有効成分：エゼチミブ、シンバスタチン
VYTORIN 10 mg / 10 mg、10 mg / 20 mg、10 mg / 40 mg、10 mg / 80mg錠
なぜビトリンが使われるのですか？それはなんのためですか？
VYTORINには、有効成分のエゼチミブとシンバスタチンが含まれています。VYTORINは、血中の総コレステロール、「悪玉」コレステロール（LDLコレステロール）、およびトリグリセリドと呼ばれる脂肪物質のレベルを下げるために使用される薬です。さらに、VYTORINは「善玉」コレステロール（HDLコレステロール）のレベルを高めます。
VYTORINはコレステロールを下げるために2つの方法で働きます。有効成分のエゼチミブは、消化管に吸収されるコレステロールを減らします。 「スタチン」のクラスに属する活性物質シンバスタチンは、体内で合成されるコレステロールの生成を阻害します。コレステロールは、血流に含まれるいくつかの脂肪物質の1つです。
総コレステロールは主にLDLコレステロールとHDLコレステロールで構成されています。 LDLコレステロールは、動脈壁に蓄積してプラークを形成する可能性があるため、「悪玉」コレステロールと呼ばれることがよくあります。時間が経つにつれて、このプラークの蓄積は動脈の狭窄につながる可能性があります。この狭窄は、心臓や脳などの重要な臓器への血流を遅くしたり遮断したりする可能性があります。この血流の遮断は、心臓発作や脳卒中を引き起こす可能性があります。
HDLコレステロールは、悪玉コレステロールが動脈に蓄積するのを防ぎ、心臓病から保護するので、しばしば「善玉」コレステロールと呼ばれます。
トリグリセリドは、心臓病のリスクを高める可能性のある血中の脂肪の別の形態です。
VYTORINは、食事療法だけではコレステロール値を制御できない患者に使用されます。この薬を服用している間、あなたはまだコレステロールを下げる食事療法に従うべきです。
VYTORINは、次のような場合にコレステロールを下げるための食事療法のアドオンとして使用されます。
- 血中コレステロール値の上昇（原発性高コレステロール血症）[家族性および非家族性ヘテロ接合体]または血中脂肪レベルの上昇（複合型高コレステロール血症）：
- スタチンだけでは十分に管理されていない人。
- スタチンとエゼチミブを別々の錠剤として治療した場合。
- 血中コレステロール値を上昇させる遺伝性疾患（家族性高コレステロール血症）。他の治療法で治療されている可能性もあります。
VYTORINはあなたが体重を減らすのを助けません。
Vytorinを使用すべきでない場合の禁忌
次の場合はVYTORINを服用しないでください。
- あなたは、エゼチミブ、シンバスタチン、またはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギー（過敏）です（セクション6に記載されています。パックの内容およびその他の情報）。
- あなたは現在肝臓の問題を抱えています。
- あなたは妊娠中または授乳中です。
- 次の有効成分の1つまたは複数を含む薬を服用しています。イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾールまたはボリコナゾール（真菌感染症の治療に使用）; ？エリスロマイシン、クラリスロマイシンまたはテリスロマイシン（感染症の治療に使用）; ？インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルなどのHIVプロテアーゼ阻害剤（HIVプロテアーゼ阻害剤はHIV感染症の治療に使用されます）。 ？ボセプレビルまたはテラプレビル（C型肝炎ウイルス感染症の治療に使用）;？ネファゾドン（うつ病の治療に使用）;またはコビシスタット;またはゲムフィブロジル（コレステロールの低下に使用）;？シクロスポリン（移植患者の臓器によく使用される）; ？ダナゾール（子宮内膜症、子宮の内膜が子宮の外側で成長する状態を治療するために使用される人工ホルモン）。
- あなたは、過去7日間に、フシジン酸（細菌感染症の治療に使用される）と呼ばれる薬を服用しているか、服用しているか、または服用しています。
ロミタピド（深刻でまれな遺伝的コレステロール状態の治療に使用される）を服用している場合は、10 mg / 40mgを超えるVYTORINを服用しないでください
使用している薬が上記のいずれかであるかどうかわからない場合は、医師に相談してください。
使用上の注意Vytorinを服用する前に知っておくべきこと
あなたの医者に言いなさい
- アレルギーを含むすべての病状;
- アルコールを大量に摂取したり、肝臓病にかかったことがある場合。この場合、VYTORINはあなたに適していない可能性があります。
- 手術を受ける予定の場合。 VYTORINの服用を少しの間やめる必要があるかもしれません。
- あなたがアジア人なら、別の用量があなたに適しているかもしれないので。
VYTORINを服用する前、およびVYTORINの服用中に肝臓に問題の症状がある場合は、医師が血液検査を行う必要があります。この分析は、肝臓が適切に機能しているかどうかを知るために行われます。
- 医師は、VYTORIN療法を開始した後、肝機能をチェックするために血液検査を命じることもあります。
あなたがこの薬で治療されている間、あなたの医者はあなたが糖尿病を持っていないか、あなたが糖尿病を発症するリスクがないことを注意深くチェックします。血糖値と脂肪のレベルが高い場合、太りすぎで高血圧の場合、糖尿病を発症するリスクがあります。
重度の肺疾患がある場合は、医師に相談してください。
フィブラートとのVYTORINの使用は研究されていないため、フィブラート（コレステロール低下薬のいくつかのタイプ）とのVYTORINの投与は避けるべきです。
原因不明の筋肉痛、筋肉の圧痛、筋力低下がある場合は、すぐに医師に連絡してください。筋肉の問題が深刻な場合があり、筋肉組織の損傷につながり、腎臓の損傷を引き起こし、死亡することはめったにありません。筋肉損傷のリスクは、VYTORINの高用量、特に10 mg / 80mgの用量でより大きくなります。
一部の患者では、筋肉損傷のリスクも高くなります。次のいずれかに該当する場合は、医師に相談してください。
- 腎臓に問題がある
- 甲状腺に問題がある
- 65歳以上
- 女性です
- 「スタチン」（シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンなど）またはフィブラート（ゲムフィブロジルやベザフィブラートなど）と呼ばれるコレステロール低下薬で治療中に筋肉の問題が発生したことがあります。
- あなたまたはあなたの近親者は遺伝性の筋肉疾患を患っています。
また、筋力低下が続く場合は、医師または薬剤師に相談してください。この状態を診断して治療するには、追加の検査や薬が必要になる場合があります。
子供と青年
VYTORINの使用は10歳未満の子供には推奨されません
相互作用どの薬や食品がビトリンの効果を変えることができるか
その他の薬とVYTORIN
次の有効成分のいずれかを含む他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師に伝えてください。これらの薬のいずれかと一緒にVYTORINを服用すると、筋肉の問題のリスクが高まる可能性があります（上記の「VYTORINを服用しない」セクションですでに言及されているものもあります）。
- シクロスポリン（臓器移植を受ける患者によく使用されます）;
- ダナゾール（子宮内膜症、子宮の内膜が子宮の外側で成長する状態を治療するために使用される人工ホルモン）;
- イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾールまたはボリコナゾール（真菌感染症の治療に使用される）などの活性物質を含む薬;
- ゲムフィブロジルやベザフィブラート（コレステロールを下げるために使用）などの有効成分を含むフィブラート。
- エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、またはフシジン酸（細菌感染症の薬）。この薬を使用している間はフシジン酸を服用しないでください。このリーフレットのパラグラフ4も参照してください。
- インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル（エイズの治療に使用）などのHIVプロテアーゼ阻害剤。
- ボセプレビルまたはテラプレビル（C型肝炎ウイルス感染症の治療に使用）;
- ネファゾドン（うつ病の治療に使用）;
- 有効成分コビシスタットを含む薬;
- アミオダロン（不整脈の治療に使用）;
- ベラパミル、ジルチアゼム、またはアムロジピン（高血圧、心臓病または他の心臓病に関連する胸痛の治療に使用されます）;
- ロミタピド（深刻でまれな遺伝的コレステロール状態の治療に使用されます。
- 高用量（1日あたり1g以上）のナイアシンまたはニコチン酸（コレステロールを下げるためにも使用されます）;
- コルヒチン（痛風の治療に使用）。
上記の薬に加えて、処方箋なしで入手したものを含め、他の薬を服用している、または最近服用したことがあるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。特に、次のいずれかを服用している場合は、医師に伝えてください。
- ワルファリン、フルインジオン、フェンプロクモン、アセノクマロール（抗凝固剤）などの血栓を予防する活性物質を含む薬。
- コレスチラミン（コレステロールを下げるためにも使用されます）は、VYTORINの働きに影響を与えます。
- フェノフィブラート（コレステロールを下げるためにも使用されます）;
- リファンピシン（結核の治療に使用）。
また、新薬を処方している医師には、VYTORINを服用していることを伝える必要があります。
VYTORINと食べ物と飲み物
グレープフルーツジュースには、VYTORINなどの一部の医薬品の代謝を変化させる1つまたは複数の物質が含まれています。グレープフルーツジュースの摂取は、筋肉の問題のリスクを高める可能性があるため、避ける必要があります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中の方、妊娠を予定している方、妊娠の疑いがある方は、VYTORINを使用しないでください。 VYTORINの服用中に妊娠した場合は、すぐに服用を中止し、医師にご相談ください。薬が母乳に移行するかどうかは不明であるため、授乳中はVYTORINを使用しないでください。
薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
子供での使用
VYTORINの使用は10歳未満の子供にはお勧めできません。
機械の運転と使用
VYTORINは、機械を運転または使用する能力を妨げることは期待されていません。ただし、VYTORINを服用した後にめまいを経験した人もいることを覚えておく必要があります。
VYTORINには乳糖が含まれています
VYTORIN錠には砂糖、乳糖が含まれています。医師から「糖分に不耐性がある」と言われた場合は、この薬を服用する前に医師に連絡してください。
投与量と使用方法ビトリンの使用方法：投与量
医師は、現在の治療法とリスクプロファイルに基づいて、どの錠剤の強度があなたに適しているかを判断します。
錠剤は壊れていないので、分割しないでください。
常に医師または薬剤師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
- VYTORINの服用を開始する前に、コレステロール値を下げるための食事療法をすでに行っている必要があります。
- VYTORINによる治療中は、コレステロールを下げるためにこの食事療法を継続する必要があります。
成人：1日1回経口で1錠のVYTORINを服用します。
青年期（10〜17歳）での使用：用量は1日1回経口で1錠のVYTORINです（1日1回の最大用量10mg / 40mgを超えてはなりません）。
VYTORIN 10 mg / 80 mgの用量は、コレステロール値が非常に高く、最低用量で理想的なコレステロール値に達していない心臓病のリスクが高い成人患者にのみ推奨されます。
夕方にVYTORINを服用してください。あなたは食べ物の有無にかかわらずそれを取ることができます。
医師が有効成分コレスチラミンまたは他の胆汁酸封鎖剤を含む別のコレステロール低下薬と一緒にVYTORINを処方した場合は、胆汁酸封鎖剤を服用する少なくとも2時間前または4時間後にVYTORINを服用する必要があります。
過剰摂取ビトリンを飲みすぎた場合の対処法
必要以上のVYTORINを服用した場合：
- 医師または薬剤師に連絡してください。
VYTORINの服用を忘れた場合：
- 忘れた錠剤を補うために2回服用しないでください。翌日の通常の時間に通常の服用のVYTORINを服用してください。
VYTORINの服用をやめた場合：
- コレステロールが再び上昇する可能性があるため、医師または薬剤師に相談してください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用ビトリンの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、VYTORINは副作用を引き起こす可能性がありますが、すべての人が副作用を起こすわけではありません（セクション2 VYTORINを服用する前に知っておくべきことを参照）。
次の一般的な副作用が報告されています（10人に1人まで影響する可能性があります）。
- 筋肉痛
- 肝臓（トランスアミナーゼ）および/または筋肉（CK）機能の血液検査値の増加
次のまれな副作用が報告されています（100人に1人まで影響する可能性があります）。
- 肝機能に関連する血液検査値の増加;血中尿酸値の増加;血液が凝固するのにかかる時間の増加;尿中のタンパク質の存在;体重の減少
- めまい頭痛;チクチクする感覚
- 腹痛;消化不良;鼓腸;吐き気;彼はレッチングした。腹部膨満;下痢;口渇;腹痛
- 発疹;かゆみ;蕁麻疹
- 関節痛;筋肉痛;感度;脱力感またはけいれん;首の痛み;腕や脚の痛み;背中の痛み
- 異常な倦怠感または脱力感;疲労感;胸痛;特に手足の腫れ
- 睡眠障害;入眠困難
さらに、以下の副作用が、VYTORINまたは有効成分のエゼチミブまたはシンバスタチンを含む薬を服用している人々で報告されています。
- 赤血球の数が少ない（貧血）;あざ/出血（血小板減少症）を引き起こす可能性のある血球数の減少
- 腕と脚の感覚の喪失または衰弱;貧しい記憶;記憶喪失;錯乱
- 持続性の咳および/または息切れまたは発熱を含む呼吸の問題
- 便秘
- しばしば激しい腹痛を伴う膵臓の炎症
- 次の症状を伴う肝臓の炎症：皮膚と目の黄変;かゆみ;暗い色の尿または明るい色の便;倦怠感または脱力感;食欲減少;肝不全;胆嚢結石または胆嚢の炎症（腹痛、吐き気、嘔吐を引き起こす可能性があります）
- 脱毛;時々標的状の病変（多形紅斑）を伴う、隆起した赤い発疹
- 次の特徴のいくつかを含む過敏症反応：過敏症（呼吸困難または嚥下困難を引き起こす可能性があり、即時の治療を必要とする顔、唇、舌および/または喉の腫れを含むアレルギー反応、痛みまたは炎症関節、血液の炎症血管、異常なあざ、発疹や腫れ、じんましん、日光に対する皮膚の過敏症、発熱、紅潮、息切れや気分が悪くなる、ループスのような症状（発疹、皮膚の問題を含む）関節、および白血球への影響）
- 筋肉痛;感度;筋力低下またはけいれん;筋肉の損傷;腱断裂によって複雑になることがある腱の問題
- 食欲不振
- ほてり;高血圧
- 痛み
- 勃起不全
- うつ
- 肝機能に関連するいくつかの血液検査値の変化
いくつかのスタチンで報告された追加の可能性のある副作用：
- 悪夢を含む睡眠障害
- 性的困難
- 糖尿病。血糖値と脂肪のレベルが高く、太りすぎで、高血圧の場合に発生する可能性が高くなります。あなたの医者はこの薬による治療中にあなたを監視します。
- VYTORINを停止した後も消えない可能性のある一定の筋肉痛、圧痛または脱力感（頻度は不明）。
原因不明の筋肉痛、筋肉の圧痛、筋力低下がある場合は、すぐに医師に連絡してください。筋肉の問題が深刻な場合があり、筋肉組織の損傷につながり、腎臓の損傷を引き起こし、死亡することはめったにありません。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。 www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabiliの全国報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関する詳細情報を提供することができます。
有効期限と保持
- この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
- 「EXP」以降の容器に記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。
- VYTORIN錠を30°Cを超える温度で保管しないでください。
水ぶくれ：光や湿気から薬を保護するために、元のパッケージに保管してください。
ボトル：光や湿気から薬を保護するために、ボトルをしっかりと閉じておいてください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
組成および剤形
VYTORINに含まれるもの
VYTORINの有効成分はエゼチミブとシンバスタチンです。各錠剤には、10mgのエゼチミブと10mg、20 mg、40 mg、または80mgのシンバスタチンが含まれています。
その他の成分は、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、没食子酸プロピルです。
VYTORINの外観とパックの内容
VYTORINは、片面に「311」、「312」、「313」、または「315」のコードが付いた白からオフホワイトのカプセル型の錠剤で利用できます。錠剤は壊れていないので、分割しないでください。
VYTORINは、7、10、14、28、30、50、56、84、90、98のパック、98（49の2パック）、100、または300錠を含むマルチパックで利用できます。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
VYTORIN錠
02.0定性的および定量的組成
各錠剤には、10 mgのエゼチミブと10、20、40、または80mgのシンバスタチンが含まれています。
賦形剤：
各10mg / 10mg錠には58.2mgの乳糖一水和物が含まれています。
各10mg / 20 mgの錠剤には、126.5mgの乳糖一水和物が含まれています。
各10mg / 40 mgの錠剤には、262.9mgの乳糖一水和物が含まれています。
各10mg / 80 mgの錠剤には、535.8mgの乳糖一水和物が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
タブレット。
片面に「311」、「312」、「313」または「315」のコードが付いた白からオフホワイトのカプセル型の錠剤。
04.0臨床情報
04.1治療適応
高コレステロール血症
VYTORINは、原発性高コレステロール血症（ヘテロ接合性家族性および非家族性）または複合型製品の使用が示されている混合型高脂血症の患者の食事療法への追加として示されます。
•スタチンのみで適切に管理されていない患者。
•すでにスタチンとエゼチミブで治療されている患者。
VYTORINにはエゼチミブとシンバスタチンが含まれています。シンバスタチン（20-40 mg）は、心血管イベントの頻度を減らすことが示されています（セクション5.1を参照）。心血管系の罹患率と死亡率に対するエゼチミブの有益な効果はまだ実証されていません。
ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ホモ接合型IF）
VYTORINは、ホモ接合型家族性高コレステロール血症患者の食事療法へのアドオンとして示されています。患者はまた、追加の治療措置（例えば、低密度リポタンパク質[LDL]アフェレーシス）を受ける可能性があります。
04.2投与の形態と方法
高コレステロール血症
患者は適切な低脂肪食療法に従い、VYTORINによる治療中も食事を継続する必要があります。
薬は経口投与する必要があります。 VYTORINの投与量の範囲は10mg / 10mg /日から夕方の10mg / 80mg /日です。投与量はすべての加盟国で利用できるとは限りません。通常の投与量は10mg / 20mg /日o10mgです。 / 40 mg /日を夕方に単回投与。10mg/ 80 mgの投与量は、重度の高コレステロール血症で、低用量で治療目標を達成していない心血管合併症のリスクが高い患者にのみ推奨されます。潜在的なリスクを上回ると予想されます（セクション4.4および5.1を参照）。
低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）レベル、冠状動脈性心臓病のリスク、および現在のコレステロール低下療法に対する患者の反応は、治療の開始時または用量が変更されたときに考慮する必要があります。
VYTORINの用量は、VYTORINのさまざまな強度の認識された有効性（セクション5.1、表1を参照）および進行中のコレステロール低下療法への反応に基づいて個別化する必要があります。用量調整は、必要に応じて、間隔を置いて行う必要があります。 4週間未満VYTORINは食事の有無にかかわらず与えることができます錠剤は分割されるべきではありません。
ホモ接合型家族性高コレステロール血症
ホモ接合型家族性高コレステロール血症の患者さんに推奨される開始用量は、VYTORIN 10 mg / 40 mg /日の夕方です。 10 mg / 80 mgの用量は、利益が潜在的なリスクを上回ると予想される場合にのみ推奨されます（上記のセクション4.3および4.4を参照）。 VYTORINは、他の脂質低下治療（LDLアフェレーシスなど）の補助として、またはそのような治療が利用できない場合に、これらの患者に使用できます。
他の医薬品との併用投与
VYTORINの投与は、胆汁酸封鎖剤の投与の2時間以上前または4時間後のいずれかで行う必要があります。
アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、またはジルチアゼムをVYTORINと併用して服用している患者では、VYTORINの用量は10 mg / 20 mg /日を超えてはなりません（セクション4.4および4.5を参照）。
VYTORINと併用して脂質低下用量のナイアシン（≥1g/日）を服用している患者では、VYTORINの用量は10mg / 20mg /日を超えてはなりません（セクション4.4および4.5を参照）。
高齢者での使用
高齢患者では用量調整は必要ありません（セクション5.2を参照）。
子供と青年での使用
治療の開始は、専門家の監督の下で実行する必要があります。
10歳以上の青年（思春期の状態：タナーステージII以上の男児および初潮後1年以上の女児）：小児および青年の患者（10〜17歳）での臨床経験は限られています。投与量は10mg / 10mgを1日1回夕方に行います推奨される投与量の範囲は10mg / 10mgから最大10mg / 40mg /日までです（セクション4.4および5.2を参照）。
子供達
肝臓の損傷の場合に使用
軽度（チャイルドピュースコア5〜6）の肝機能障害では用量調整は必要ありません。中等度（チャイルドピュースコア7〜9）または重度の肝機能障害（チャイルドピュースコア> 9）の患者には、VYTORINによる治療は推奨されません。 ）、（セクション4.4および5.2を参照）。
腎臓の損傷の場合に使用
軽度の腎機能障害のある患者では、用量を変更する必要はありません（推定糸球体濾過率≥60ml/分/1.73m2）。慢性腎臓病と推定糸球体濾過率2の患者では、VYTORINの推奨用量は1日1回夕方に10/20 mgです（セクション4.4、5.1、および5.2を参照）。高用量は注意して投与する必要があります。
04.3禁忌
エゼチミブ、シンバスタチン、またはいずれかの賦形剤に対する過敏症。
妊娠と授乳（セクション4.6を参照）。
活動性肝疾患または血清トランスアミナーゼの上昇した、持続的で不確定な値。
強力なCYP3A4阻害剤（AUCを約5倍以上増加させる薬剤）（例、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤（例、ネルフィナビル）、ボセプレビル、テラプレビル、ネファゾドン）の併用投与（参照）セクション4.4および4.5）。
ゲムフィブロジル、シクロスポリン、またはダナゾールの併用投与（セクション4.4および4.5を参照）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
ミオパチー/横紋筋融解症
ミオパチーと横紋筋融解症の症例は、エゼチミブの市販後の経験で報告されています。横紋筋融解症を発症したほとんどの患者は、エゼチミブとスタチンの併用療法を受けていました。横紋筋融解症のリスク増加に関連することが知られている他の薬剤に対するエゼチミブ。
VYTORINにはシンバスタチンが含まれています。シンバスタチンは、他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤と同様に、筋肉痛、圧痛、または正常の上限の10倍を超えるクレアチンキナーゼ（CK）レベルの上昇に関連する衰弱として現れるミオパチーを引き起こすことがあります。ミオグロビン尿症に続発する急性腎不全および非常にまれに致命的な結果が発生したミオパチーのリスクは、血漿中の高レベルのHMG-CoAレダクターゼ阻害活性によって増加します。
他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤と同様に、ミオパチー/横紋筋融解症のリスクはシンバスタチンに関連する用量です.41,413人の患者がシンバスタチンで治療された臨床試験データベースでは、24,747人（約60％）が中央値の研究に登録されました少なくとも4年間の追跡調査では、ミオパチーの発生率は20、40、80 mg /日でそれぞれ約0.03％、0.08％、0.61％でした。これらの研究では、患者は綿密に監視され、いくつかの相互作用する薬は除外されました。
心筋梗塞の既往歴のある患者をシンバスタチン80mg /日（平均追跡期間6。7年）で治療した臨床試験では、ミオパチーの発生率は約1.0％でしたが、患者に見られた発生率は0.02％でした。 20mg /日で治療。これらのミオパチー症例の約半分は治療の最初の年に発生しました。その後の各治療年のミオパチーの発生率は約0.1％でした（セクション4.8および5.1を参照）。
ミオパチーのリスクは、VYTORIN 10/80 mgで治療された患者の方が、LDL-Cの低下に同様の効果がある他のスタチンベースの治療法よりも高くなります。したがって、VYTORIN 10/80 mgの用量は、重度の高コレステロール血症で、低用量で治療目標を達成していない心血管合併症のリスクが高く、利益が潜在的なリスクを超えると予想される患者にのみ使用する必要があります。相互作用剤を必要とするVYTORIN10 / 80 mgで治療された患者では、低用量のVYTORINまたは薬物間相互作用の可能性が低い代替スタチンレジメンを使用する必要があります（以下を参照）。 薬物相互作用によるミオパチーのリスクを軽減するための対策 およびパラグラフ4.2、4.3、および4.5）。
慢性腎臓病の9,000人以上の患者がランダム化されてVYTORIN10 / 20 mgを毎日（n = 4,650）またはプラセボ（n = 4,620）（追跡期間中央値4。9年）を受ける臨床試験では、l "ミオパチーの発生率VYTORINでは0.2％、プラセボでは0.1％でした（セクション4.8を参照）。
心血管疾患のリスクが高い患者をシンバスタチン40mg /日で治療した臨床試験（追跡期間中央値3。9年）では、ミオパチーの発生率は患者で約0.05％でした。非中国人（n = 7,367）中国人患者の0.24％（n = 5,468）に対して、この臨床試験で評価されたアジア人は中国人だけでしたが、アジア人患者にVYTORINを処方する場合は注意が必要であり、必ず最低用量を使用する必要があります。
輸送タンパク質の機能低下
肝臓のOATP輸送タンパク質の機能低下は、シンバスタチン酸への全身曝露を増加させ、ミオパチーと横紋筋融解症のリスクを高める可能性があります。機能障害は、相互作用する薬物（シクロスポリンなど）による阻害の結果として、およびSLCO1B1遺伝子型cの患者保因者の両方で発生する可能性があります。 521T> C。
活性の低いOATP1B1タンパク質をコードするSLCO1B1遺伝子対立遺伝子（c.521T> C）を保有する患者は、シンバスタチン酸への全身曝露が増加し、ミオパチーのリスクが高くなっています。高用量（80 mg）のシンバスタチンに関連するミオパチーのリスクは、遺伝子検査なしで一般に約1％です。SEARCH研究の結果に基づくと、80 mgで治療されたホモ接合性C（CCとも呼ばれる）保因者はC対立遺伝子（CT）のヘテロ接合性保因者のリスクが1.5％であるのに対し、1年以内にミオパチーを発症するリスクは15％です。最も一般的な遺伝子型（TT）の患者の相対リスクは0.3％です（セクション5.2を参照）。利用可能な場合、C対立遺伝子の存在に関する遺伝子型決定は、個々の患者にシンバスタチン80 mgを処方する前に、ベネフィットリスク評価の一部として検討する必要があり、CC遺伝子型が見つかった患者では高用量を避ける必要があります。ただし、ジェノタイピングでこの遺伝子がないことは、ミオパチーが発症する可能性を排除するものではありません。
クレアチンキナーゼレベルの測定
激しい運動の後、またはCK増加の代替原因がある場合は、データの解釈が困難になる可能性があるため、CKレベルを測定しないでください。ベースラインでCKレベルが大幅に上昇している場合（通常の上限の5倍を超える）、結果を確認するために5〜7日以内にこれらを再測定する必要があります。
治療前
VYTORIN療法を開始する、またはVYTORINの投与量を増やすすべての患者は、ミオパチーのリスクを知らされ、原因不明の筋肉痛、圧痛、脱力感をすぐに報告するように指示されるべきです。
横紋筋融解症の素因がある患者には注意が必要です。ベースライン基準値を確立するために、以下の場合、治療を開始する前にCKレベルを測定する必要があります。
•高齢者（65歳以上）
•女性のセックス
•腎臓の損傷
•制御されていない甲状腺機能低下症
•遺伝性筋障害の個人歴または家族歴
•スタチンまたはフィブラートによる筋肉毒性の以前のエピソードの履歴
• アルコールの乱用。
上記の場合、治療に伴うリスクと考えられる利益を比較検討する必要があり、治療の場合は患者をより綿密に監視することをお勧めします。フィブラートまたはスタチンによる治療中に患者が以前に筋肉障害を経験したことがある場合は、スタチンを含む製品（VYTORINなど）による治療は注意して開始する必要があります。ベースラインでCKレベルが大幅に上昇している場合（通常の上限の5倍を超える場合）、治療を開始しないでください。
治療中
患者がVYTORINによる治療中に筋肉痛、倦怠感、またはけいれんを報告した場合は、CKレベルを測定する必要があります。 CKレベルが著しく上昇した場合（通常の上限の5倍を超える場合）、激しい運動がない場合は、治療を中止する必要があります。 CK値が正常値の上限の5倍を下回っていても、毎日の不快感を引き起こす重度の筋肉症状がある場合は、治療の中止を検討することができます。その他の理由でミオパチーの疑いがある場合は、治療を中止する必要があります。
一部のスタチンによる治療中または治療後に、免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）の報告は非常にまれです。 IMNMは、持続的な近位筋力低下と血清クレアチンキナーゼの上昇を臨床的に特徴としており、スタチン治療の中止にもかかわらず持続します（セクション4.8を参照）。
症状が治まり、CKレベルが正常に戻った場合は、最低用量で綿密なモニタリングの下で、VYTORINまたは別のスタチンを含む別の製品の再導入を検討することができます。
シンバスタチン80mgで滴定された患者では、ミオパチーの発生率が高いことが観察されています（セクション5.1を参照）。ミオパチーの無症状の症例を特定するのに役立つ可能性があるため、CKレベルを定期的に測定することをお勧めします。そのようなモニタリングはミオパチーを防ぎます。
VYTORIN療法は、主要な選択的手術の数日前、および主要な医学的または外科的状態が発生した場合は一時的に中断する必要があります。
薬物相互作用によって引き起こされるミオパチーのリスクを減らすための措置（セクション4.5も参照）
ミオパチーと横紋筋肉溶解のリスクは、強力なCYP3A4阻害剤（イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤（例：ネルフレビナビル）、ボセピルビル）、テラプレビル、ネファゾドンとVYTORINを併用することで大幅に増加します。シクロスポリン、ダナゾール、ジェムフィブロジルを使用。これらの医薬品の使用は禁忌です（セクション4.3を参照）。
VYTORINにはシンバスタチンが含まれているため、他のフィブラート、脂質低下薬のナイアシン（1 g /日以上）の併用、またはアミオダロン、アムロジピン、ベラパミルの併用により、ミオパチーと横紋筋融解症のリスクも高まります。またはVYTORINのいくつかの用量でのdiltiazem（セクション4.2および4.5を参照）。 VYTORINをフシジン酸と同時投与すると、横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクが高まる可能性があります（セクション4.5を参照）。
したがって、CYP3A4阻害剤に関しては、VYTORINとイトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤（ネルフィナビルなど）、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、コントラクラリスロマイシン、テルフロマイシンの併用はネフロマイシンです（セクション4.3および4.5を参照）。 ）。強力なCYP3A4阻害剤（AUCを約5倍以上増加させる薬剤）による治療が避けられない場合は、VYTORIN治療を中止する必要があります（そして別のスタチンの使用を検討する必要があります）。その他の効力の低いCYP3A4阻害剤：フルコナゾール、ベラパミル、ジルチアゼム（セクション4.2および4.5を参照）。グレープフルーツジュースとVYTORINの併用は避けてください。
シンバスタチンはフシジン酸と同時投与されるべきではありません。この組み合わせを受けた患者で横紋筋融解症（一部の死亡を含む）の報告があります（セクション4.5を参照）。全身性フシジン酸の使用が不可欠であると考えられる患者では、フシジン酸治療の期間中はスタチン治療を中止する必要があります。筋肉の衰弱、痛み、または圧痛の症状が現れた場合は、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスする必要があります。
スタチン療法は、フシジン酸の最後の投与から7日後に再導入できます。重度の感染症の治療など、フシジン酸の長期にわたる全身使用が必要な例外的な状況では、VYTORINとフシジン酸の同時投与の必要性のみを評価する必要があります。厳格な医学的監督の下でケースバイケースで。
臨床的利益がミオパチーのリスク増加を上回る可能性が高い場合を除き、1日あたり10 mg / 20 mgを超える用量でのVYTORINと脂質低下用量（1 g /日以上）でのナイアシンの併用は避ける必要があります（セクション4.2を参照）。および4.5）。
ミオパチー/横紋筋融解症のまれな症例は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤と脂質修飾用量のナイアシン（ニコチン酸）（1g /日以上）の併用投与に関連しており、どちらも単独で投与するとミオパチーを引き起こす可能性があります。
心血管疾患のリスクが高く、エゼチミブ10mgの有無にかかわらずシンバスタチン40mg /日でLDL-Cレベルが十分に制御されている患者を対象とした臨床研究（追跡期間中央値3。9年）では、脂質プロファイルを変更できるナイアシン（ニコチン酸）の用量を追加した場合の心血管転帰（≥1g/日）。
したがって、シンバスタチンと脂質修飾用量のナイアシン（ニコチン酸）（≥1g/日）またはナイアシン含有製品との併用療法を検討している医師は、潜在的な利点とリスクを慎重に検討し、患者の兆候や症状を注意深く監視する必要があります。筋肉の痛み、圧痛、または脱力感、特に治療の最初の数か月間、およびいずれかの薬剤の投与量を増やした場合。
さらに、この研究では、ミオパチーの発生率は、シンバスタチン40mgまたはエゼチミブ/シンバスタチン10 / 40mgで治療された中国人患者で約0.24％であったのに対し、シンバスタチン40mgまたはエゼチミブ/シンバスタチン10/40で治療された中国人患者では1.24％でした。ニコチン酸/ラロピパントと同時投与されたmg2,000mg / 40mg放出調節。この臨床研究で評価された唯一のアジア人集団は中国人でしたが、筋障害の発生率は非中国人患者よりも中国人患者の方が高いため、ナイアシン（ニコチン酸）の用量とVITORYNの同時投与は脂質プロファイルを変更できます（≥1g/日）アジアの患者には推奨されません。
アシピモックスは構造的にナイアシンに関連しています。アシピモックスは研究されていませんが、筋肉に関連する毒性作用のリスクはナイアシンのリスクと同様である可能性があります。
VYTORINを1日10mg / 20 mgを超える用量で併用することと、アミオダロン、アムロジピン、ベラパミル、またはジルチアゼムを併用することは避けてください（セクション4.2および4.5を参照）。
VYTORINと併用した場合、特に高用量のVYTORINと併用した場合、治療用量でCYP3A4に対して中程度の阻害効果があることが知られている他の医薬品を服用している患者は、ミオパチーのリスクが高くなる可能性があります。
VYTORINとCYP3A4の中程度の阻害剤（AUCを約2〜5倍に増加させる薬剤）を同時投与する場合は、用量調整が必要になる場合があります。ジルチアゼムなどの中程度のCYP3A4阻害剤の場合、最大用量の10/20 mgのVYTORINが推奨されます（セクション4.2を参照）。
フィブラートと併用したVYTORINの安全性と有効性は研究されていません。シンバスタチンとフィブラート（特にゲムフィブロジル）を併用するとミオパチーのリスクが高まるため、VYTORINとゲムフィブロジルを併用することは禁じられています（セクション4.3を参照）。また、他のフィブラートとの併用はお勧めしません（セクション4.5を参照）。
肝酵素
患者がエゼチミブとシンバスタチンで治療された対照併用投与試験では、トランスアミナーゼの連続的な上昇（正常[ULN]の上限の3倍以上）が観察されました（セクション4.8を参照）。
慢性腎臓病の9,000人以上の患者がランダム化されてVYTORIN10 / 20 mgを毎日（n = 4,650）またはプラセボ（n = 4,620）（追跡期間中央値4。9年）を受けるようにされた対照臨床試験では、連続トランスアミナーゼ上昇（ULNの3倍以上）は、VYTORINで0.7％、プラセボで0.6％でした（セクション4.8を参照）。
VYTORINによる治療を開始する前、およびその後臨床的に必要な場合は、肝機能検査を実施することをお勧めします。 10 mg / 80 mgの用量で滴定された患者は、滴定前、10 mg / 80 mgの用量で滴定されてから3か月後、およびその後定期的に（たとえば、6か月ごとに）治療の最初の年に追加のテストを受ける必要があります。血清トランスアミナーゼの上昇を発症する患者には特に注意を払う必要があり、これらの患者では、血液検査を迅速に繰り返し、その後より頻繁に実施する必要があります。トランスアミナーゼレベルが進行の証拠を示す場合、特にそれらがULNの3倍に上昇し、持続する場合は、薬物治療を中止する必要があります。 ALTは筋肉から発生する可能性があるため、ALTとCKの増加はミオパチーを示している可能性があることに注意してください（上記を参照） ミオパチー/横紋筋融解症).
シンバスタチンを含むスタチンを服用している患者における致命的および非致命的な肝不全のまれな市販後報告があります。 VYTORINによる治療中に、臨床症状および/または高ビリルビン血症または黄疸を伴う重度の肝障害が発生した場合は、直ちに治療を中止してください。別の病因が見つからない場合は、VYTORINによる治療を再開しないでください。
VYTORINは、大量のアルコールを消費する患者には注意して使用する必要があります。
肝不全
中等度または重度の肝機能障害のある患者におけるエゼチミブへの曝露増加の未知の影響のため、VYTORINは推奨されません（セクション5.2を参照）。
糖尿病
いくつかの証拠は、クラス効果としてのスタチンが血糖を上昇させ、糖尿病を発症するリスクが高い一部の患者では、抗糖尿病療法が適切であるようなレベルの高血糖を誘発する可能性があることを示唆している。
ただし、このリスクは、スタチンの使用による血管リスクの減少よりも重要であるため、スタチンによる治療を中止する理由にはなりません。
リスクのある患者（空腹時血糖値5.6〜6.9 mmol / L、BMI> 30 kg / m2、トリグリセリドレベルの上昇、高血圧）は、国のガイドラインに従って臨床的および生化学的に監視する必要があります。
小児患者（10〜17歳）
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の10〜17歳の患者にシンバスタチンと同時投与されたエゼチミブの安全性と有効性は、青年期の男児（タナーステージII以上）と女児を対象とした対照臨床試験で評価されました。少なくとも1年。
この限定された対照研究では、一般に、思春期の少年または少女の性的成長または成熟への影響、あるいは少女の月経周期の長さへの影響はありませんでした。しかし、33週間を超える治療期間にわたるエゼチミブの性的成長および成熟への影響は研究されていません（セクション4.2および4.8を参照）。
1日40mgを超えるシンバスタチン用量と同時投与されたエゼチミブの安全性と有効性は、10〜17歳の小児患者では研究されていません。
エゼチミブは、10歳未満の患者または初潮前の少女では研究されていません（セクション4.2および4.8を参照）。
成人の罹患率と死亡率を低下させるための17歳未満の患者におけるエゼチミブ療法の長期的有効性は研究されていません。
バンドル
フィブラートとともに投与されたエゼチミブの安全性と有効性は確立されていません（上記およびセクション4.3と4.5を参照）。
抗凝固剤
ワルファリン、別のクマリン抗凝固薬、またはフルインジオンにVYTORINを追加する場合は、国際感度指標を適切に監視する必要があります（セクション4.5を参照）。
間質性肺疾患
間質性肺疾患の症例は、シンバスタチンを含むいくつかのスタチン、特に長期治療で報告されています（セクション4.8を参照）。症状には、呼吸困難、非生産的な咳、全身の健康状態の悪化（倦怠感、体重減少、発熱）などがあります。患者が間質性肺疾患を発症した疑いがある場合は、VYTORIN療法を中止する必要があります。
賦形剤
ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
薬力学的相互作用
単独で投与するとミオパチーを引き起こす可能性のある脂質低下医薬品との相互作用
横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、シンバスタチンとフィブラートの併用投与中に増加します。さらに、「シンバスタチンとゲムフィブロジルとの薬物動態学的相互作用は、シンバスタチンの血漿レベルの増加を引き起こす（以下を参照、 薬物動態学的相互作用 およびセクション4.3および4.4）。ミオパチー/横紋筋融解症のまれな症例は、シンバスタチンと脂質修飾用量のナイアシン（≥1g/日）の同時投与に関連しています（セクション4.4を参照）。
フィブラートは胆汁中のコレステロールの排泄を増加させ、胆石症を引き起こす可能性があります。犬を対象とした前臨床試験では、エゼチミブは胆嚢胆汁中のコレステロールを増加させました（セクション5.3を参照）。これらの前臨床データとヒトとの関連性は不明ですが、フィブラートとVYTORINの併用投与は推奨されていません（セクション4.4を参照）。
薬物動態学的相互作用
相互作用するエージェントの処方に関する推奨事項を次の表に要約します（詳細は本文に含まれています。セクション4.2、4.3、および4.4も参照してください）。
VYTORINに対する他の医薬品の影響
VYTORIN
ナイアシン：15人の健康な成人を対象とした研究では、VYTORIN（10 mg / 20 mgを7日間毎日）を併用すると、ナイアシン（22％）とニコチン酸（19％）の平均AUC値がわずかに増加しました。 NIASPAN徐放錠として（低脂肪の朝食後に2日間1,000mgおよび5日間2,000mgを服用）。同じ研究で、NIASPANを併用すると、エゼチミブ（9％）、総エゼチミブ（26％）、シンバスタチン（20％）、シンバスタチン酸（35％）の平均AUC値がわずかに増加しました（セクションを参照） 4.2および4.4）。
高用量のシンバスタチンを用いた薬物相互作用の研究は行われていません。
エゼチミブ
制酸剤：制酸剤の併用投与は、エゼチミブの吸収率を低下させましたが、エゼチミブの生物学的利用能には影響しませんでした。この吸収率の低下は、臨床的に重要であるとは考えられていません。
コレスチラミン： コレスチラミンの同時投与は、総エゼチミブ（エゼチミブ+エゼチミブ-グルクロニド）の平均曲線下面積（AUC）を約55％減少させました。コレスチラミンへのVYTORINの添加による低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）のさらなる減少は、この相互作用によって減少する可能性があります（セクション4.2を参照）。
シクロスポリン： シクロスポリンの安定した用量でクレアチニンクリアランスが50ml /分を超える腎移植後の8人の患者の研究では、エゼチミブの10mgの単回投与は3.4倍の増加（2.3〜7.9倍の範囲）をもたらしました。エゼチミブ単独で治療された別の研究からの健康な対照集団と比較した総エゼチミブの平均AUC（n = 17）別の研究では、シクロスポリンおよび他のいくつかの医薬品で治療された重度の腎機能不全の移植患者は12倍を示しましたエゼチミブ単独で治療された関連対照と比較して、エゼチミブへの「総曝露」が高かった。2期間のクロスオーバー研究では、12人の健康な被験者のうち、7日目にシクロスポリン100mgを単回投与してエゼチミブ20mgを8日間毎日投与した。シクロスポリンAUCの平均15％の増加（1から1の間の範囲100mgのシクロスポリン単独の単回投与と比較して10％減少および51％増加）。腎移植患者のシクロスポリン曝露に対するエゼチミブの併用投与の影響に関する対照研究は実施されていません。VYTORINとシクロスポリンの併用投与は禁忌です（セクション4.3を参照）。
バンドル：フェノフィブラートまたはゲムフィブロジルの同時投与は、エゼチミブの総濃度をそれぞれ約1.5倍および1.7倍増加させました。これらの増加は臨床的に重要であるとは考えられていませんが、ゲムフィブロジルとのVYTORINの併用は禁忌であり、他のフィブラートとの併用は推奨されていません（セクション4.3および4.4を参照）。
シンバスタチン
シンバスタチンはシトクロムP4503A4の基質です。チトクロームP4503A4の強力な阻害剤は、シンバスタチン療法中の血漿中のHMG-CoAレダクターゼ阻害活性の濃度を増加させることにより、ミオパチーおよび横紋筋融解症のリスクを増加させます。このような阻害剤には、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤（例、ネルフィナビル）、ボセプレビル、テラプレビル、ネファゾドンが含まれます。テリスロマイシンは、シンバスタチン酸の曝露を11倍に増加させました。
イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤（例、ネルフィナビル）、ボセプレビル、テラプレビル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドンとの併用は、ジェムフィブロジルおよびシクロスポアと同様に禁じられています4.3）。強力なCYP3A4阻害剤（AUCを約5倍以上増加させる薬剤）による治療が避けられない場合は、治療の過程でVYTORIN療法を中止する必要があります（そして別のスタチンの使用を検討する必要があります）VYTORINを組み合わせる場合は注意が必要です他のいくつかのより強力でないCYP3A4阻害剤：フルコナゾール、ベラパミルまたはジルチアゼム（セクション4.2および4.4を参照）。
フルコナゾール：シンバスタチンとフルコナゾールの併用投与に関連する横紋筋融解症のまれな症例が報告されています（セクション4.4を参照）。
シクロスポリン：シクロスポリンとVYTORINの併用投与により、ミオパチー/横紋筋融解症のリスクが高まります。したがって、シクロスポリンとの併用は禁忌です（セクション4.3および4.4を参照）。メカニズムは完全には理解されていませんが、シクロスポリンはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤のAUCを増加させることが示されています。 CYP3A4および/またはOATP1B1。
ダナゾール：ダナゾールとビトリンの併用投与により、ミオパチーと横紋筋融解症のリスクが高まります。したがって、ダナゾールとの併用は禁忌です（セクション4.3および4.4を参照）。
ゲムフィブロジル：ゲムフィブロジルは、おそらくグルクロン酸抱合および/またはOATP1B1の阻害のために、シンバスタチンの酸性代謝物のAUCを1.9倍増加させます（セクション4.3および4.4を参照）。ゲムフィブロジルとの併用は禁忌です。
フシジン酸
横紋筋融解症を含むミオパチーのリスクは、スタチンとフシジン酸の全身投与を併用することで増加する可能性があります。この組み合わせの同時投与は、両方の薬剤の血漿濃度の増加を引き起こす可能性があります。この相互作用のメカニズム（薬力学的または薬物動態学的、あるいはその両方）はまだ不明です。この組み合わせを受けた患者で横紋筋融解症（一部の死亡を含む）の報告があります。フシジン酸による治療が必要な場合は、フシジン酸治療の期間中、VYTORIN治療を中止する必要があります（セクション4.4を参照）。
アミオダロン： ミオパチーと横紋筋融解症のリスクは、アミオダロンとシンバスタチンの併用投与によって増加します（セクション4.4を参照）。臨床試験では、シンバスタチン80 mgとアミオダロンで治療された患者の6％でミオパチーが報告されました。したがって、アミオダロンの併用療法を受けている患者では、VYTORINの用量は1日あたり10mg / 20mgを超えてはなりません。
カルシウムチャネル遮断薬。
• ベラパミル：ベラパミルとシンバスタチン40mgまたは80mgを併用すると、ミオパチーと横紋筋融解症のリスクが高まります（セクション4.4を参照）。
薬物動態研究では、シンバスタチンとベラパミルの併用投与は、おそらく一部にはCYP3A4の阻害が原因で、シンバスタチン酸曝露の2.3倍の増加をもたらしました。したがって、ベラパミルとの併用療法を受けている患者では、VYTORINの用量は1日あたり10mg / 20mgを超えてはなりません。
•ジルチアゼム：ジルチアゼムとシンバスタチン80 mgを併用すると、ミオパチーと横紋筋融解症のリスクが高まります（セクション4.4を参照）。薬物動態研究では、ジルチアゼムとシンバスタチンの同時投与により、おそらくCYP3A4の阻害により、シンバスタチン酸曝露が2.7倍に増加しました。したがって、ジルチアゼムとの併用療法を受けている患者では、VYTORINの用量は1日あたり10mg / 20mgを超えてはなりません。
• アムロジピン： アムロジピンとシンバスタチンの併用療法を受けている患者は、ミオパチーのリスクが高くなります。薬物動態研究では、アムロジピンの併用投与により、シンバスタチン酸の曝露が1.6倍に増加しました。したがって、アムロジピンを併用している患者では、VYTORINの投与量が1日10 mg / 20mgを超えないようにする必要があります。
中程度のCYP3A4阻害剤
VYTORINと併用した場合、特に高用量のVYTORINと併用した場合、CYP3A4に対して中程度の阻害効果があることが知られている他の医薬品を服用している患者は、ミオパチーのリスクが高くなる可能性があります（セクション4.4を参照）。
輸送タンパク質OATP1B1の阻害剤
シンバスタチン酸は、輸送タンパク質OATP1B1の基質です。輸送タンパク質OATP1B1の阻害剤である医薬品の同時投与は、シンバスタチン酸の血漿濃度の増加とミオパチーのリスクの増加につながる可能性があります（セクション4.3および4.4を参照）。
グレープフルーツジュース： グレープフルーツジュースはシトクロムP4503A4を阻害します。シンバスタチンと大量（1日あたり1リットル以上）のグレープフルーツジュースを同時に摂取すると、シンバスタチン酸の曝露が7倍に増加しました。朝に240mlのグレープフルーツジュースを、夕方にシンバスタチンを摂取すると、1.9倍に増加しました。したがって、VYTORINによる治療中のグレープフルーツジュースの摂取は避ける必要があります。
コルヒチン：腎不全患者において、コルヒチンとシンバスタチンの併用投与によるミオパチーと横紋筋融解症の報告があります。この組み合わせを服用しているそのような患者の綿密な臨床モニタリングが推奨されます。
リファンピシン：リファンピシンはCYP3A4の強力な誘導物質であるため、長期のリファンピシン療法（結核の治療など）を行っている患者は、シンバスタチンの有効性が失われる可能性があります。健康なボランティアを対象とした薬物動態研究では、シンバスタチン酸の血漿中濃度曲線下面積（AUC）は、リファンピシンの併用投与により93％減少しました。
ナイアシン：ミオパチー/横紋筋融解症の症例は、脂質修飾用量のナイアシン（≥1g/日）と同時投与されたシンバスタチンで観察されています（セクション4.4を参照）。
他の医薬品の薬物動態に対するVYTORINの効果
エゼチミブ
前臨床試験では、エゼチミブは薬物代謝に関与するシトクロムP450酵素を誘導しないことが示されています。エゼチミブと、シトクロムP450 1A2、2D6、2C8、2C9、3A4、またはN-アセチルトランスフェラーゼ。
抗凝固剤：12人の健康な成人男性を対象とした研究では、エゼチミブ（10 mgを1日1回）の併用投与は、ワルファリンのバイオアベイラビリティとプロトロンビン時間に有意な影響を及ぼしませんでした。ただし、ワルファリンまたはフルインジオンにエゼチミブを追加した患者では、国際感度指標が増加したという市販後の報告があります。ワルファリンまたは別のクマリン抗凝固薬、またはフルインジオンにエゼチミブを追加した場合は、INRを適切に監視する必要があります（セクション4.4を参照）。
シンバスタチン
シンバスタチンは、シトクロムP4503A4に対して阻害効果はありません。したがって、シトクロムP4503A4を介して代謝される物質の血漿中濃度に対するシンバスタチンの作用は期待されていません。
経口抗凝固薬： 2つの臨床研究（1つは正常なボランティア、もう1つは高コレステロール血症患者）では、シンバスタチン20〜40 mg /日がクマリン抗凝固薬の効果を中程度に増強しました。国際感度比（INR）として報告されたプロトロンビン時間は、ボランティアと研究患者でそれぞれベースラインの1.7から1.8に、ベースラインの2.6から3.4に増加しました。非常にまれなINR上昇の症例が報告されています。クマリン抗凝固薬で治療されている患者では、プロトロンビン時間は、VYTORINによる治療を開始する前に、プロトロンビン時間の有意な変化が起こらないように治療の初期段階で十分な頻度で決定する必要があります。安定したプロトロンビン時間が記録されたら、クマリン抗凝固薬を服用している患者に日常的に推奨される間隔でプロトロンビン時間を監視できます。 VYTORINの投与量を変更したり、投与を中断したりした場合は、同じ手順を繰り返す必要があります。シンバスタチン療法は、抗凝固療法を受けていない患者の出血やプロトロンビン時間の変化とは関連していません。
04.6妊娠と授乳
妊娠
アテローム性動脈硬化症は慢性的なプロセスであり、妊娠中に脂質低下薬を定期的に中止しても、原発性高コレステロール血症に関連する長期的なリスクへの影響はごくわずかである必要があります。
VYTORIN
VYTORINは妊娠中は禁忌です。妊娠中のVYTORINの使用に関する臨床データはありません。併用療法の動物実験では、生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。
シンバスタチン
妊婦におけるシンバスタチンの安全性は確立されていません。妊娠中の女性を対象にシンバスタチンを用いた管理された臨床試験は実施されていません。 HMG-CoAレダクターゼ阻害剤への子宮内曝露後の先天性異常のまれな報告があります。しかし、シンバスタチンまたは別の密接に関連するHMG-CoAレダクターゼ阻害剤に第1トリメスター中に曝露された約200の妊娠の前向き分析では、先天性異常の発生率は一般集団で見られたものと同等でした。この妊娠数は、ベースライン発生率の2.5倍以上の先天性異常の増加を除外するのに統計的に十分でした。
シンバスタチンまたは他の密接に関連するHMG-CoAレダクターゼ阻害剤で治療された患者の子孫における先天性異常の発生率が一般集団で見られるものと異なるという証拠はありませんが、シンバスタチンによる母親の治療は胎児レベルのメバロネートを減少させる可能性があります。コレステロール生合成の前駆体であるため、妊娠中の女性、妊娠を希望する女性、または妊娠が疑われる女性には、VYTORINを使用しないでください。VYTORINによる治療は、妊娠中または決定されなくなるまで中断する必要があります。女性が妊娠していないこと（セクション4.3を参照）。
エゼチミブ
妊娠中のエゼチミブの使用に関するデータはありません。
えさの時間
VYTORINは授乳中は禁忌です。ラットでの研究では、エゼチミブが牛乳に排泄されることが示されています。 VYTORINの有効成分が母乳に排泄されるかどうかは不明です（セクション4.3を参照）。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械の運転や使用能力への影響に関する研究は行われていませんが、機械を運転または使用する場合は、めまいが報告されていることに注意してください。
04.8望ましくない影響
VYTORIN（またはVYTORINと同等のエゼチミブとシンバスタチンの併用投与）の安全性は、臨床試験で約12,000人の患者で評価されました。
望ましくない影響の頻度は次のように分類されます：非常に一般的（≥1/ 10）、一般的≥1/ 100、
以下の望ましくない影響は、VYTORIN（N = 2,404）で治療され、プラセボ（N = 1,340）よりも発生率が高い患者で観察されました。
以下の望ましくない影響は、VYTORINで治療された患者（N = 9,595）で観察され、一度投与されたスタチンよりも発生率が高かった（N = 8,883）。
小児患者（10〜17歳）
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（n = 248）の青年期患者（10〜17歳）で実施された研究では、ALTおよび/またはAST（≥3XULN、連続）の上昇が3％（4人の患者）で観察されました。エゼチミブ/シンバスタチン群の患者対シンバスタチン単剤療法群の患者の2％（2人の患者）。 CPKの増加（≥10XULN）の割合は、それぞれ2％（2人の患者）と0％でした。ミオパチーの症例は報告されていません。
この研究は、まれな薬物の副作用を比較するのには適していませんでした。
慢性腎臓病の患者
VYTORIN 10/20 mg /日（n = 4,650）またはプラセボ（n = 4,620）で治療された9,000人以上の患者を対象とした心臓および腎保護（SHARP）の研究（セクション5.1を参照）では、安全性プロファイルは追跡期間の中央値は4。9年です。この研究では、重篤な有害事象と有害事象による中止のみが記録されました。有害事象による中止率は同等でした（VYTORINで治療された患者で10.4％、プラセボで治療された患者で9.8％）。ミオパチー/横紋筋融解症の発生率は、VYTORINで治療された患者で0.2％、プラセボで治療された患者で0.1％でした。トランスアミナーゼ（> 3x ULN）の連続的な上昇は、患者の0.7％で発生しました。VYTORINで治療された患者の0.6％と比較してプラセボこの研究では、癌（VYTORINで9.4％、プラセボで9.5％）、肝炎、胆嚢摘出術、または胆石や膵炎の合併症など、事前に指定された有害事象の発生率に統計的に有意な増加はありませんでした。
診断調査
併用投与試験では、VYTORINで治療された患者の血清トランスアミナーゼ（ALTおよび/またはAST≥3XULN、連続値）の臨床的に重要な上昇の発生率は1.7％でした。これらの上昇は一般に無症候性であり、胆汁うっ滞とは関連せず、再発しました。治療の中止後または治療の過程でベースラインまで（セクション4.4を参照）。
CKの臨床的に関連する増加（≥10XULN）は、VYTORINで治療された患者の0.2％で観察されました。
市販後の経験
以下の追加の望ましくない影響が、VYTORINを使用した市販後の使用、臨床試験、または個々のコンポーネントの1つを使用した市販後の使用で報告されています。
血液およびリンパ系の障害：血小板減少症;貧血
神経系障害：末梢神経障害;記憶障害
呼吸器、胸腔および縦隔の障害：咳;呼吸困難;間質性肺疾患（セクション4.4を参照）
胃腸障害：便秘;膵炎;胃炎
皮膚および皮下組織の障害：脱毛症;多形紅斑;発疹、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性浮腫などの過敏反応
筋骨格および結合組織障害：筋肉のけいれん;ミオパチー*（筋炎を含む）;急性腎不全を伴うまたは伴わない横紋筋融解症（セクション4.4を参照）。腱障害、時には破裂によって複雑化する;免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）（頻度は不明）**。
*臨床試験では、ミオパチーはシンバスタチン80 mg /日で治療された患者で、20 mg /日で治療された患者と比較して一般的に発生しました（それぞれ1.0％対0.02％）（セクション4.4および4.5を参照）。
**いくつかのスタチンによる治療中または治療後に、自己免疫性ミオパチーである免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）の非常にまれな報告があります。 IMNMの特徴は、スタチン治療の中止にもかかわらず持続する近位筋力低下と血清クレアチンキナーゼの上昇、有意な炎症を伴わない壊死性ミオパチーを示す筋生検、免疫抑制剤による改善です（セクション4.4を参照）。
代謝と栄養障害：食欲不振
血管障害：ほてり;高血圧
一般的な障害と管理サイトの状態：痛み
肝胆道障害：肝炎/黄疸;致命的および非致命的な肝不全;胆石症;胆嚢炎
生殖器系と乳房障害：勃起不全
精神障害：うつ病、不眠症
血管性浮腫、ループス様症候群、リウマチ性多発筋痛、皮膚筋炎、血管炎、血小板減少症、好酸球増加症、赤血球沈降速度の上昇、関節炎および関節痛、蕁麻疹、光線過敏症、発熱、熱過敏症など、明らかな過敏症症候群はめったに報告されていません。喘鳴と倦怠感。
調査：アルカリホスファターゼの上昇;異常な肝機能検査。
シンバスタチンを含むスタチンでは、HbA1cと空腹時血糖値の上昇が報告されています。
シンバスタチンを含む、スタチンの使用に関連する認知障害（例、記憶喪失、物忘れ、健忘症、記憶障害、錯乱）の市販後の報告はまれです。報告は一般的に深刻ではなく、スタチン療法の中止後に元に戻すことができます。症状の発症（1日から数年）と症状の解消（中央値3週間）の時間はさまざまです。
以下の追加の有害事象がいくつかのスタチンで報告されています：
•悪夢を含む睡眠障害
•性機能障害
•糖尿病：頻度は危険因子の有無によって異なります（空腹時血糖値≥5.6mmol/ L、BMI> 30 kg / m2、トリグリセリドレベルの上昇、高血圧の病歴）。
04.9過剰摂取
VYTORIN
過剰摂取の場合は、対症療法と支持療法を採用する必要があります。エゼチミブ（1,000 mg / kg）とシンバスタチン（1,000 mg / kg）の併用投与は、マウスとラットの急性経口毒性試験で十分に許容されました。これらの動物では毒性の臨床的兆候は観察されなかった。両種の経口LD50推定値は、エゼチミブ≥1,000mg/ kg /シンバスタチン≥1,000mg/ kgでした。
エゼチミブ
臨床試験では、エゼチミブ、50mg /日を15人の健康な被験者に最大14日間、または40mg /日を原発性高コレステロール血症の18人の患者に最大56日間投与することは一般に忍容性が良好でした。過剰摂取の症例はほとんど報告されていません。それらのほとんどは副作用と関連していませんでした。報告された副作用は深刻ではありませんでした。動物では、ラットとマウスで5,000 mg / kgのエゼチミブ、犬で3,000 mg / kgの単回経口投与後、毒性は観察されませんでした。
シンバスタチン
過剰摂取の症例はほとんど報告されていません。摂取された最大用量は3.6gでした。すべての患者は後遺症なしで回復した。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：脂質プロファイルを変更する他の薬剤と組み合わせたHMG-CoAレダクターゼ阻害剤。
ATCコード：C10BA02。
VYTORIN（エゼチミブ/シンバスタチン）は、コレステロールおよび関連する植物ステロールの腸管吸収を選択的に阻害し、コレステロールの内因性合成を阻害する脂質低下製品です。
作用機序：
VYTORIN
血漿コレステロールは、腸管吸収と内因性合成に由来します。VYTORINには、補完的な作用メカニズムを持つ2つの脂質低下化合物であるエゼチミブとシンバスタチンが含まれています。 VYTORINは、総コレステロール（total-C）、LDL-C、アポリポタンパク質B（Apo B）、トリグリセリド（TG）、非高密度リポタンパク質（C-non-HDL）コレステロールのレベルの上昇を減らし、高コレステロールを増加させますコレステロールの吸収と合成の二重阻害による密度リポタンパク質（HDL-C）。
エゼチミブ
エゼチミブは、コレステロールの腸管吸収を阻害します。エゼチミブは経口的に活性であり、他のクラスのコレステロール低下物質（例えば、スタチン、胆汁酸封鎖剤[樹脂]、フィブリン酸誘導体、植物スタノール）とは異なる作用機序を持っています。エゼチミブの分子標的はステロールトランスポーターです。 、Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）、コレステロールと植物ステロールの腸内取り込みに関与します。
エゼチミブは小腸の刷子縁のレベルに局在し、コレステロールの吸収を阻害し、腸のコレステロールの肝臓への通過を減少させます。スタチンは肝臓でのコレステロールの合成を減少させ、これらの2つの異なるメカニズムはコレステロールの補完的な減少をもたらします。 18人の高コレステロール血症患者を対象とした2週間の臨床試験では、エゼチミブはプラセボと比較してコレステロールの腸管吸収を54％抑制しました。
コレステロールの吸収を阻害するエゼチミブの選択性を決定するために、一連の前臨床試験が実施されました。エゼチミブは、トリグリセリド、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオールの吸収に影響を与えることなく、[14C]-コレステロールの吸収を阻害しました。または脂溶性ビタミンAおよびD。
シンバスタチン
経口摂取後、不活性ラクトンであるシンバスタチンは肝臓で加水分解され、HMG-CoAレダクターゼ（3-ヒドロキシ-3メチルグルタリルCoAレダクターゼ）に対して強力な阻害活性を持つ対応する活性ベータヒドロキシ酸の形になります。この酵素は、HMG-CoAからメバロン酸への変換を触媒します。これはコレステロール生合成の初期の制限段階です。
シンバスタチンは、正常なLDL-C濃度と上昇したLDL-C濃度の両方を低下させることが示されています。 LDLは、超低密度リポタンパク質（VLDL）から形成され、主に高親和性LDL受容体（C-VLDL）とLDL受容体の誘導によって異化され、産生の減少とLDL-C異化作用の増加をもたらします。アポリポタンパク質Bも、シンバスタチンによる治療中に大幅に減少します。シンバスタチンはまた、HDL-Cを適度に増加させ、血漿TGを減少させます。これらの変化の結果として、総コレステロール/ HDL-CとLDL-C / C-HDLの比率が減少します。
臨床試験
対照臨床試験では、VYTORINは、高コレステロール血症患者のトータルC、LDL-C、アポB、TG、および非HDL-Cを有意に減少させ、HDL-Cを増加させました。
原発性高コレステロール血症
8週間の二重盲検プラセボ対照試験では、すでにシンバスタチン単剤療法を受けており、National Cholesterol Education Program（NCEP）（2、6から4.1）に従ってLDL-C目標を達成できなかった高コレステロール血症の240人の患者mmol / l [ベースライン特性に応じて100〜160 mg / dl）は、既存のシンバスタチン療法に加えて、エゼチミブ10 mgまたはプラセボを投与するようにランダム化されました。ベースラインLDL-C目標（〜80％）に大幅に到達していませんでした。シンバスタチンを併用して投与されたプラセボにランダム化された患者と比較して、シンバスタチンを投与されたエゼチミブにランダム化されたより多くの患者が、研究エンドポイントでLDL-C目標を達成しました。
シンバスタチンと同時に投与されたエゼチミブまたはプラセボのLDL-Cの対応する減少は、有意に異なっていました（それぞれ27％および3％）。
さらに、シンバスタチン療法と併用して投与されたエゼチミブは、シンバスタチンと併用して投与されたプラセボと比較して、総C、アポB、TGを有意に減少させた。
24週間の二重盲検多施設共同研究では、2型糖尿病の214人の患者がチアゾリジンジオン（ロシグリタゾンとピオグリタゾン）で最低3か月、シンバスタチン20 mgで最低6週間治療され、平均LDL-Cは2.4でした。ミリモル/ l（93 mg / dl）は、シンバスタチン40 mg、またはVYTORIN 10 mg / 20mgに相当する活性物質の同時投与のいずれかを受けるように無作為化されました。 VYTORIN 10 mg / 20 mgは、シンバスタチンの投与量を2倍にして40 mgにするよりも、LDL-C（それぞれ、-21％と0％）、総C（それぞれ、-14％と-1％）をさらに減らす効果がありました。 2つの治療群間でHDL-CおよびTGに対してシンバスタチン20mgで観察された減少に対するアポB（それぞれ-14％および-2％）および非HDLC（それぞれ-20％および-2％） 、結果はチアゾリジンジオンによる治療の種類に影響されませんでした。
VYTORINのさまざまな強度（10 mg / 10mgから10mg / 80 mg /日）の有効性は、すべての用量を含む12週間の二重盲検、プラセボ対照、多施設共同研究で実証されました。シンバスタチンの関連する強み。
すべての強度のVYTORINで治療された患者をすべての強度のシンバスタチンで治療された患者と比較すると、VYTORINはtotal-C、LDL-C、TG（表1を参照）およびApo B（それぞれ-42％と-29％）を有意に減少させました。 、非HDL-C（それぞれ-49％および-34％）およびC反応性タンパク質（それぞれ-33％および-9％）。 HDL-Cに対するVYTORINの効果は、シンバスタチンで見られた効果と同様でした。 「さらなる分析は、VYTORINがプラセボと比較してHDL-Cを有意に増加させたことを示しました。
表1
原発性高コレステロール血症患者におけるVYTORINへの反応
（治療がない場合のベースラインからの平均変化％b）
aトリグリセリドの場合、ベースラインからの偏差の中央値％
b基礎-脂質低下薬治療ではない
c VYTORIN（10 / 10-10 / 80）の併用用量は、シンバスタチンと比較して総C、LDL-C、およびTGを有意に減少させ、プラセボと比較してHDL-Cを有意に増加させました。
同様に設計された研究では、すべての脂質パラメーターの結果は概ね一貫していました。これら2つの研究を組み合わせた分析では、VYTORINに対する脂質反応は、TGレベルが200 mg / dLを超えるまたは下回る患者で類似していた。
多施設二重盲検対照臨床試験（ENHANCE）では、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の720人の患者がランダム化され、エゼチミブ10mgとシンバスタチン80mg（n = 357）またはシンバスタチン80 mg（n = 363）の併用が2回行われました。年。この研究の主な目的は、シンバスタチン単独と比較した、内膜および頸動脈の中膜（IMT）の厚さに対するエゼチミブ/シンバスタチンの併用療法の効果を調査することでした。このマーカーの影響はまだ実証されていません。代理心血管系の罹患率と死亡率について。
主要評価項目である6つの頸動脈セグメントすべての平均IMT変化は、Bモード超音波測定に基づく2つの治療群間で有意差はありませんでした（p = 0.29）。エゼチミブ10mgをシンバスタチン80mgまたはシンバスタチン80mgのみと組み合わせた場合、内膜および内側のチュニックの厚さは、2年間の研究期間にわたってそれぞれ0.0111mmおよび0.0058mm増加しました（ベースラインでは、平均頸動脈IMT測定値はそれぞれ0.68mmと0.69mm）。
エゼチミブ10mgとシンバスタチン80mgの併用は、シンバスタチン80 mgよりもLDL-C、total-C、Apo B、およびTGを有意に減少させました。2つの治療群では、C-HDLの増加率は同様でした。エゼチミブ10mgとシンバスタチン80mgの併用で報告された副作用は、既知の安全性プロファイルと一致していました。
VYTORINにはシンバスタチンが含まれています。 2つの大規模なプラセボ対照臨床試験では、 スカンジナビアのシンバスタチン生存研究 （20-40 mg n = 4,444人の患者）e 心臓保護研究 （40 mg; N = 20,536人の患者）、進行中の冠状動脈性心臓病、糖尿病、末梢血管疾患、脳卒中または他の脳血管疾患の病歴による冠状動脈イベントのリスクが高い患者でシンバスタチン療法の効果を評価しました。減少することが示されている：CHDによる死亡の減少による全体的な死亡のリスク;致命的でない心筋梗塞および脳卒中のリスク;および冠状動脈および非冠状動脈血管再生術による手術の必要性。
コレステロールとホモシステインの追加減少の有効性の研究（SEARCH）は、主要な血管イベント（MVE;致命的な虚血性心と定義される）に対するシンバスタチン80mg対20mg（追跡期間中央値6。7年）による治療の効果を評価しました心筋梗塞の病歴のある12,064人の患者における疾患、非致命的な心筋梗塞、冠状動脈血行再建術、非致命的または致命的な脳卒中、または末梢血行再建術）。2つのグループ間でMVEの発生率に有意差はありませんでした;シンバスタチン20 mg（n = 1,553; 25.7％）vs。シンバスタチン80mg（n = 1,477; 24.5％）; RR 0.94、95％CI：0.88〜1.01。研究期間中の2つのグループ間のLDL-Cレベルの絶対差は0.35±0.01ミリモル/ Lでした。安全性プロファイルは、シンバスタチン80 mgで治療された患者で約1.0％であったのに対し、20。mgで治療された患者では0.02％であったミオパチーの発生率を除いて、2つの治療群間で類似していた。これらのミオパチー症例の約半分は、治療の最初の年に発生しました。その後の各治療年におけるミオパチーの発生率は約0.1％でした。
VYTORINは、慢性腎臓病患者の主要な心血管イベントを軽減することが示されています。ただし、シンバスタチンで実証されたものと比較して、心血管系の罹患率と死亡率に対するVYTORINの利点の増加は明確に確立されていません。
小児患者（10〜17歳）の臨床試験
多施設共同二重盲検対照試験では、ベースラインLDL-Cを伴うヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（IFヘテロ接合性）の10〜17歳（平均年齢14.2歳）の142人の少年（タナーステージII以上）と106人の閉経後の少女4.1〜10.4 mmol / Lの値は、シンバスタチン（10、20、または40 mg）またはシンバスタチン（10、20、または40 mg）のみと6週間同時投与されるエゼチミブ10 mg、エゼチミブおよびシンバスタチン40 mgcoにランダム化されました。 -次の27週間、シンバスタチン40 mgを単独で投与した後、エゼチミブとシンバスタチン（10 mg、20 mg、または40 mg）を20週間同時投与しました。
6週目に、シンバスタチン（すべての用量）と同時投与されたエゼチミブは、総C（38％vs 26％）、LDL-C（49％vs 34％）、Apo B（39％vs 27％）および非HDL-C（47％vs 33％）対シンバスタチン単独（すべての用量）。結果は、TGとHDL-Cの2つの治療群間で類似していた（それぞれ-17％vs -12％および+ 7％vs + 6％）。 ）33週目で、結果は6週目と一致し、エゼチミブとシンバスタチン40 mg（62％）を服用した患者の数が大幅に増加し、「NCEP AAPによる理想的な治療目標（
シンバスタチンを1日40mg以上併用したエゼチミブの安全性と有効性は、10〜17歳の小児患者では研究されていません。17歳未満の患者では有効性は研究されていません。エゼチミブによる長期治療成人期の罹患率と死亡率を減らすことにおいて。
ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ホモ接合型IF）
ホモ接合性IFの臨床的および/または遺伝子型診断を受けた患者を対象に、12週間の二重盲検ランダム化試験が実施されました。ベースラインでシンバスタチン40mgで治療された患者のサブグループ（n = 14）からのデータが分析されました。シンバスタチンの投与量を40から80mg（n = 5）に増やすと、40 mgのシンバスタチンと比較してベースラインからLDL-Cが13％減少しました。エゼチミブとシンバスタチンのVYTORINと同等の同時投与（10 mg / 40mgおよび10mg / 80 mgの合計、n = 9）は、シンバスタチン40 mgと比較してベースラインからLDL-Cの23％の減少をもたらしました。エゼチミブとシンバスタチンをVYTORINと同等に同時投与した患者（10 mg / 80 mg、n = 5） 、シンバスタチン40mgと比較してベースラインから29％のLDL-C減少が生じた。
慢性腎臓病（CKD）における主要な血管イベントの予防
心臓および腎保護の研究（SHARP）は、慢性腎臓病の9,438人の患者を対象とした多国籍のランダム化プラセボ対照二重盲検試験であり、その3分の1はベースラインで透析を受けていました。合計4,650人の患者がVYTORIN10 / 20に割り当てられ、4,620人がプラセボに割り当てられ、中央値4。9年間追跡されました。患者の平均年齢は62歳で、63％が男性、72％が白人、23％が糖尿病であり、透析を受けていない患者の平均推定糸球体濾過率（eGFR）は26.5 mL /分/1.73m2でした。脂質ベースの試験選択基準なし。平均ベースラインLDL-Cは108mg / dLでした。1年後、試験薬を服用しなくなった患者を含め、LDL-Cはシンバスタチン20mg単独および38でプラセボと比較して26％減少しました。 VYTORIN 10 / 20mgによる％。
SHARPプロトコルで指定された主な比較は、最初にランダム化された患者のみを対象とした「主要な血管イベント」（MVE;致命的でない心筋梗塞または心臓死、脳卒中、または血行再建術として定義）の「ITT解析」でした。 VYTORIN（n = 4,193）またはプラセボ（n = 4,191）グループへ。二次分析には、VYTORIN（n = 4,650）またはプラセボ（n = 4,620）へのランダム化コホート全体（研究ベースラインまたは1年）について分析された同じ複合物が含まれていました。この複合材料のコンポーネントと同様に。
主要評価項目の分析では、VYTORINが主要な血管イベントのリスクを大幅に減少させ（プラセボグループの749人のイベント患者対VYTORINグループの639人）、相対リスクが16％減少したことが示されました（p = 0.001）。
ただし、この研究の設計では、CKD患者の主要な血管イベントのリスクを大幅に低減する有効性に対する単一成分エゼチミブの個別の寄与は考慮されていませんでした。
無作為化されたすべての患者のMVEの個々の成分を表2に示します。VYTORINは脳卒中および血行再建術のリスクを大幅に低減し、致命的ではない心筋梗塞および心臓死に対してVYTORINを支持する有意な数値差はありませんでした。
表2
SHARPaのすべてのランダム化患者における治療群別の主要な血管イベント
ベースライン時または1年後にVYTORINまたはプラセボにランダム化されたすべてのSHARP患者の治療意図による分析
b MAE;致命的ではない心筋梗塞、冠状動脈死、脳卒中以外の複合体として定義されます
出血性、または血行再建術
VYTORINで達成されたLDLコレステロールの絶対的な減少は、ベースラインLDL-Cが低い患者の間で低かった（
大動脈弁狭窄症
大動脈弁狭窄症の治療のためのシンバスタチンおよびエゼチミブ（SEAS）は、無症候性大動脈弁狭窄症（AS）の患者1,873人を対象とした平均期間4。4年の多施設二重盲検プラセボ対照試験であり、 2.5〜4.0 m / sのドップラー。アテローム性動脈硬化性心血管疾患のリスクを低減するためにスタチン治療が必要でないとみなされた患者のみが登録されました。患者は1：1の比率で無作為化され、プラセボまたはエゼチミブ10mgとシンバスタチン40mgを毎日同時投与されました。
主要評価項目は、心血管死、外科的大動脈弁置換術（AVR）、ASの進行に起因するうっ血性心不全（CHF）、致命的でない心筋梗塞、冠状動脈バイパス移植（CABG）からなる主要な心血管イベント（MCE）の複合でした。 ））、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、不安定狭心症による入院、および非出血性脳卒中主要な二次エンドポイントは、一次エンドポイントのイベントカテゴリの複合サブセットでした。
プラセボと比較して、エゼチミブ/シンバスタチン10 / 40mgはMCEのリスクを有意に低下させませんでした。主要転帰は、エゼチミブ/シンバスタチン群の333人の患者（35.3％）およびプラセボ群の355人の患者（38.2％）で発生しました（エゼチミブ/シンバスタチン群のハザード比0.96;信頼区間95％、0.83〜1.12; p = 0.59）エゼチミブ/シンバスタチン群の267人の患者（28.3％）およびプラセボ群の278人の患者（29.9％）で大動脈弁置換術が実施されました（ハザード比1.00; 95％CI 0.84〜1.18; p = 0.97）プラセボ群（n = 187）と比較してエゼチミブ/シンバスタチン群（n = 148）で虚血性心血管イベントを起こした患者は少なかった（ハザード比、0.78; 95％CI、0.63〜0.97; p = 0.02）、主に原因冠動脈バイパス移植を受けた少数の患者に。
がんは、エゼチミブ/シンバスタチン群でより頻繁に発生しました（105対70、p = 0.01）。より大規模なSHARP研究では、あらゆるタイプの偶発的がん患者の総数（エゼチミブ/シンバスタチン群の438人とプラセボ群の439人）に差がなく、したがってSEASの結果が異なるため、この観察結果の臨床的関連性は不確かです。研究それはSHARPによって確認できませんでした。
05.2「薬物動態特性
エゼチミブとシンバスタチンの併用投与中に、有意な薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。
吸収:
VYTORIN
VYTORINは、エゼチミブとシンバスタチンの併用投与と生物学的に同等です。
エゼチミブ
経口投与後、エゼチミブは薬理学的に活性なフェノール性グルクロニド（エゼチミブ-グルクロニド）に結合して急速かつ広範囲に吸収されます。平均ピーク血漿濃度（Cmax）は、エゼチミブ-グルクロニドでは1〜2時間以内、エゼチミブでは4〜12時間以内に観察されます。エゼチミブの絶対的な生物学的利用能は、化合物が注射に適した水性媒体に事実上不溶性であるため、決定することができません。
同時の食物投与（高脂肪または無脂肪の食事）は、10mgの錠剤として与えられたエゼチミブの経口バイオアベイラビリティに影響を与えませんでした。
シンバスタチン
シンバスタチンの経口投与後の体循環への活性β-ヒドロキシ酸の利用可能性は、投与量の5％未満であることがわかり、広範な肝臓初回通過抽出と一致しています。ヒト血漿中に存在するシンバスタチンの主な代謝物は、 β-ヒドロキシ酸と他の4つの活性代謝物。
総阻害剤と活性阻害剤の両方の血漿プロファイルは、空腹時と比較して、標準的な食事の直前にシンバスタチンを投与しても変化しませんでした。
分布:
エゼチミブ
エゼチミブおよびエゼチミブ-グルクロニドは、それぞれ99.7％および88-92％がヒト血漿タンパク質に結合しています。
シンバスタチン
シンバスタチンとβ-ヒドロキシ酸の両方がヒト血漿タンパク質に結合しています（95％）。
シンバスタチンの単回および複数回投与の薬物動態は、複数回投与後に薬物の蓄積を示さなかった。上記のすべての薬物動態研究において、阻害剤の最大濃度は投与後1.3〜2.4時間で発生しました。
生体内変化:
エゼチミブ
エゼチミブは、グルクロニド抱合（第II相反応）とそれに続く胆汁中排泄を介して、主に小腸と肝臓で代謝されます。評価したすべての種で、最小限の酸化的代謝（第I相反応）が観察されました。エゼチミブとエゼチミブグルクロニドは、血漿中に見られる主要な薬物由来化合物であり、血漿中に存在する総薬物のそれぞれ約10〜20％と80〜90％を占めます。エゼチミブとエゼチミブ-グルクロニドの両方がゆっくりと血漿から排除されます。エゼチミブおよびエゼチミブ-グルクロニドの半減期は約22時間です。
シンバスタチン
シンバスタチンは、急速に加水分解される不活性なラクトンです。 インビボ 対応するβ-ヒドロキシ酸では、HMG-CoAレダクターゼの強力な阻害剤です。加水分解は主に肝臓で起こります。ヒト血漿中の加水分解速度は非常に遅いです。
ヒトでは、シンバスタチンは十分に吸収され、肝臓で迅速な初回通過抽出を受けます。肝臓での抽出は、肝臓の血流に依存します。肝臓はその主要な作用部位であり、その後胆汁中に同等の物質が排泄されます。したがって、体循環における活性薬物の利用可能性は低い。
β-ヒドロキシ酸代謝物の静脈内投与後、その平均半減期は1.9時間でした。
排除:
エゼチミブ
ヒトに14Cエゼチミブ（20 mg）を経口投与した後、総エゼチミブは総血漿放射能の約93％を占めました。投与された放射能の約78％と11％が、10日間のサンプル収集期間中に、それぞれ糞便と尿に回収されました。48時間後、血漿中に検出可能なレベルの放射能はありませんでした。
シンバスタチン
シンバスタチン酸は、担体OATP1B1を介して肝細胞に活発に輸送されます。
ヒトにシンバスタチンを経口投与した後、96時間以内に放射能の13％が尿中に、60％が糞便中に排泄されました。糞便中に見られる量は、胆汁および非吸収薬物に排泄される同等の物質を表しています。 .β-ヒドロキシ酸代謝物の静脈内投与後、静脈内投与量の平均0.3％のみが阻害剤として尿中に排泄されました。
特別な集団：
小児患者
エゼチミブの吸収と代謝は、子供と青年（10〜18歳）と大人で類似しています。総エゼチミブに基づくと、青年と成人の間に薬物動態の違いはありません。小児集団のシトステロール血症における薬物動態データ（セクション4.2を参照）。
老人患者
総エゼチミブの血漿中濃度は、高齢者（65歳以上）の方が若年者（18〜45歳）の約2倍です。LDL-Cの低下と安全性プロファイルは、エゼチミブで治療された高齢者と若年者の間で同等です（セクション4.2を参照）。 ）。
肝不全
エゼチミブの単回10mg投与後、総エゼチミブの平均曲線下面積（AUC）は、健康な被験者と比較して、軽度の肝機能障害のある患者（チャイルドピュースコア5または6）で約1.7倍増加しました。中等度の肝機能障害（チャイルドピュースコア7〜9）の患者を対象とした14日間の複数回投与（10 mg /日）試験では、総エゼチミブの平均AUCは、健康な被験者と比較して1日1日および14日目に約4倍増加しました。軽度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。中等度または重度の肝機能障害（チャイルドピュースコア> 9）の患者におけるエゼチミブへの曝露増加の未知の影響のため、これらの患者にはエゼチミブは推奨されません（セクション4.2および4.4を参照）。
腎不全
エゼチミブ
重度の腎疾患の患者にエゼチミブを10mg単回投与した後（n = 8;平均CrCl≤30mL/分）、総エゼチミブの平均AUCは健康な被験者と比較して約1.5倍増加しました（n = 9）、 （セクション4.2を参照）。
この研究の追加の患者（腎臓移植後、シクロスポリンを含む複数の薬物療法で治療された）は、総エゼチミブの12倍の「曝露」を示しました。
シンバスタチン
重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス）の患者を対象とした研究
セックス
総エゼチミブの血漿中濃度は、男性よりも女性の方がわずかに高い（約20％）。LDL-Cの低下と安全性プロファイルは、エゼチミブで治療された男性と女性の間で同等である。
SLCO1B1多型
SLCO1B1遺伝子のc.521T> C対立遺伝子の保因者は、OATP1B1活性を低下させました。主な活性代謝物であるシンバスタチン酸への平均曝露（AUC）は、C対立遺伝子（CT）のヘテロ接合保因者で120％、最も一般的な遺伝子型（TT）を持つ患者のホモ接合体（CC）と比較。C対立遺伝子はヨーロッパの人口で18％の頻度を持っています。 SLCO1B1多型の患者では、シンバスタチン酸への曝露が増加するリスクがあり、横紋筋融解症のリスクが増加する可能性があります（セクション4.4を参照）。
05.3前臨床安全性データ
VYTORIN
エゼチミブとシンバスタチンの併用投与試験では、観察された毒性作用は本質的にスタチンに典型的に関連するものでした。いくつかの毒性作用は、スタチン治療のみで見られたものよりも顕著でした。これは、併用投与における薬物動態学的および/または薬力学的相互作用に起因します。この種の相互作用は、臨床試験では発生しませんでした。ミオパチーのエピソードは、ヒトの治療用量の数倍の用量（シンバスタチンのAUCレベルの約20倍、活性代謝物のAUCレベルの約1,800倍）に曝露した後にのみラットで発生しました。エゼチミブの同時投与がシンバスタチンの筋毒性の可能性に何らかの影響を及ぼしたという証拠はありませんでした。
エゼチミブおよびスタチンと同時投与された犬において、低曝露（胆管過形成、色素蓄積、単核細胞浸潤および小肝細胞）。これらの変化は、14ヶ月までの長期用量への暴露では進展しなかった。暴露中止後、肝機能検査結果の全体的な回復が観察された。これらのデータは、HMG-CoA阻害剤で説明されているデータと一致しているか、研究中の犬で達成された非常に低いコレステロールレベルに起因しています。
エゼチミブとシンバスタチンの併用投与は、ラットでは催奇形性がありませんでした。妊娠した雌ウサギでは、限られた数の骨格奇形（尾椎の癒合、尾椎の数の減少）が観察されています。
一連のエッセイで インビボ と 試験管内で 単独で投与された、またはシンバスタチンと同時投与されたエゼチミブは、遺伝子毒性の可能性を示さなかった。
エゼチミブ
エゼチミブを用いた慢性毒性動物実験では、毒性作用の標的臓器は特定されませんでした。エゼチミブ（≥0.03mg/ kg /日）で4週間治療された犬では、胆汁中のコレステロール濃度が2.5倍から3.5倍に増加しました。しかし、300 mg / kg /日までの用量で治療された1年間の犬の研究では、胆石症または他の肝胆道作用の発生率の増加は観察されませんでした。ヒトに対するこれらのデータの臨床的価値は不明です。エゼチミブの治療的使用に関連する結石形成のリスクを排除することはできません。
エゼチミブの長期発がん性試験は陰性でした。
エゼチミブは、ラットの性別の出産に影響を与えず、ラットまたはウサギで催奇形性は検出されず、出生前または出生後の発育も変化しませんでした。エゼチミブは、雌ラットおよび1,000 mg /の複数回投与を受けた妊娠ウサギの胎盤関門を通過しました。 kg /日。
シンバスタチン
薬力学、反復投与毒性、遺伝子毒性および発癌に関する従来の動物実験に基づくと、薬理学的メカニズムに基づいて予想されるリスク以外に患者へのリスクはありません。ラットとウサギの両方で最大許容用量では、シンバスタチンは胎児の奇形を引き起こさず、出産すること、生殖機能または新生児の発達に影響を与えませんでした。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
ブチルヒドロキシアニソール
クエン酸一水和物
クロスカルメロースナトリウム
ヒプロメロース
乳糖一水和物
ステアリン酸マグネシウム
微結晶性セルロース
没食子酸プロピル
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
2年。
06.4保管に関する特別な注意事項
30°C以上で保管しないでください。
水ぶくれ：光や湿気から薬を保護するために、元のパッケージに保管してください。
ボトル：光や湿気から薬を保護するために、ボトルをしっかりと閉じておいてください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
VYTORIN 10 mg / 10 mg、10 mg / 20mg、および10 mg / 40 mg
チャイルドレジスタンスポリプロピレンクロージャーと乾燥剤シリコンゲルを備えた白い高密度ポリエチレン（HDPE）ボトルで、100個の錠剤が入った特別なタブで密封されています。
VYTORIN 10 mg / 10 mg
ビニル樹脂を使用してアルミホイルに溶接されたPVC /アルミニウムポリアミドブリスター。錠剤はプラスチックのポケットを押すことで取り出すことができます.7、10、14、28、30、50、56、84、98のパック、98（49の2箱）、100または300の錠剤を含むマルチパック。
ビニル樹脂を使用してアルミホイルに溶接されたPVC /アルミニウムポリアミドの単回投与ブリスター。錠剤は、プラスチックのポケットに圧力をかけることで抽出できます。30、50、100、または300錠のパック。
VYTORIN 10 mg / 20 mg、10 mg / 40 mg
ビニール樹脂を使用してアルミホイルに密封された不透明なポリクロロトリフルオロエチレン/ PVCブリスター。プラスチックのポケットを押すことで錠剤を取り出すことができます。90錠のパック。
VYTORIN 10 mg / 20 mg、10 mg / 40 mg、および10 mg / 80 mg
ビニール樹脂を使用してアルミホイルに密封された不透明なポリクロロトリフルオロエチレン/ PVCブリスター。錠剤はプラスチックのポケットを押すことで取り出すことができます.7、10、14、28、30、50、56、84、98、100または300錠のパック。
ビニル樹脂を使用してアルミホイルに密封された単回投与ポリクロロトリフルオロエチレン/ PVCブリスター。錠剤は、プラスチックのポケットに圧力をかけることで抽出できます。30、50、100、または300錠のパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません。
07.0マーケティング承認保持者
Neopharmed Gentili S.r.l.
サンジュゼッペコットレンゴ経由、15
20143ミラノ、イタリア
08.0マーケティング承認番号
10mg / 10mgAICのボトルに100錠n。 036690016
10 mg / 10 mg AICnのブリスターパックに入った7錠。 036690028
10 mg / 10 mg AICnのブリスターパックに入った10錠。 036690030
10 mg / 10 mg AICnのブリスターパックに入った14錠。 036690042
10 mg / 10 mg AICnのブリスターパックに入った28錠。 036690055
10 mg / 10 mg AICnのブリスターパックに30錠。 036690067
10 mg / 10 mg AICnのブリスターパックに50錠。 036690079
10 mg / 10 mg AICnのブリスターパックに入った56錠。 036690081
10 mg / 10 mg AICnのブリスターパックに入った98錠。 036690093
10 mg / 10 mg AICnのブリスターパックに入った2x49錠。 036690648
10mg / 10mgAICの水疱中の100錠n。 036690105
10 mg / 10 mg AICnのブリスターパックに300錠。 036690117
10mg / 10mgの単回投与水疱中の30錠AICn。 036690129
10mg / 10mgの単回投与水疱に50錠AICn。 036690131
10mg / 10mgの単回投与水疱中の100錠AICn。 036690143
10mg / 10mgの単回投与水疱に300錠AICn。 036690156
10 mg / 20 mg AICnのボトルに100錠。 036690168
10 mg / 20 mg AICnのブリスターパックに入った7錠。 036690170
10 mg / 20 mg AICnのブリスターパックに入った10錠。 036690182
10 mg / 20 mg AICnのブリスターパックに入った14錠。 036690194
10 mg / 20 mg AICnのブリスターパックに入った28錠。 036690206
10 mg / 20 mg AICnのブリスターパックに30錠。 036690218
10 mg / 20 mg AICnのブリスターパックに50錠。 036690220
10 mg / 20 mg AICnのブリスターパックに入った56錠。 036690232
10 mg / 20 mg AICnのブリスターパックに入った98錠。 036690244
10 mg / 20 mg AICnの水疱中の100錠。 036690257
10 mg / 20 mg AICnのブリスターパックに300錠。 036690269
10mg / 20mgの単回投与水疱中の30錠AICn。 036690271
10mg / 20mgの単回投与水疱中の50錠AICn。 036690283
10mg / 20mgの単回投与水疱中の100錠AICn。 036690295
10mg / 20mgの単回投与水疱に300錠AICn。 036690307
10 mg / 40 mg AICnのボトルに100錠。 036690319
10 mg / 40 mg AICnのブリスターパックに入った7錠。 036690321
10 mg / 40 mg AICnのブリスターパックに入った10錠。 036690333
10 mg / 40 mg AICnのブリスターパックに入った14錠。 036690345
10 mg / 40 mg AICnのブリスターパックに入った28錠。 036690358
10 mg / 40 mg AICnのブリスターパックに30錠。 036690360
10 mg / 40 mg AICnのブリスターパックに50錠。 036690372
10 mg / 40 mg AICnのブリスターパックに入った56錠。 036690384
10 mg / 40 mg AICnのブリスターパックに入った98錠。 036690396
10 mg / 40 mg AICnの水疱中の100錠。 036690408
10 mg / 40 mg AICnのブリスターパックに300錠。 036690410
10mg / 40mgの単回投与水疱中の30錠AICn。 036690422
10mg / 40mgの単回投与水疱中の50錠AICn。 036690434
10mg / 40mgの単回投与水疱中の100錠AICn。 036690446
10mg / 40mgの単回投与水疱中の300錠AICn。 036690459
10 mg / 80 mg AICnのブリスターパックに入った7錠。 036690461
10 mg / 80 mg AICnのブリスターパックに入った10錠。 036690473
10 mg / 80 mg AICnのブリスターパックに入った14錠。 036690485
10 mg / 80 mg AICnの水疱中の28錠。 036690497
10 mg / 80 mg AICnのブリスターパックに30錠。 036690509
10 mg / 80 mg AICnの水疱中の50錠。 036690511
10 mg / 80 mg AICnのブリスターパックに入った56錠。 036690523
10 mg / 80 mg AICnのブリスターパックに入った98錠。 036690535
10 mg / 80 mg AICnのブリスターパックに100錠。 036690547
10 mg / 80 mg AICnの水疱中の300錠。 036690550
10mg / 80mgの単回投与水疱中の30錠AICn。 036690562
10mg / 80mgの単回投与水疱中の50錠AICn。 036690574
10mg / 80mgの単回投与水疱中の100錠AICn。 036690586
10mg / 80mgの単回投与水疱に300錠AICn。 036690598
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2005年8月
最終更新日：2010年2月
10.0本文の改訂日
2015年9月
