経口懸濁液用のエルトロンボパグ粉末25 mgを単回投与しました(平均AUC0-?は20%減少し、平均Cmaxは14%)。
低カルシウム食品(カルシウム、マグネシウム、鉄を添加していない果物、赤身のハム、牛肉、フルーツジュース)、豆乳を添加していない豆乳、小麦は、カロリーや脂肪の含有量に関係なく、エルトロンボパグの血漿曝露に大きな影響を与えません(セクション4.2を参照)。および4.5)。
特別な患者集団
腎不全
エルトロンボパグの薬物動態は、腎不全の成人被験者にエルトロンボパグを投与した後に研究されました。 50 mgの単回投与後、エルトロンボパグのAUC0-?は、健康なボランティアと比較して、軽度から中等度の腎機能障害のある被験者で32%から36%低く、重度の腎機能障害のある被験者で60%低かった。腎不全の患者と健康なボランティアの間の曝露の変動性と有意な重複この高度にタンパク質に結合した医薬品の遊離(活性)エルトロンボパグ濃度は測定されませんでした。腎機能障害のある患者は、エルトロンボパグを注意深く使用する必要があります。血清クレアチニンおよび/または尿分析の実施(セクション4.2を参照)。中等度から重度の腎不全と肝不全の両方の被験者において、エルトロンボパグの有効性と安全性は確立されていません。
肝不全
エルトロンボパグの薬物動態は、肝不全の成人被験者にエルトロンボパグを投与した後に研究されました。 50 mgの単回投与後、エルトロンボパグのAUC0-?は、健康なボランティアと比較して、軽度の肝機能障害のある被験者で41%高く、中等度から中等度の肝機能障害のある被験者で80%から93%高かった。肝不全の患者と健康なボランティアの間では、曝露にかなりのばらつきと有意な重複がありました。この高度にタンパク質に結合した医薬品の遊離(活性)エルトロンボパグ濃度は測定されていません。
反復投与後のエルトロンボパグの薬物動態に対する肝不全の影響は、28人の健康な成人と714人の肝機能障害患者(HCV感染の673人の患者と他の病因の慢性肝疾患の41人の患者)の集団薬物動態分析を使用して評価されました。これらの714人の患者のうち、642人は軽度の肝不全、67人は中等度の肝不全、2人は重度の肝不全でした。健康なボランティアと比較して、軽度の肝機能障害のある患者の血漿エルトロンボパグAUC(0-?)値は約111%(95%CI:45%〜283%)を超え、中等度の肝機能障害のある患者の血漿値はエルトロンボパグAUC(0-?)でした。 0-?)約183%より大きい(95%CI:90%から459%)。
したがって、エルトロンボパグは、期待される利益が門脈血栓症の特定されたリスクを上回らない限り、中等度から重度の肝機能障害(Child-Pughスコア≥5)のITP患者には使用しないでください(セクション4.2および4.4を参照)。 HCVに感染した患者の場合、1日1回25 mgの用量でエルトロンボパグを開始します(セクション4.2を参照)。
人種
エルトロンボパグの薬物動態における東アジアの民族性の影響は、111人の健康な成人(31人の東アジア人)と88人のITP患者(18人の東アジア人)の集団薬物動態分析を使用して評価されました。日本、中国、台湾、韓国)は、主に白人であった非東アジアの患者と比較して、血漿エルトロンボパグAUC(0-?)値が約49%高かったため(セクション4.2を参照)。
エルトロンボパグの薬物動態に対する東アジアの民族性(中国人、日本人、台湾人、韓国人、タイ人など)の影響を、人口からの推定に基づいて、635人のHCV感染患者(東アジア人145人と東南アジア人69人)の集団薬物動態分析を使用して評価しました。薬物動態分析によると、東アジアの民族の患者は、主に白人であった他の人種の患者と比較して、血漿エルトロンボパグAUC(0-?)値が約55%高かった(セクション4.2を参照)。
セックス
エルトロンボパグの薬物動態に対する性別の影響は、88人のITP患者(57人の女性)の111人の健康な成人(14人の女性)の集団薬物動態分析を使用して評価されました。母集団の薬物動態分析からの推定に基づくと、女性のITP患者は、男性の患者と比較して、血漿エルトロンボパグAUC(0-?)値が約23%高く、体重差の調整はありませんでした。
エルトロンボパグの薬物動態に対する性別の影響は、635人のHCV感染患者(260人の女性)における集団薬物動態分析を使用して評価されました。モデルの推定に基づくと、HCV感染の女性患者は、男性患者と比較して血漿エルトロンボパグAUC(0-?)値が約41%高かった。
年
エルトロンボパグの薬物動態に対する年齢の影響は、28人の健康な被験者、HCV感染の673人の患者、および19歳の範囲の他の病因の慢性肝疾患の41人の患者の集団薬物動態分析を使用して評価されました。 75歳以上の患者におけるエルトロンボパグの使用。モデルの推定に基づくと、高齢患者(65歳以上)の血漿エルトロンボパグAUC(0-?)値は、若い患者と比較して約41%高かった(セクション4.2を参照)。
小児人口(1〜17歳)
エルトロンボパグの薬物動態は、1日1回の2つの研究、TRA108062 / PETITおよびTRA115450 / PETIT-2において、ITPを有する168人の小児被験者で評価されました。経口投与後のエルトロンボパグの見かけの血漿クリアランス(CL / F)は、体重の増加とともに増加しました。
血漿エルトロンボパグCL / F推定値に対する人種と性別の影響は、小児患者と成人患者の間で一貫していた。東アジアの小児ITP患者は、非東アジアの患者よりも血漿エルトロンボパグAUC(0-?)が約43%高かった。女性の小児ITP患者は、男性患者と比較して、エルトロンボパグの血漿AUC(0-?)が約25%増加した。 。
ITPの小児被験者におけるエルトロンボパグの薬物動態パラメータを表10に示します。
表10.ITP(50 mgを1日1回の投与計画)の小児被験者におけるエルトロンボパグ血漿濃度の定常状態の薬物動態パラメーターの幾何平均(95%CI)
データは幾何平均(95%CI)として表されます。 AUC(0-?)およびCmaxは、事後母集団の薬物動態学的推定に基づいています。
05.3前臨床安全性データ
エルトロンボパグは、固有のTPO受容体の特異性により、マウス、ラット、または犬の血小板産生を刺激しません。したがって、これらの動物から得られたデータは、ヒトにおけるエルトロンボパグの潜在的な薬理学関連の悪影響を評価するための完全なモデルを表していません。生殖および発癌性の研究。
治療に関連する白内障はげっ歯類で検出され、用量と時間に依存していました。 75mg /日の用量での成人ITP患者のヒト臨床曝露の6倍を超える曝露、および100mg /日のHCV感染成人患者のヒト臨床曝露の3倍の曝露で、AUCに基づく曝露、白内障は6週間後のマウスと28週間の治療後のラットで観察された。75mg/日でのITP患者のヒト臨床曝露の4倍以上の曝露、およびHCV感染患者のヒト臨床曝露の2倍の曝露で。 100 mg /日の用量、AUCに基づく暴露、白内障は13週間後のマウスと39週間後のラットで観察された。 4日目から32日目(投与期間の終了時に約2ヒト年)に投与された離乳前の幼若ラットの非許容用量で、眼の混濁(組織学は実施されていない)が75mg /日の等用量で観察された。 AUCに基づく、小児ITP患者の最大ヒト臨床曝露の9倍。しかし、AUCに基づいて、小児ITP患者のヒト臨床曝露の5倍の耐量を与えられた幼若ラットでは白内障は観察されませんでした。52週間後の成犬では白内障は観察されませんでした。治療(成人のヒトの臨床曝露の2倍)または、75mg /日の用量のITPを有する小児患者であり、AUCに基づいて、100mg /日の用量のHCV感染患者におけるヒトの臨床的曝露に相当する)。
14日までの期間のマウスとラットでの研究では、一般に罹患率と死亡率に関連する暴露で尿細管毒性が観察された。尿細管毒性は、25、75、および150 mg / kg /日の用量でのマウスの2年間の経口発がん性試験でも観察された。影響は低用量ではそれほど深刻ではなく、一連の再生修飾によって特徴づけられました。最低用量での曝露は、75mg /日での成人または小児ITP患者のAUCに基づくヒト臨床曝露の1.2または0.8倍、および100mg /日の用量でのHCV患者でのL.ヒト臨床曝露の0.6倍でした。 AUCに基づく。28週間後のラットまたは52週間後の犬では、臨床暴露の4倍および2倍の暴露で腎への影響は観察されなかった。成人ITP患者のヒトおよび小児患者のヒト臨床暴露の3倍および2倍75mg /日の用量のITPおよび2回の曝露で、100mg /日の用量のHCV患者におけるヒトの臨床曝露と同等であり、AUCに基づく曝露。
肝細胞の変性および/または壊死は、しばしば血清肝酵素の上昇を伴い、罹患率および死亡率に関連するか、または忍容性が不十分な用量でマウス、ラットおよびイヌで観察された。ラット(28週)およびイヌ(52週)の慢性治療後、ITPの成人患者のヒト臨床暴露の4倍または2倍、および臨床暴露の3倍または2倍の暴露で肝への影響は観察されなかった。小児ITP患者のヒト75mg /日の用量で、100mg /日の用量でのHCV感染患者におけるヒトの臨床曝露の2倍または同等、AUCに基づく曝露。
短期間の研究では、ラットと犬の忍容性の低い用量で(75mg /日の用量での成人または小児ITP患者のヒト臨床曝露の10倍または7倍を超える曝露および4倍を超える曝露l "ヒト臨床100 mg /日の用量でのHCV感染患者への暴露、AUCに基づく暴露)、網状赤血球数の減少、骨髄の再生性赤芽球過形成(ラットのみ)が観察された。治療後の赤血球または網状赤血球量への顕著な影響ラットで最大28週間、犬で52週間、マウスまたはラットで最大耐量で2年間、これは75 mg /日の用量での成人または小児ITP患者のヒト臨床曝露の2〜4倍に相当します。そして、100mg /日の用量でのHCV感染患者におけるヒトの臨床的曝露の2倍未満の曝露で、曝露AUCに基づくイオン。
骨内膜の骨化過剰は、60mg / kg /日の耐えられない用量でのラットの28週間の毒性試験で観察されました(75mg /日の用量での成人または小児ITP患者におけるヒトの臨床曝露の6倍または4倍および3 100mg /日の用量でのHCV感染患者におけるヒトの臨床曝露の倍、AUCに基づく曝露)ヒトの臨床曝露の4倍または2倍の生涯(2年)への曝露後、マウスまたはラットで骨の変化は観察されなかった。 75mg /日の用量での成人または小児ITP患者、および100mg /日の用量でのHCV患者のヒト臨床曝露の2倍、AUCに基づく曝露。
エルトロンボパグは、75 mg / kg /日までの用量のマウス、または40 mg / kg /日までの用量のラットで発がん性がありませんでした(ITPの成人または小児患者におけるヒトの臨床曝露の最大4倍または2倍の曝露75mg /日の用量および100mg /日の用量でのHCV感染患者におけるヒトの臨床曝露の2倍、AUCに基づく曝露)エルトロンボパグは、細菌の試験変異または2つの試験において変異原性または染色体異常誘発性ではなかった インビボ ラット(小核および予定外のDNA合成、75 mg /日の用量での成人または小児ITP患者でのヒト臨床曝露の10倍または8倍、および100用量でのHCV感染患者でのヒト臨床曝露の7倍) mg /日、Cmaxに基づく曝露)。テストで 試験管内で マウスリンパ腫では、エルトロンボパグはわずかに陽性でした(突然変異の増加)。これらの観察 試験管内で と インビボ エルトロンボパグがヒトに遺伝子毒性のリスクをもたらさないことを示唆している。
エルトロンボパグは、最大20 mg / kg /日(成人または青年患者(12〜17歳)のITPの用量でのヒト臨床曝露の2倍)の用量で、ラットの女性の生殖能力、初期胚発生または胚胎児発生に影響を与えません。 75mg /日であり、100mg /日の用量でのHCV感染患者におけるヒトの臨床曝露と同等であり、曝露はAUCに基づく)。 150mg / kg /日までの用量でウサギの胚胎児発生に影響はなく、試験された最高用量(75mg /日の用量でのITP患者およびHCV感染におけるヒトの臨床曝露の0.3〜0.5倍)。 100mg /日の用量の患者、AUCに基づく曝露)。75mg/日の用量のITP患者のヒト臨床曝露および100mg /日の用量のHCV感染患者のヒト臨床曝露の3倍。日、AUCに基づく暴露)、エルトロンボパグによる治療は、胚の致死性(移植前後の損失の増加)、女性の生殖能力試験における胎児の体重と妊娠中の子宮の重量の減少、および頸部肋骨の発生率の低下と胎児の減少と関連していた女性の生殖能力の研究における体重。胚-胎児の発達の研究Eltrombopagは、妊娠中にのみ使用されるべきです。期待される利益は、胎児への潜在的なリスクを正当化します(セクション4.6を参照)。エルトロンボパグは、40 mg / kg /日までの用量で雄ラットの出産に影響を与えませんでした。これは、テストされた最高用量です(75 mg /日でITP患者のヒト臨床曝露の3倍、HCV感染患者のヒト臨床曝露の2倍)。 100 mg /日の用量で、AUCに基づく暴露)。ラットの出生前および出生後の発育試験では、母体に無毒な用量(10および20)で雌F0ラットの妊娠、出産または授乳に悪影響はなかった。 mg / kg /日)、子孫の成長、発達、神経学的行動または生殖機能への影響はありません(F1)。
エルトロンボパグは、F0の母親に薬物を投与した後、22時間のサンプリング期間全体で、すべてのF1ラットの子孫の血漿中に検出されました。これは、新生児ラットのエルトロンボパグへの曝露が授乳による可能性が高いことを示唆しています。
教育 試験管内で エルトロンボパグでは、光毒性の潜在的なリスクが示唆されます。しかし、げっ歯類では、皮膚の光毒性の証拠はありませんでした(75mg /日の用量で成人または小児ITP患者のヒト臨床曝露の10倍または7倍、HCV感染患者のヒト臨床曝露の5倍100 mg /日、AUCに基づく曝露)または眼の光毒性(75 mg /日での成人または小児ITP患者のヒト臨床曝露の4倍を超える曝露、および100mgの用量でのHCV感染患者のヒト臨床曝露の3倍/日、AUCに基づく曝露)。さらに、36人の被験者を対象とした臨床薬理学研究では、75mgのエルトロンボパグの投与後に光線過敏症が増加したという証拠は示されませんでした。これは遅延光毒性指数によって測定されましたが、特定の前臨床試験を実施できないため、光アレルギーの潜在的なリスクを排除することはできません。
幼若ラットでは、ITPの成人よりも小児患者のエルトロンボパグ治療による毒性のリスクが高いことを示唆する所見はありません。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
Revolade 12.5mgフィルムコーティング錠
タブレットのコア
ステアリン酸マグネシウム
マンニトール(E421)
微結晶性セルロース
ポビドン(K30)
デンプングリコール酸ナトリウム
錠剤コーティング
ヒプロメロース
Macrogol 400
ポリソルベート80
二酸化チタン(E171)
Revolade 25mgフィルムコーティング錠
タブレットのコア
ステアリン酸マグネシウム
マンニトール(E421)
微結晶性セルロース
ポビドン
デンプングリコール酸ナトリウム
錠剤コーティング
ヒプロメロース
Macrogol 400
ポリソルベート80
二酸化チタン(E171)
Revolade 50mgフィルムコーティング錠
タブレットのコア
ステアリン酸マグネシウム
マンニトール(E421)
微結晶性セルロース
ポビドン
デンプングリコール酸ナトリウム
錠剤コーティング
ヒプロメロース
赤い酸化鉄(E172)
黄色の酸化鉄(E172)
Macrogol 400
二酸化チタン(E171)
Revolade 75mgフィルムコーティング錠
タブレットのコア
ステアリン酸マグネシウム
マンニトール(E421)
微結晶性セルロース
ポビドン
デンプングリコール酸ナトリウム
錠剤コーティング
ヒプロメロース
赤い酸化鉄(E172)
黒酸化鉄(E172)
Macrogol 400
二酸化チタン(E171)
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
4年。
06.4保管に関する特別な注意事項
この薬は特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
フィルムコーティング錠
14個または28個のフィルムコーティング錠を含むパックと84個(28個の3パック)のフィルムコーティング錠を含むマルチパックのアルミニウムブリスター(PA / Alu / PVC / Alu)。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ノバルティスユーロファームリミテッド
フリムリービジネスパーク
キャンバリーGU167SR
イギリス
08.0マーケティング承認番号
Revolade 12.5mgフィルムコーティング錠
EU / 1/10/612/010
039827100
EU / 1/10/612/011
039827112
EU / 1/10/612/012
039827124
Revolade 25mgフィルムコーティング錠
EU / 1/10/612/001
039827011
EU / 1/10/612/002
039827023
EU / 1/10/612/003
039827035
Revolade 50mgフィルムコーティング錠
EU / 1/10/612/004
039827047
EU / 1/10/612/005
039827050
EU / 1/10/612/006
039827062
Revolade 75mgフィルムコーティング錠
EU / 1/10/612/007
039827074
EU / 1/10/612/008
039827086
EU / 1/10/612/009
039827098
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2010年3月11日
最新の更新日:2015年1月15日
10.0本文の改訂日
2016年11月