有効成分：ベバシズマブ
輸液用溶液用アバスチン25mg / ml濃縮物
なぜアバスチンが使用されるのですか？それはなんのためですか？
アバスチンには、ヒト化モノクローナル抗体である活性物質ベバシズマブが含まれています（一般に、抗体は、体が感染や癌から身を守るのを助けるために免疫系によって通常生成されるタンパク質の一種です）。
ベバシズマブは、体の血管やリンパ管の内層に存在する「ヒト血管内皮増殖因子」（VEGF）と呼ばれるタンパク質に選択的に結合します。 VEGFタンパク質は腫瘍内の血管の成長を決定します;これらの血管は腫瘍に栄養素と酸素を供給しますベバシズマブがVEGFに結合すると、腫瘍に栄養素と酸素を供給する血管の発達をブロックすることによって腫瘍の成長が妨げられますアバスチンは、結腸や直腸などの大腸の進行がんの成人患者を治療するために使用される薬です。アバスチンは、フルオロピリミジンベースの薬を含む化学療法治療と組み合わせて投与されます。
アバスチンは、転移性乳がんの成人患者の治療にも使用されます。このタイプの癌の患者では、アバスチンはパクリタキセルまたはカペシタビンベースの化学療法レジメンで投与されます。
アバスチンは、進行した非小細胞肺がんの成人患者の治療にも使用されます。アバスチンは、プラチナベースの化学療法レジメンと一緒に投与されます。
アバスチンは、進行性腎がんの成人患者の治療にも使用されます。このタイプの癌の患者では、アバスチンにはインターフェロンと呼ばれる別のタイプの薬が投与されます。
アバスチンは、上皮性卵巣癌、卵管癌、または進行した原発性腹膜癌の成人患者の治療にも使用されます。このタイプの癌の患者では、アバスチンはカルボプラチンとパクリタキセルと組み合わせて投与されます。
アバスチンは、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、または進行性原発性腹膜癌の成人患者に使用される場合、カルボプラチンおよびゲムシタビンと組み合わせて投与されます。プラチナベースの薬剤。
アバスチンは、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、または疾患が最後から6か月以内に再発した進行性原発性腹膜癌の成人患者に使用される場合、パクリタキセル、トポテカン、またはペグ化リポソームドキソルビシンと組み合わせて投与されます。プラチナベースの薬剤を含む化学療法レジメンで治療。
アバスチンは、持続性、再発性、または転移性の子宮頸がんの成人患者の治療にも使用されます。プラチナで治療できない患者には、アバスチンをパクリタキセルとシスプラチン、あるいはパクリタキセルとトポテカンと組み合わせて投与します。
アバスチンを使用すべきでない場合の禁忌
Avastinを使用しないでください：
- ベバシズマブまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギー（過敏症）がある場合
- チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞に由来する製品、または他のヒトまたはヒト化組換え抗体にアレルギー（過敏）がある場合。
- あなたが妊娠している場合。
使用上の注意アバスチンを服用する前に知っておくべきこと
Avastinを使用する前に、医師、薬剤師、または看護師に相談してください
- アバスチンは腸壁に穿孔を発症するリスクを高める可能性があります。腹部に炎症を引き起こす症状（憩室炎、胃潰瘍、化学療法に伴う大腸炎など）がある場合は、医師に相談してください。
- アバスチンは、2つの臓器または血管間の異常な接続または通過を発症するリスクを高める可能性があります。持続性、再発性、または転移性の子宮頸がんの存在は、膣と消化管の任意の部分との間の接続を発達させるリスクの増加につながる可能性があります。
- この薬は、出血のリスクを高めたり、手術後の創傷治癒の問題のリスクを高めたりする可能性があります。手術を受ける予定の場合、過去28日間に大手術を受けた場合、またはまだ治癒していない外科的創傷がある場合は、この薬を服用しないでください。
- アバスチンは、特に腸壁に穿孔がある場合や創傷治癒に問題がある場合に、皮膚または皮膚の下のより深い層に重度の感染症を発症するリスクを高める可能性があります。
- アバスチンは高血圧の発生率を高める可能性があります。血圧の薬でうまく制御できない高血圧がある場合は、医師に相談してください。治療を開始する前に、血圧が制御されていることを確認することが重要です。アバスチン。
- この薬は、特にすでに高血圧を患っている場合、尿中にタンパク質が含まれるリスクを高めます。
- 65歳以上で、糖尿病を患っており、以前に動脈に血栓があった場合、動脈（血管の一種）に血栓が発生するリスクが高まる可能性があります。血栓は心臓発作や脳卒中を引き起こす可能性があるため、医師に相談してください。
- アバスチンはまた、静脈（血管の一種）に血栓を発症するリスクを高める可能性があります。
- この薬は出血、特に腫瘍関連の出血を引き起こす可能性があります。あなたや他の家族が血液凝固の問題を抱えている傾向がある場合、または何らかの理由で抗凝血薬を服用している場合は、医師に相談してください。
- アバスチンは脳内および脳周辺の出血を引き起こす可能性があります。脳に転移性疾患がある場合は、医師にご相談ください。
- アバスチンは、咳や唾液の血液など、肺の出血のリスクを高める可能性があります。過去にこれらのイベントに気付いた場合は、医師と話し合ってください。
- アバスチンは「心不全」を発症するリスクを高める可能性があります。以前にアントラサイクリン（例、ドキソルビシン、一部の癌の治療に使用される特殊な化学療法）または胸部放射線療法を受けたことがあるかどうか、または心臓があるかどうかを医師が知ることが重要です。疾患。
- この薬は、感染症や好中球（細菌からの保護に重要な血球の一種）の数の減少を引き起こす可能性があります。
- アバスチンは過敏症や点滴反応（薬の注射に関連する反応）を引き起こす可能性があります。注射後にめまい/失神、不足などの問題がすでに発生している場合は、医師、薬剤師、または看護師に伝えてください呼吸、腫れまたは発疹。
- 後部可逆性脳症症候群と呼ばれるまれな神経学的副作用は、アバスチンによる治療に関連しています。血圧の上昇の有無にかかわらず、頭痛、視力障害、錯乱、または発作がある場合は、医師に連絡してください。
上記が過去にのみ発生した場合でも、医師に相談してください。
アバスチンによる治療を開始する前またはアバスチンによる治療中：
- 口、歯、および/または顎に痛みがある、または口の腫れや炎症、顎のしびれや重さ、または歯が抜けている場合は、すぐに医師と歯科医に報告してください。
- 侵襲的な歯科治療または歯科手術を受ける予定の場合、特に「ビスホスホネート注射」を受けた、または受けている場合は、アバスチンで治療されていることを歯科医に伝えてください。医師または歯科医が歯科検診を勧める場合があります。 -アバスチンによる治療を開始する前に。
どの薬や食品がアバスチンの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に伝えてください。
アバスチンとリンゴ酸スニチニブ（腎臓がんおよび胃腸がんに処方される）と呼ばれる別の薬との併用は、重篤な副作用を引き起こす可能性があります。あなたがこれらの薬を組み合わせないことを確認するためにあなたの医者に相談してください。
転移性肺がんまたは乳がんにプラチナベースまたはタキサンベースの治療法を使用しているかどうかを医師に伝えてください。アバスチンと組み合わせたこれらの治療法は、重篤な副作用のリスクを高める可能性があります。
最近放射線療法を受けた、または現在受けているかどうかを医師に伝えてください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
子供と青年
アバスチン療法は、18歳未満の小児および青年には推奨されません。これは、この患者集団では安全性も利益も確立されていないためです。
脳と脊髄の悪性腫瘍が急速に成長し、治療の失敗（再発または高悪性度進行性神経膠腫）後に脳組織を介して発症する3〜18歳の子供には、アバスチンを投与しないでください。腫瘍。
妊娠、母乳育児、出産
妊娠中の方はアバスチンを使用しないでください。アバスチンは、新しい血管の形成を止める可能性があるため、胎児に害を及ぼす可能性があります。医師は、アバスチン療法中およびアバスチンの最後の投与後少なくとも6か月間は、適切な避妊法を使用するようにアドバイスします。
妊娠中の方、この薬を服用中に妊娠している疑いがある場合、または近い将来妊娠を予定している場合は、すぐに医師にご相談ください。
アバスチンは赤ちゃんの成長と発達を妨げる可能性があるため、アバスチンを服用している間、およびアバスチンを最後に服用してから少なくとも6か月間は、赤ちゃんに母乳を与えないでください。
アバスチンは女性の出産を減らすことができます。詳細については、医師にご相談ください。
薬を服用する前に、医師、薬剤師、または看護師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
アバスチンは、道具や機械を運転したり使用したりする能力を低下させることは示されていません。ただし、傾眠や失神はアバスチンの使用で報告されています。視力や集中力、または反応能力に影響を与える症状が見られる場合は、症状が消えるまで機械を運転したり操作したりしないでください。
投与量、投与方法および投与時間アバスチンの使用方法：薬
投与量と投与頻度
必要なアバスチンの投与量は、体重と治療するがんの種類によって異なります。推奨用量は、体重1キログラムあたり5 mg、7.5 mg、10 mg、または15mgです。あなたの医者はあなたのために適切な用量でアバスチンを処方します。アバスチンによる治療は、2〜3週間に1回行われます。あなたが受ける注入の数は、治療に対するあなたの反応に依存します。ただし、アバスチンが腫瘍の成長を止められなくなるまで治療を継続する必要があります。あなたの医者はどちらもあなたに話しかけません。
投与方法と経路
アバスチンは、輸液用の濃縮液です。処方された用量に応じて、アバスチンバイアルの内容物の一部またはバイアル全体が使用前に塩化ナトリウム溶液で希釈されます。医師または看護師が、このアバスチンの希釈液を点滴（静脈内への点滴）として提供します。最初の注入は90分以上与えられます。これが十分に許容される場合、2回目の注入は60分以上与えられます。その後の注入は30分以上あなたに与えられる可能性があります。
アバスチンの投与は一時的に中断されるべきです
- 重度の高血圧の問題が発生し、血圧を制御するために薬による治療が必要な場合は、
- 手術後に創傷治癒に問題がある場合は、
- あなたが「手術」を受けるつもりなら。
以下のいずれかの問題が発生した場合は、アバスチンの投与を完全に中止する必要があります
- 適切な薬ではコントロールできない重度の高血圧、または突然の重度の血圧上昇、
- 浮腫（体の腫れ）に関連する尿中のタンパク質の存在、
- 腸壁の穿孔、
- 気管と食道、内臓と皮膚、膣と胃腸管の任意の部分の間、または通常は接続されていない（瘻孔）他の組織の間の異常な接続または通過であり、医師によって重度であると判断された、
- 皮膚または皮膚の下のより深い層の重度の感染症、
- 動脈の血栓、
- 肺血管の血栓、
- あらゆる種類の重度の出血。
過剰摂取アバスチンを飲みすぎた場合の対処法
アバスチンの投与量が多すぎる場合
- あなたはひどい頭痛を経験するかもしれません。この場合は、すぐに医師、薬剤師、または看護師に連絡してください。
アバスチンの服用を忘れた場合
- 次のアバスチンの服用に最適な時期は医師が決定します。これについて医師と話し合ってください。
アバスチンの服用をやめた場合
アバスチンによる治療を中止すると、腫瘍増殖抑制作用が停止する可能性があります。医師に相談するまで、アバスチンの服用を中止しないでください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に尋ねてください。
副作用アバスチンの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。
以下に記載されている副作用は、化学療法と組み合わせたアバスチンで治療された患者で観察されています。これは、これらの副作用が必ずしもアバスチンによって引き起こされたという意味ではありません。
アレルギー反応
アレルギー反応がある場合は、すぐに医師または医療スタッフに伝えてください。兆候には、呼吸困難や胸痛などがあります。また、皮膚の発赤、紅潮、発疹、悪寒、震え、気分が悪くなる（吐き気）、嘔吐がある場合もあります。
以下に説明する副作用のいずれかが発生した場合は、すぐに助けを求めてください。
非常に一般的である可能性のある重篤な副作用（10人に1人以上の患者に影響を与える）には、次のものがあります。
- 高血圧、
- 手や足のしびれやうずき、
- 感染症（これは発熱を伴う可能性があります）に対して作用する白血球を含む血球の数の減少、および血液凝固に寄与する細胞の減少、
- 脱力感とエネルギー不足、
- 疲れ、
- 下痢、吐き気、嘔吐、腹痛。
一般的な可能性のある重度の副作用（100人中1〜10人のユーザーに影響）には、次のものがあります。
- 腸穿孔、
- 非小細胞肺がん患者の肺への出血を含む出血、
- 血栓によって閉塞された動脈、
- 血栓によって静脈が塞がれ、
- 血栓によって閉塞された肺血管、
- 血栓によって下肢の静脈が塞がれ、
- 心不全、
- 手術後の創傷治癒の問題、
- 指や足の発赤、はがれ、痛み、痛み、水ぶくれ、
- 赤血球数の減少、
- エネルギーの欠乏、
- 胃腸障害、
- 筋肉や関節の痛み、筋力低下、
- 喉の渇きおよび/または尿の減少または暗色に関連する口渇、
- 口腔粘膜、腸、肺および気道、生殖器および尿路の炎症、
- 痛みや嚥下困難を引き起こす可能性のある口や食道の潰瘍、
- 頭痛、腰痛、骨盤や肛門周辺の痛みなどの痛み、
- 限局性膿瘍、
- 感染症、特に血液や膀胱の感染症、
- 脳または脳卒中への血液供給の減少、
- 眠気、
- 鼻血、
- 心拍数（脈拍）の増加、
- 腸閉塞、
- 異常な尿検査（尿中のタンパク質の存在）、
- 息切れまたは血中の酸素レベルの低下、
- 皮膚または皮膚のより深い層の感染症、
- 瘻孔：子宮頸がん患者の膣と消化管の間の接続を含む、通常は互いに接続されていない内臓と皮膚または他の組織との間の異常な管状接続。
未知の頻度の重篤な副作用（利用可能なデータから頻度を推定することはできません）には、次のものがあります。
- 皮膚または皮膚の下のより深い層の重度の感染症、特に腸壁に穿孔があったり、創傷治癒に問題がある場合は、
- アレルギー反応（兆候には、呼吸困難、顔の赤み、発疹、高血圧または高血圧、血中酸素飽和度の低下、胸痛または吐き気/嘔吐が含まれる場合があります）、
- 女性の子供を持つ能力への悪影響（さらなる推奨事項については、副作用のリストの次の段落を参照してください）、
- 発作（発作）、頭痛、錯乱、視力の変化（可逆性後頭葉脳症症候群（PRES））などの症状を伴う脳の状態、
- 正常な脳機能の変化（頭痛、視覚障害、錯乱または発作）および高血圧を示唆する症状、
- 腎臓の小さな血管の閉塞、
- 「肺の血管内の異常な高血圧により、心臓の右側が正常よりも働きにくくなります。
- 鼻孔を隔てる軟骨壁の穿孔、
- 胃や腸の穿孔、
- 胃または小腸の内壁の開いた傷または穿孔（兆候には、腹痛、腹部膨満、黒いタール状便、血便または嘔吐物が含まれる場合があります）、
- 大腸の下部からの出血、
- 周囲の組織の痛みや炎症に関連している可能性のある、治癒しない顎骨の露出を伴う歯茎の損傷（さらなる推奨事項については、望ましくない影響のリストの次の段落を参照してください）、
- 胆嚢の穿孔（症状や徴候には、腹痛、発熱、吐き気/嘔吐などがあります）。
以下に説明する副作用のいずれかが発生した場合は、できるだけ早く助けを求めてください
重篤ではなかった非常に一般的な副作用（10人に1人以上の患者に影響）には、次のものが含まれます。
- 便秘、
- 食欲減少、
- 熱、
- 目の問題（涙の増加を含む）、
- スピーチの変更、
- 味覚の変化、
- 鼻水の垂れている鼻、
- 乾燥肌、皮膚の剥離や炎症、肌の色の変化、
- 体重の減少。
深刻ではなかった一般的な副作用（100人中1〜10人のユーザーに影響）には、次のものがあります。
- 声の変化と嗄声。
65歳以上の患者は、以下の副作用を起こすリスクが高くなります。
- 脳卒中や心臓発作を引き起こす可能性のある動脈内の血栓
- 白血球と血液凝固に寄与する細胞の数の減少、
- 下痢、
- 倦怠感、
- 頭痛、
- 倦怠感、
- 高血圧。
アバスチンはまた、医師が処方した臨床検査の結果に変化を引き起こす可能性があります。これらには、血液中の白血球、特に好中球（感染を防ぐのに役立つ白血球の一種）の数の減少、尿中のタンパク質の存在、カリウム、ナトリウム、またはリンの減少（血液中のミネラル）、血中糖の増加、血液中のアルカリホスファターゼ（酵素）の増加、ヘモグロビン（赤血球に見られ、酸素を運ぶ）の減少、これらは重篤な場合があります。
口、歯および/または顎の痛み、口の腫れまたは水ぶくれ、顎のしびれまたは重さの感覚、または歯の緩み。これらは、顎の骨損傷（顎骨壊死）の兆候および症状である可能性があります。これらのいずれかが発生した場合は、すぐに医師および歯科医に伝えてください。
閉経前の女性（月経周期のある女性）は、不規則な月経周期、月経の欠如に気付く可能性があり、出産に悪影響を与える可能性があります。子供を持つことを検討している場合は、治療を開始する前に医師と話し合う必要があります。
アバスチンは、静脈注射による癌の治療のために開発および製造されました。
眼への注射による投与のために開発または製造されたものではありません。
したがって、この投与経路の使用は許可されていません。アバスチンを眼に直接注射すると（使用は承認されていません）、次の副作用が発生する可能性があります。
- 眼球の感染または炎症、
- 目の赤み、視野内の粒子または浮遊点の出現（「飛んでいるハエ」）、目の痛み、
- 視野の一部が失われるまで進行する光の点滅と「飛んでいるハエ」、
- 目の圧力の増加、
- 目の出血。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。
副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
略称EXPの後に外箱とバイアルのラベルに記載されている有効期限を過ぎてからこの薬を使用しないでください。有効期限は月末を指します。
冷蔵庫（2°C-8°C）で保管してください。
凍結しないでください
薬を光から保護するために、バイアルを外箱に入れておきます。
輸液は希釈後すぐに使用してください。投与前に粒子状物質や色の変化に気付いた場合は、アバスチンを使用しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
パックの内容とその他の情報
アバスチンに含まれるもの
- 有効成分はベバシズマブです。
濃縮物の各mLには、25 mgのベバシズマブが含まれています。これは、推奨どおりに希釈した場合、1.4〜16.5 mg / mLに相当します。
各4mlバイアルには、100 mgのベバシズマブが含まれています。これは、推奨どおりに希釈すると1.4 mg / mlに相当します。
各16mlバイアルには、400 mgのベバシズマブが含まれています。これは、推奨どおりに希釈すると16.5 mg / mlに相当します。
- 他の成分は、トレハロース二水和物、リン酸ナトリウム、ポリソルベート20、および注射用水です。
アバスチンの外観とパックの内容
アバスチンは、輸液用の濃縮液です。濃縮物は、ゴム栓で閉じられたガラスバイアルに入った無色透明から薄茶色の液体です。各バイアルには、4mlの溶液に100mgのベバシズマブまたは16mlの溶液に400mgのベバシズマブが含まれています。各Avastinパックには1つのバイアルが含まれています。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
輸液用溶液用アバスチン25MG / ML濃縮液
02.0定性的および定量的組成
濃縮物の各mlには、25mgのベバシズマブ*が含まれています。
各4mlバイアルには、100mgのベバシズマブが含まれています。
各16mlバイアルには、400mgのベバシズマブが含まれています。
希釈およびその他の取り扱いに関する推奨事項については、セクション6.6を参照してください。
*ベバシズマブは、チャイニーズハムスター卵巣細胞で組換えDNA技術によって産生されたヒト化モノクローナル抗体です。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
注入のための解決のための濃縮物。
透明からわずかに乳白色で無色から薄茶色の液体。
04.0臨床情報
04.1治療適応
フルオロピリミジンベースの化学療法と組み合わせたベバシズマブは、結腸および直腸の転移性癌の成人患者の治療に適応されます。
パクリタキセルと組み合わせたベバシズマブは、転移性乳がんの成人患者の第一選択治療に適応されます。ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）の状態の詳細については、セクション5.1を参照してください。
カペシタビンと組み合わせたベバシズマブは、タキサンまたはアントラサイクリンを含む他の化学療法レジメンによる治療が適切であると考えられていない転移性乳がんの成人患者の第一選択治療に適応されます。過去12か月以内に補助タキサンまたはアントラサイクリン治療を受けた患者は、カペシタビンと組み合わせたアバスチンによる治療を受けるべきではありません。 HER2ステータスの詳細については、セクション5.1を参照してください。
プラチナベースの化学療法の補助としてのベバシズマブは、主に非扁平上皮細胞組織型を伴う切除不能、進行性、転移性または再発性の非小細胞肺癌の成人患者の第一選択治療に適応されます。
インターフェロンアルファ-2aと組み合わせたベバシズマブは、進行性および/または転移性腎細胞癌の成人患者の第一選択治療に適応されます。
カルボプラチンおよびパクリタキセルと組み合わせたベバシズマブは、上皮性卵巣癌、卵管癌、または進行性原発性腹膜癌（国際婦人科および産科連合（FIGO）によるステージIII B、III CおよびIV）の第一選択治療に適応されます。 ））成人患者。
カルボプラチンおよびゲムシタビンと組み合わせたベバシズマブは、ベバシズマブまたは他の因子阻害剤による前治療を受けていない、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、またはプラチナ感受性原発性腹膜癌の最初の再発を伴う成人患者の治療に適応されます。血管内皮増殖因子（VEGF）またはVEGF受容体を標的とする他の薬剤。
パクリタキセル、トポテカンまたはペグ化リポソームドキソルビシンと組み合わせたベバシズマブは、2回以下の化学療法レジメンを受けたことがあり、受けていない再発上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌またはプラチナ耐性原発性腹膜癌の成人患者の治療に適応されますベバシズマブまたは他の血管内皮増殖因子（VEGF）阻害剤または他のVEGF受容体標的薬による以前の治療（セクション5.1を参照）。
ベバシズマブは、パクリタキセルとシスプラチン、またはプラチナで治療できない女性のパクリタキセルとトポテカンと組み合わせて、持続性、再発性、または転移性の子宮頸がんの成人患者の治療に適応されます（セクション5.1を参照）。
04.2投与の形態と方法
アバスチンは、抗腫瘍薬の使用経験のある医師の監督下で投与する必要があります。
投与量
結腸および直腸の転移性癌（mCRC）
静脈内注入によって投与されるアバスチンの推奨用量は、5mg / kgまたは10mg / kg体重1回です 2週間ごとまたは7.5mg / kgまたは15mg / kg体重1回 3週間ごと.
病気が進行するまで、または許容できない毒性が現れるまで治療を続けることをお勧めします。
転移性乳がん（mBC）
アバスチンの推奨用量は、2週間に1回投与される10 mg / kg体重、または静脈内注入として3週間に1回投与される15 mg / kg体重です。
病気が進行するまで、または許容できない毒性が現れるまで治療を続けることをお勧めします。
非小細胞肺がん（NSCLC）
アバスチンは、プラチナベースの化学療法の補助として最大6治療サイクルで投与され、その後、疾患が進行するまでアバスチンのみが投与されます。
アバスチンの推奨用量は、7.5 mg / kgまたは15mg / kg体重で、3週間に1回静脈内注入されます。
NSCLC患者では、7.5 mg / kgと15mg / kgの両方で臨床的有益性が実証されています（セクション5.1を参照）。
病気が進行するまで、または許容できない毒性が現れるまで治療を続けることをお勧めします。
進行性および/または転移性腎細胞癌（mRCC）
アバスチンの推奨用量は10mg / kg体重で、静脈内注入により2週間に1回投与されます。
病気が進行するまで、または許容できない毒性が現れるまで治療を続けることをお勧めします。
上皮性卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がん
最前線の治療：カルボプラチンとパクリタキセルに加えてアバスチンを最大6治療サイクル投与した後、アバスチンのみを投与し、疾患が進行するまで、最大15か月間、または許容できない毒性が発生するまで、どちらか早い方で継続します。
アバスチンの推奨用量は15mg / kg体重で、静脈内注入により3週間に1回投与されます。
プラチナ感受性疾患の再発の治療： アバスチンは、カルボプラチンおよびゲムシタビンと組み合わせて6サイクルから最大10サイクルまで投与され、その後、アバスチンのみが疾患の進行まで継続されます。アバスチンの推奨用量は15mg / kg体重で、静脈内注入により3週間に1回投与されます。
プラチナ耐性疾患の再発の治療 ：アバスチンは、パクリタキセル、トポテカン（毎週投与）またはペグ化リポソームドキソルビシンのいずれかの薬剤と組み合わせて投与されます。アバスチンの推奨用量は10mg / kg体重で、静脈内注入により2週間に1回投与されます。アバスチンをトポテカンと組み合わせて投与する場合（1〜5日目に、3週間ごとに投与）、アバスチンの推奨用量は15 mg / kg体重で、3週間ごとに静脈内注入として投与されます。疾患が進行するか、許容できない毒性が発現するまで治療を継続することをお勧めします（セクション5.1、MO22224試験を参照）。
子宮頸がん
アバスチンは、パクリタキセルとシスプラチン、またはパクリタキセルとトポテカンのいずれかの化学療法レジメンと組み合わせて投与されます。
アバスチンの推奨用量は15mg / kg体重で、静脈内注入により3週間に1回投与されます。
基礎疾患が進行するか、許容できない毒性が現れるまで治療を継続することをお勧めします（セクション5.1を参照）。
特定の患者集団
高齢者患者：高齢患者ではアバスチンの用量調整は必要ありません。
腎不全の患者：腎不全患者の安全性と有効性は研究されていません（セクション5.2を参照）。
肝不全の患者：肝不全患者の安全性と有効性は研究されていません（セクション5.2を参照）。
小児人口
小児および青年におけるベバシズマブの安全性と有効性は確立されていません。認可された適応症の範囲内で小児集団におけるベバシズマブの関連する使用法はありません。現在利用可能なデータはセクション5.1、5.2、および5.3に記載されています。作られる。
アバスチンは、有効性の懸念から、高悪性度神経膠腫の再発または進行を伴う3〜18歳の小児には使用しないでください（小児患者の研究結果については、セクション5.1を参照してください）。
副作用に伴う減量は推奨されません。必要に応じて、セクション4.4で説明されているように、治療を永久に中止するか、一時的に中断する必要があります。
投与方法
開始用量は、90分の静脈内注入として投与する必要があります。最初の注入が十分に許容される場合、2番目の注入は60分以上与えることができます。 60分の注入が十分に許容される場合、その後のすべての注入は30分以上行うことができます。
急速な静脈内注入または静脈内ボーラスによって投与してはなりません。
医薬品の取り扱いや投与前の注意事項
投与前の医薬品の希釈については、セクション6.6を参照してください。アバスチン注入は、投与したり、ブドウ糖溶液と混合したりしないでください。この医薬品は、セクション6.6に記載されているものを除き、他の医薬品と混合してはなりません。
04.3禁忌
•活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
•チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞製品またはその他のヒトまたはヒト化組換え抗体に対する過敏症。
•妊娠（セクション4.6を参照）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
生物学的医薬品のトレーサビリティを向上させるために、投与された製品の商品名を患者の医療記録に明確に記録（または記載）する必要があります。
胃腸（GI）の穿孔と瘻 （セクション4.8を参照）
患者は、アバスチンによる治療中に胃腸穿孔および胆嚢穿孔を発症するリスクが高くなる可能性があります。結腸または直腸の転移性癌患者では、腹腔内の炎症過程が胃腸穿孔の危険因子である可能性があるため、これらの患者の治療には注意が必要です。以前の放射線療法は、持続性、再発性、または転移性の子宮頸がんに対してアバスチンで治療された患者の胃腸穿孔の危険因子であり、消化管穿孔のあるすべての患者は以前に照射を受けています。胃腸穿孔を発症した患者では、治療を永久に中止する必要があります。
GOG-0240試験における膣胃腸瘻
持続性、再発性、または転移性の子宮頸がんに対してアバスチンで治療された患者は、膣と消化管の任意の部分（膣-胃腸瘻）との間に瘻孔を発症するリスクが高くなる可能性があります。以前の放射線療法は、膣-胃腸瘻の発症の主要な危険因子の1つであり、膣-胃腸瘻のすべての患者は以前に照射を受けています。以前に照射された領域での癌腫の再発は、膣-胃腸瘻の発症の重要な追加の危険因子です。
非消化管瘻 （セクション4.8を参照）
患者は、アバスチンによる治療中に瘻孔を発症するリスクが高くなる可能性があります。
気管食道（TE）瘻またはグレード4の瘻を発症した患者[米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準（NCI-CTCAE v.3）による]では、アバスチン療法を中止する必要があります。他の瘻孔のある患者でのアバスチンの継続使用に関する情報は限られています。消化管で発生しない内部瘻孔の場合は、アバスチンの中止を検討する必要があります。
治癒過程の合併症 （セクション4.8を参照）
アバスチンは治癒過程に悪影響を与える可能性があります。吻合合併症を含む重篤な合併症が治癒過程で報告されており、致命的な結果をもたらしています。治療は、大手術後少なくとも28日間、または手術創が完全に治癒するまで開始しないでください。治療中に治癒過程で合併症を経験した患者では、瘢痕が完全に治癒するまで治療を中断する必要があります。待期的手術の場合、治療を中断する必要があります。
壊死性筋膜炎の症例は、一部は致命的であり、アバスチンで治療された患者ではめったに報告されていません。この状態は通常、創傷治癒の合併症、胃腸穿孔、または瘻孔の形成によって引き起こされます。壊死性筋膜炎を発症した患者では、アバスチン治療を中止し、適切な治療を迅速に開始する必要があります。
高血圧 （セクション4.8を参照）
アバスチンで治療された患者では、高血圧の発生率が高いことが観察されています。臨床安全性データは、高血圧の発生率が用量依存的である可能性が高いことを示しています。既存の高血圧は、アバスチンによる治療を開始する前に適切に管理する必要があります。治療開始時に管理されていない高血圧症の患者におけるアバスチンの効果に関するデータはありません。治療中は一般的に血圧モニタリングが推奨されます。
ほとんどの場合、高血圧は、影響を受けた患者の個々の状況に適した標準的な降圧治療で適切に制御されました。高血圧の治療に利尿薬を使用することは、シスプラチンベースの化学療法レジメンの患者には推奨されません。臨床的には、アバスチンを永久に中止する必要があります。重大な高血圧は、降圧療法で、または患者が高血圧の危機または高血圧性脳症を経験した場合、適切に制御することができません。
可逆性後頭葉脳症症候群（PRES） （セクション4.8を参照）
PRESに関連する兆候と症状を経験したアバスチンで治療された患者のまれな報告があります。これは、とりわけ次の兆候と症状を示す可能性のあるまれな神経障害です：発作、頭痛、精神状態の変化、視力障害または皮質高血圧に関連しているかどうかにかかわらず、盲目。 PRESの診断には、脳放射線学、できれば磁気共鳴画像法（MRI）による確認が必要です。 PRESを経験している患者では、高血圧の制御やアバスチンの中止を含む特定の症状の治療が推奨されます。以前にPRESを経験した患者でアバスチン療法を再開することに関連する安全性は不明です。
タンパク尿 （セクション4.8を参照）
高血圧の病歴のある患者は、アバスチンで治療するとタンパク尿を発症するリスクが高くなる可能性があります。一部のデータは、すべてのグレードのタンパク尿（米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準[NCI-CTCAE v.3]による）が用量に関連している可能性があることを示しています。治療を開始する前とその間に、テストストリップを使用した尿検査によってタンパク尿のモニタリングを実施することをお勧めします。グレード4のタンパク尿（ネフローゼ症候群）（NCI-CTCAE v.3）を発症した患者では、治療を永久に中止する必要があります。
動脈血栓塞栓症 （セクション4.8を参照）
臨床試験では、脳卒中（CVA）、一過性脳虚血発作（TIA）、心筋梗塞（MI）の症例を含む動脈血栓塞栓反応の発生率は、化学療法を受けている患者よりも化学療法を受けている患者の方が高かった。 1人。
動脈血栓塞栓症、糖尿病、または65歳以上の病歴のある、アバスチンと一緒に化学療法で治療された患者は、治療中に動脈血栓塞栓反応を発症するリスクが高くなります。これらの患者をアバスチンで治療する際には、いくらかの注意を払う必要があります。
動脈血栓塞栓反応を経験している患者では、治療を永久に中止する必要があります。
静脈血栓塞栓症 （セクション4.8を参照）
アバスチンで治療された患者は、肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症のリスクがある可能性があります。
持続性、再発性、または転移性の子宮頸がんに対してパクリタキセルおよびシスプラチンと組み合わせてアバスチンで治療された患者は、静脈血栓塞栓症のリスクが高くなる可能性があります。
アバスチン治療は、肺塞栓症（NCI-CTCAE v.3）を含む生命を脅かす（グレード4）血栓塞栓反応のある患者では中止する必要があります。グレード3以下の血栓塞栓反応のある患者は注意深く監視する必要があります（NCI-CTCAEv.3）。
出血
アバスチンで治療された患者は、特に癌に関連して、出血のリスクが高くなります。アバスチン療法中にグレード3または4の出血を経験した患者では、アバスチン療法を永久に中止する必要があります（NCI-CTCAE v.3）（セクション4.8を参照）。
未治療の中枢神経系（CNS）転移のある患者は、放射線検査または徴候と症状に基づいて、アバスチンによる臨床試験から日常的に除外されました。その結果、この患者カテゴリーにおけるCNS出血のリスクは、ランダム化臨床試験で前向きに評価されていません（セクション4.8を参照）。 CNS出血の兆候と症状について患者を監視し、頭蓋内出血の場合はアバスチンによる治療を中止する必要があります。
先天性出血性素因、後天性凝固障害の患者、またはアバスチン療法の開始前に血栓塞栓症の全用量抗凝固薬で治療された患者におけるアバスチンの安全性プロファイルに関するデータはありません。これらの患者は臨床試験から除外されたため、注意が必要です。これらの患者では治療開始前に観察されましたが、治療中に静脈血栓症を発症した患者は、全用量のワルファリンとアバスチンを併用して治療した場合、グレード3以上の出血のリスクが高いようには見えません（NCI-CTCAEv.3）。
肺出血/喀血
アバスチンで治療された非小細胞肺癌の患者は、重度の、場合によっては致命的な肺出血/喀血のリスクがある可能性があります。最近発症した肺出血/喀血（> 2.5mlの真っ赤な血液）の患者は、アバスチンで治療すべきではありません。
うっ血性心不全（ICC） （セクション4.8を参照）
CHFの診断と一致する反応が臨床研究で報告されています。遭遇した症状は、左心室駆出率の無症候性の減少から、治療または入院を必要とする症候性のCHFにまで及びました。既存の冠状動脈性心疾患やCHFなどの臨床的に重大な心血管疾患の患者をアバスチンで治療する場合は注意が必要です。
CHFを経験したほとんどの患者は転移性乳がんを患っており、以前にアントラサイクリン治療、左胸壁放射線療法、またはその他のCHFの危険因子を経験したことがあります。
アントラサイクリン治療を受け、以前にアントラサイクリンを受けたことがないAVF3694g試験の患者では、アントラサイクリン単独と比較して、ベバシズマブ+アントラサイクリン群のすべてのグレードのCHFの発生率に増加はありませんでした。グレード3以上のCHFの発症は時々でした。ベバシズマブと化学療法の併用療法を受けた患者では、化学療法のみを受けた患者よりも頻度が高かった。この観察結果は、アントラサイクリンの併用治療（NCI-CTCAE v.3）を受けていない他の転移性乳がん研究の患者で観察された結果と一致しています（セクション4.8を参照）。
好中球減少症と感染症 （セクション4.8を参照）
アバスチンと一緒に骨髄毒性化学療法レジメンで治療された患者では、化学療法単独と比較して、重度の好中球減少症、発熱性好中球減少症、または重度の好中球減少症の有無にかかわらず感染症（致命的な結果を伴うものを含む）の発生率が高いことが観察されています。これは主に、NSCLC、mBCの治療におけるプラチナベースまたはタキサンベースの治療法との組み合わせ、および持続性、再発性、または転移性子宮頸がんにおけるパクリタキセルおよびトポテカンとの組み合わせで観察されています。
過敏反応/注入反応 （セクション4.8を参照）
患者は注入/過敏反応を発症するリスクがある可能性があります。ヒト化モノクローナル抗体の注入で予想されるように、ベバシズマブの投与中および投与後に患者を注意深く観察することをお勧めします。反応が起こった場合は、注入を停止し、適切な治療を行う必要があります。体系的な前投薬は正当化されません。
顎骨壊死（ONM） （セクション4.8を参照）
ONMの症例は、アバスチンで治療された癌患者で報告されており、そのほとんどは、ONMが既知のリスクであるビスフォスフォネートの静脈内投与を以前または同時に受けていました。
アバスチンとビスフォスフォネートの静脈内投与を同時にまたは連続して行う場合は注意が必要です。
侵襲的な歯科治療も危険因子として特定されています。アバスチンによる治療の前に、歯科評価と適切な歯科予防を検討する必要があります。可能であれば、以前にビスホスホネートの静脈内治療を受けた、または受けている患者では、侵襲的な歯科治療を避ける必要があります。
硝子体内使用
アバスチンは硝子体内使用のために処方されていません
目の障害
癌患者への静脈内投与が承認されたバイアルからなるアバスチンの未承認の硝子体内使用に続いて、個人および患者グループの両方で深刻な眼の副作用が報告されています。これらの反応には、感染性眼内炎、無菌眼内炎などの眼内炎症、ブドウ膜炎、硝子体炎、網膜が含まれます。剥離、網膜色素上皮の裂傷、眼内圧の上昇、硝子体内出血または網膜出血および結膜出血などの眼内出血。これらの反応のいくつかは、永続的な失明を含むさまざまな程度の視力喪失をもたらしました。
硝子体内使用後の全身効果
硝子体内抗VEGF療法後の循環VEGF濃度の低下が実証されています。非眼出血や動脈血栓塞栓反応などの全身性副作用が、VEGF阻害剤の硝子体内注射後に報告されています。
卵巣機能不全/出産
アバスチンは女性の出産を損なう可能性があります（セクション4.6および4.8を参照）。したがって、出産する可能性のある患者と、アバスチンによる治療を開始する前に、出産するための治療戦略について話し合う必要があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
ベバシズマブの薬物動態に対する抗腫瘍薬の効果
集団薬物動態分析から得られた結果に基づくと、併用化学療法の臨床的に関連する薬物動態相互作用は、アバスチンの薬物動態では観察されませんでした。アバスチンを投与された患者と患者のアバスチンのクリアランスには、統計的に有意または臨床的に関連する違いはありませんでした。アバスチンをインターフェロンアルファ-2aまたは他の化学療法（IFL、5-FU / LV、カルボプラチン/パクリタキセル、カペシタビン、ドキソルビシンまたはシスプラチン/ジェムシタビン）と組み合わせて投与された人。
他の抗腫瘍薬の薬物動態に対するベバシズマブの効果
薬物相互作用研究の結果は、イリノテカンとその活性代謝物SN38の薬物動態に対するベバシズマブの有意な効果を示しませんでした。
転移性結腸直腸癌患者を対象とした研究の結果は、遊離および総プラチナアッセイによって決定されたように、カペシタビンとその代謝物の薬物動態およびオキサリプラチンの薬物動態に対するベバシズマブの有意な効果を示さなかった。
腎細胞癌患者を対象とした研究の結果は、インターフェロンアルファ-2aの薬物動態に対するベバシズマブの有意な効果を実証しませんでした。
シスプラチンとゲムシタビンの薬物動態に対するベバシズマブの潜在的効果は、非扁平上皮NSCLCの患者で研究されました。研究の結果は、ベバシズマブがシスプラチンの薬物動態に有意な影響を及ぼさないことを示しました。この研究の結果は、ゲムシタビンの薬物動態に対するベバシズマブの影響について決定的な結論を引き出すことを可能にしません。
ベバシズマブと罹患スニチニブの併用
転移性腎細胞癌の2つの臨床試験で、微小血管障害性溶血性貧血（MAHA）がベバシズマブ（2週間ごとに10 mg / kg）とリンゴ酸スニチニブ（50 mg /日）の組み合わせで治療された19人の患者のうち7人で報告されました。
MAHAは、赤血球の断片化、貧血、血小板減少症を呈する可能性のある溶血性疾患です。さらに、高血圧（高血圧クリーゼを含む）、クレアチニンの上昇、および神経学的症状がこれらの患者の一部で観察されています。これらの症状はすべて、ベバシズマブと罹患したスニチニブの中止により可逆的でした（参照 高血圧、タンパク尿およびPRES 4.4項）。
プラチナベースまたはタキサンベースの治療法との関連 （セクション4.4および4.8を参照）
重度の好中球減少症、発熱性好中球減少症、または重度の好中球減少症を伴うまたは伴わない感染症（致命的な結果を伴うものを含む）の割合が高いことが、主にNSCLCおよびmBCの治療においてプラチナベースまたはタキサンベースの治療を受けた患者で観察されています。
放射線療法
放射線療法とアバスチンの併用投与の安全性と有効性は確立されていません。
ベバシズマブを含む化学療法レジメンと組み合わせたEGFRモノクローナル抗体
相互作用の研究は行われていません。 EGFRモノクローナル抗体は、ベバシズマブを含む化学療法レジメンと組み合わせてmCRCの治療に投与すべきではありません。 mCRC患者を対象としたランダム化第III相試験PACCEおよびCAIRO-2の結果は、EGFRパニツムマブおよびセツキシマブに対するモノクローナル抗体をそれぞれベバシズマブと化学療法と組み合わせて使用すると、生存率の低下に関連することを示唆しています。進行（PFS）および/または全生存（OS）がなく、化学療法単独と併用したベバシズマブよりも毒性が高い。
04.6妊娠と授乳
出産の可能性のある女性
出産の可能性のある女性は、治療中（および治療後最大6か月）に効果的な避妊を使用する必要があります。
妊娠
妊娠中の女性にベバシズマブを使用したことによる臨床試験データはありません。動物実験では、奇形を含む生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。 IgGは胎盤を通過することが知られており、アバスチンは胎児の血管新生を阻害すると予想されるため、妊娠中に投与すると重度の先天性異常を引き起こすと考えられています。ベバシズマブを単剤療法として、または既知の胚毒性化学療法剤との併用（セクション4.8を参照）アバスチンは妊娠中は禁忌です（セクション4.3を参照）。
えさの時間
ベバシズマブが母乳に排泄されるかどうかは不明です。母体のIgGは乳汁中に排泄され、ベバシズマブは赤ちゃんの成長と発達を損なう可能性があるため（セクション5.3を参照）、女性は治療中は母乳育児を中止し、その後少なくとも6か月は母乳育児を避ける必要があります。
受胎能力
動物での反復投与毒性試験は、ベバシズマブが女性の出産に悪影響を与える可能性があることを示しています（セクション5.3を参照）。結腸がん患者を対象に実施された第III相補助療法研究では、「閉経前患者の並行分析により、ベバシズマブ群の方が対照群よりも卵巣機能不全の新規症例の発生率が高いことが示されました。ほとんどの患者は、ベバシズマブ治療の中止後に卵巣機能を回復しました。ベバシズマブ治療が出産するまでの長期的な影響は不明です。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
アバスチンの全体的な安全性プロファイルは、主に化学療法と組み合わせてアバスチンで治療された、さまざまながんの5200人を超える患者の臨床試験で収集されたデータに基づいています。
最も深刻な副作用は次のとおりです。
•胃腸穿孔（セクション4.4を参照）、
•非小細胞肺癌の患者によく見られる肺出血/喀血を含む出血（セクション4.4を参照）。
•動脈血栓塞栓症（セクション4.4を参照）。
アバスチンで治療された患者の臨床試験で最も頻繁に観察された副作用は、高血圧、倦怠感または無力症、下痢および腹痛でした。
臨床安全性データの分析は、アバスチン療法に関連する高血圧およびタンパク尿の発症が用量依存的である可能性が高いことを示しています。
表形式の副作用のリスト
このセクションに記載されている副作用は、次の頻度カテゴリに分類されます。非常に一般的（≥1/ 10）。一般的（≥1/ 100年
表1および2は、複数の適応症におけるさまざまな化学療法レジメンと組み合わせたアバスチンの使用に関連する副作用を示しています。
表1は、アバスチンとの因果関係が以下に基づいて決定された頻度によってランク付けされたすべての副作用を示しています。
•臨床試験の治療群間で特定された発生率の比較（NCI-CTCAEグレード1-5反応の対照群と比較して少なくとも10％の差、またはグレード3-5の対照群と比較して少なくとも2％の差） 「NCI-CTCAE）による反応、
•認可後の安全性研究、
•自発的な報告、
•疫学/非介入または観察研究、
•または個々のケースの評価を通じて。
表2は、重篤な副作用の頻度を示しています。重度の反応は、NCI-CTCAEによるグレード3〜5の反応の臨床試験において、対照群と少なくとも2％の差がある有害事象として定義されます。表2には、MA保有者によると臨床的に考慮される副作用も含まれています。重大または重度。
市販後の副作用は、該当する場合、表1と表2の両方に含まれています。これらの市販後反応の詳細については、表3を参照してください。
副作用は、任意の適応症で観察された最も高い発生率に基づいて、以下の表から適切な頻度のカテゴリーに分類されます。
各頻度カテゴリー内で、副作用は重症度の高い順に示されています。
副作用のいくつかは、化学療法で一般的に見られる反応です。しかし、アバスチンは化学療法剤と組み合わせるとこれらの反応を悪化させる可能性があります。例としては、ペグ化リポソームドキソルビシンまたはカペシタビンを伴う手足症候群、パクリタキセルまたはオキサリプラチンを伴う末梢感覚神経障害、およびパクリタキセルを伴う爪障害または脱毛症が含まれます。
表1頻度でランク付けされた副作用
臨床試験でイベントがグレードまたはグレード3〜5の副作用として特定された場合、患者で観察された最も高い頻度が報告されました。データは、異なる治療期間に合わせて調整されていません。
a詳細については、表3「市販後に報告された副作用」を参照してください。
b用語は、単一の状態や優先用語MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）ではなく、医療概念を説明するイベントのコレクションを表します。このグループの医学用語は、同じ根本的な病態生理学を意味する場合があります（たとえば、動脈血栓塞栓反応には、脳血管障害、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、およびその他の動脈血栓塞栓反応が含まれます）。
c NSABPC-08の295人の患者を対象としたサブスタディに基づく。
d詳細については、次のセクション「特定の重篤な副作用に関する詳細情報」を参照してください。
e直腸膣瘻は、最も一般的な消化管瘻です。
表2頻度別にランク付けされた重篤な副作用
表2は、重度の副作用の頻度を示しています重度の反応は、NCI-CTCAEグレード3〜5の反応の臨床試験において、対照群と少なくとも2％の差がある有害事象として定義されています。表2には、 MAHは臨床的に重大または重篤である。これらの臨床的に重大な副作用は臨床試験で報告されているが、グレード3〜5の反応は対照群と比較して少なくとも2％の差の閾値に達していない。表2には臨床も含まれる市販後の設定でのみ重大な副作用が観察されたため、NCI-CTCAEによる頻度とグレードは不明です。したがって、これらの臨床的に重要な反応は、「頻度は不明」というタイトルの列の表2に含まれています。
用語は、単一の状態や優先用語MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）ではなく、医療概念を説明するイベントのコレクションを表します。このグループの医学用語は、同じ根本的な病態生理学を意味する場合があります（たとえば、動脈血栓塞栓反応には、脳血管障害、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、およびその他の動脈血栓塞栓反応が含まれます）。
b詳細については、次のセクション「特定の重篤な副作用に関する詳細情報」を参照してください。
c詳細については、表3「市販後に報告された副作用」を参照してください。
d直腸膣瘻は、消化管瘻の中で最も一般的です。
特定の重篤な副作用の説明
胃腸（GI）の穿孔と瘻 （セクション4.4を参照）
アバスチン療法は、胃腸穿孔の重篤なエピソードと関連しています。
胃腸の穿孔は、「転移性乳がんまたは非小細胞および非扁平上皮がんの患者で1％未満の発生率、転移性腎がんの患者または患者で最大2.0％の発生率」の臨床試験で報告されています。一次治療を受けている卵巣がん患者、および転移性結腸直腸がん患者では最大2.7％（胃腸瘻および膿瘍を含む）。持続性、再発性、または転移性の子宮頸がん患者を対象とした臨床試験（GOG-0240試験）では、（すべてのグレードの）消化管穿孔が患者の3.2％で報告され、そのすべてが以前に骨盤照射を受けていました。
これらのイベントが発生したタイプと重症度はさまざまでした：治療なしで解決した直接腹部X線撮影によって検出された自由空気の存在から、腹部膿瘍と致命的な結果を伴う腸穿孔まで。場合によっては、胃潰瘍、腫瘍壊死、憩室炎、または化学療法に関連する大腸炎による腹部の炎症が根底にありました。
胃腸穿孔の重症例の約3分の1は致命的でした。この数値は、アバスチンで治療された全患者の0.2％〜1％に相当します。
胃腸瘻（あらゆるグレード）がアバスチンの臨床試験で報告されており、「卵巣がんおよび転移性結腸直腸がんの患者で最大発生率は2％です。ただし、このような瘻は他のがんの患者ではあまり報告されていません。
GOG-0240試験における膣胃腸瘻
持続性、再発性、または転移性子宮頸がんの患者を対象に実施された研究では、GI瘻の発生率はアバスチンで治療された患者で8.3％、対照群の患者で0.9％でした。アバスチン+化学療法群の瘻孔は、以前に照射された領域で再発した患者（16.7％）の方が、照射を受けていない領域で再発した患者（3.6％）よりも高かった。化学療法のみの対照群の対応する頻度は1.1％対でした。 0.8％GI膣瘻を発症した患者は、腸閉塞も経験する可能性があり、手術とストーマパッキングが必要になります。
非消化管瘻 （セクション4.4を参照）
アバスチン療法は瘻の重度のエピソードと関連しており、そのうちのいくつかは致命的でした。
持続性、再発性、または転移性子宮頸がん（GOG-240）の患者を対象とした臨床試験では、女性の膣、膀胱、または生殖管に影響を与える非胃腸瘻が、アバスチンで治療された患者の1.8％および患者の1.4％で報告されました。コントロールアームで。
まれな症状（≥0.1％-胆道）がさまざまな適応症で観察されています。瘻は、市販後の経験でも報告されています。
反応は、アバスチンによる治療開始後1週間から1年以上までの治療中のさまざまな時点で報告されており、ほとんどの反応は治療の最初の6か月以内に発生します。
治癒過程 （セクション4.4を参照）
アバスチン療法は治癒過程に悪影響を与える可能性があるため、過去28日以内に大手術を受けた患者は第III相試験から除外されました。
結腸または直腸の転移性癌の臨床試験では、アバスチン療法の開始の28〜60日前に大手術を受けた患者の治癒過程における術後出血または合併症のリスクの増加の証拠はありませんでした。手術時にアバスチンで治療された患者では、大手術から60日以内に発生する術後出血または治癒過程の合併症が観察されました。発生率は10％（4/40）から20％（3/15）の範囲でした。
吻合合併症を含む深刻な創傷治癒合併症が報告されており、そのいくつかは致命的である。
転移性または局所再発性乳がん研究では、対照群の患者の最大0.9％と比較して、アバスチンで治療された患者の最大1.1％でグレード3〜5の治癒合併症が観察されました（NCI-CTCAEv.3）。
卵巣がんの臨床試験では、ベバシズマブ群の患者の最大1.2％でグレード3〜5の創傷治癒合併症が観察されました。コントロールアームの0.1％（NCI-CTCAE v.3）。
高血圧 （セクション4.4を参照）
臨床試験でアバスチンで治療された患者では、対照で治療された患者の14％と比較して、最大42.1％の高血圧（すべてのグレード）の発生率が高かった。グレード3および4の高血圧（経口降圧薬が必要）は、アバスチンで治療された患者の0.4％〜17.9％で観察されました。グレード4の高血圧（高血圧クリーゼ）は、同じ化学療法のみで治療された患者の0.2％と比較して、アバスチンと化学療法で治療された患者の1.0％で発生しました（NCI-CTCAEv.3）。
一般的に、高血圧はアンジオテンシン変換酵素阻害薬、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬などの経口降圧薬で適切に管理されていますが、このイベントによってアバスチン治療や入院が中止されることはめったにありません。
高血圧性脳症の非常にまれな症例が報告されており、そのうちのいくつかは致命的です。
アバスチン療法に関連する高血圧のリスクは、患者のベースライン特性、基礎疾患、または併用療法とは関連していませんでした。
可逆性後頭葉脳症症候群「。」 （PRES） （セクション4.4を参照）
まれに、まれな神経障害であるPRESに関連する徴候や症状が、アバスチン患者の治療中に報告されています。症状には、発作、頭痛、精神状態の変化、視覚障害、または皮質盲が含まれ、高血圧を伴う場合と伴わない場合があります。 PRESの臨床症状はしばしば非特異的であるため、PRESの診断には、脳画像、できれば磁気共鳴画像（MRI）による確認が必要です。
PRESが疑われる患者では、ベバシズマブ療法の中止に加えて、特定の症状の早期認識と高血圧の管理（重度の管理されていない高血圧に関連する場合）を含む治療が推奨されます。症状は通常、治療を中止してから数日以内に解消または改善しますが、一部の患者は神経学的後遺症を経験しています。以前にPRESを経験した患者でアバスチン療法を再開することに関連する安全性は不明です。
PRESの8例がすべての臨床試験で報告されました。 8例中2例は、MRIによる放射線学的確認がありませんでした。
タンパク尿 （セクション4.4を参照）
臨床試験では、タンパク尿はアバスチンで治療された患者の0.7％から38％の間で発見されました。
タンパク尿は、臨床的に無症候性で一過性の微量タンパク尿からネフローゼ症候群までの範囲の重症度で現れました。ほとんどの場合、それはグレード1のタンパク尿（NCI-CTCAE v.3）でした。グレード3のタンパク尿は治療を受けた患者の最大8.1％で報告されました。グレード4のタンパク尿（ネフローゼ症候群）は治療を受けた患者の1.4％で観察されました。アバスチンの臨床試験で観察されたタンパク尿は腎不全とは関連がなく、治療の永久的な中止を必要とすることはめったにありません。アバスチン療法を開始する前にタンパク尿をチェックすることをお勧めします。多くの臨床研究では、タンパク尿レベルが2 g / 24時間以上の場合に中止に至りました。レベルが2g / 24時間を下回るまでアバスチン。
出血 （セクション4.4を参照）
すべての適応症の臨床試験において、NCI-CTCAE v.3グレード3-5の出血反応の全体的な発生率は、化学療法を受けた対照群の患者の最大4.5％と比較して、アバスチンで治療された患者では0.4％から6.9％の範囲でした。
持続性、再発性、または転移性の子宮頸がん患者を対象とした臨床試験（GOG-0240試験）では、グレード3〜5の出血性反応が、パクリタキセルおよびトポテカンと組み合わせたアバスチンで治療された患者の最大8.3％で報告されました。パクリタキセルとトポテカンで治療された患者の割合。
臨床試験で観察された出血反応は、主に腫瘍関連出血（下記参照）と軽度の粘膜皮膚出血（鼻血など）でした。
腫瘍関連の出血 （セクション4.4を参照）
大規模または大規模な肺出血/喀血は、主に非小細胞肺がん（NSCLC）の患者を対象とした研究で観察されています。考えられる危険因子には、扁平上皮細胞組織学、抗リウマチ/抗炎症薬による治療、抗凝固薬による治療、以前の放射線療法、アバスチン療法、アテローム性動脈硬化症の病歴、中心腫瘍の位置、および治療前または治療中の腫瘍キャビテーションが含まれます。出血と統計的に有意な相関を示した唯一の変数は、アバスチン療法と扁平上皮細胞組織学でした。扁平上皮細胞または混合扁平上皮細胞組織学が確認されたNSCLC患者は、その後の第III相試験から除外されました。
NSCLCの患者では、主に扁平上皮細胞組織型の患者を除いて、すべてのグレードの反応が検出され、化学療法のみで治療された患者では5％であったのに対し、アバスチンと化学療法で治療された場合は最大9％の頻度でした。アバスチンと化学療法で治療された患者の最大2.3％で、3〜5回の反応が観察されました。
直腸出血や下血を含む胃腸出血は、結腸直腸癌の患者で報告されており、腫瘍関連出血として評価されています。
腫瘍関連出血は、CNS転移患者の中枢神経系（CNS）出血の症例を含む、他の種類および場所の腫瘍でもめったに報告されていません（セクション4.4を参照）。
ベバシズマブを投与された前治療されていないCNS転移患者におけるCNS出血の発生率は、ランダム化臨床試験で前向きに評価されていません。癌、脳転移患者91人中3人（3.3％）がベバシズマブで治療されたときにCNS出血（すべてグレード4）でした、ベバシズマブに曝露されなかった96人の患者（1％）の1例（グレード5）と比較。前治療を受けた脳転移患者（約800人の患者を含む）を対象としたその後の2件の研究では、分析時にベバシズマブで治療された83人の患者（1.2％）でグレード2CNS出血の1例が発生しました。 暫定 （NCI-CTCAE v.3）。
アバスチンを使用したすべての臨床試験で、「アバスチンで治療された患者の最大50％で粘膜皮膚出血が観察されました。これらのほとんどは、NCI-CTCAE v.3グレード1の鼻血でした。持続時間は5分未満で、医学的介入なしで解決しました。アバスチンの投与スケジュールを変更する必要があります。臨床的安全性データは、軽度の粘膜皮膚出血（例、鼻血）の発生率が用量依存的である可能性があることを示唆しています。
他の部位での軽度の粘膜皮膚出血反応もあまり頻繁に記録されませんでした。たとえば、歯肉や膣からの出血。
血栓塞栓症 （セクション4.4を参照）
動脈血栓塞栓症： 「脳血管障害、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、その他の動脈血栓塞栓反応を含む動脈血栓塞栓反応の発生率の増加が、すべての適応症でアバスチンで治療された患者で観察されました。
臨床試験では、動脈血栓塞栓反応の全体的な発生率は、化学療法対照群で最大1.7％であったのに対し、アバスチン含有群では最大3.8％でした。化学療法のみで治療された患者の0.5％と比較して、アバスチンで治療された患者の0.8％で致命的なイベントが報告されました。脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）は、化学療法単独で治療された患者の0.5％と比較して、化学療法と組み合わせてアバスチンで治療された患者の最大2.3％で報告されました。心筋梗塞は、化学療法のみで治療された患者の0.7％と比較して、化学療法と組み合わせてアバスチンで治療された患者の1.4％で記録されました。
アバスチンを5-フルオロウラシル/フォリン酸、AVF2192gと組み合わせて評価する臨床試験には、イリノテカンによる治療の候補ではなかった転移性結腸直腸癌の患者が含まれていました。この研究では、化学療法を受けた対照群の5.8％（6/104）と比較して、患者の11％（11/100）で動脈血栓塞栓反応が観察されました。
静脈血栓塞栓症： 臨床試験では、静脈血栓塞栓反応の発生率は、対照化学療法単独で治療された患者と比較して、化学療法と組み合わせてアバスチンで治療された患者で類似していた。静脈血栓塞栓反応には、深部静脈血栓症、肺塞栓症、血栓静脈炎が含まれる。
すべての適応症の臨床試験において、静脈血栓塞栓反応の全体的な発生率は、対照群の3.2％〜15.6％と比較して、アバスチンで治療された患者の2.8％〜17.3％の範囲でした。
グレード3〜5の静脈血栓塞栓反応（NCI-CTCAE v.3）は、化学療法とベバシズマブの併用療法を受けた患者の最大7.8％で報告されていますが、化学療法のみで治療された患者の最大4.9％（さまざまな適応症で、持続性、再発性または転移性の子宮頸がんを除く）。
持続性、再発性、または転移性の子宮頸がん患者を対象とした臨床試験（GOG-0240試験）では、グレード3〜5の静脈血栓塞栓性イベントがパクリタキセルとシスプラチンの併用療法を受けた患者の最大15.6％で報告されました。パクリタキセルとシスプラチンで治療された患者の割合。
静脈血栓塞栓反応を経験した患者は、化学療法単独よりも化学療法と組み合わせてアバスチンを投与された場合、再発のリスクが高くなる可能性があります。
うっ血性心不全（ICC）:
アバスチンを用いた臨床試験では、これまでに研究されたすべてのがんの適応症でうっ血性心不全（CHF）が発生しましたが、主に転移性乳がんの患者で発生しました.4つの第III相試験（AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g）では、転移性の患者でグレード3（NCI-CTCAE v.3）以上の乳がんは、「化学療法と組み合わせてアバスチンで治療された患者の最大3.5％の発生率と比較して、対照群では最大0.9％の発生率で報告されています。ベバシズマブと併用してアントラサイクリンで治療されたAVF3694g試験に含まれる患者では、それぞれのベバシズマブ群と対照群でCHFグレード3以上の発生率は、他の転移性乳がん試験で観察されたものと同様でした：アントラサイクリン+ベバシズマブ群で2.9％、0アントラサイクリン+プラセボ群の％。さらに、AVF3694g試験では、グレードCHFの観察された発生率は、アントラサイクリン+アバスチン群（6、2％）とアントラサイクリン+プラセボ群（6.0％）で同様でした。
mBC臨床試験中にCHFを発症したほとんどの患者は、適切な医学的治療後に左心室の症状および/または機能の改善を示しました。
アバスチンを用いた臨床試験の大部分では、既存のNYHAステージII-IV CHFの患者（ニューヨーク心臓協会）が除外されたため、この集団におけるCHFのリスクに関する情報はありません。
以前のアントラサイクリン曝露および/または以前の胸壁放射線療法は、CHFを発症する危険因子を表している可能性があります。
300mg / m2を超えるドキソルビシンの累積投与量と組み合わせてベバシズマブで治療したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者の臨床試験でCHFの発生率の増加が観察されました。この第III相試験は、リツキシマブ/シクロホスファミドを比較することを目的としていました。 /ドキソルビシン/ビンクリスチン/プレドニゾン（R-CHOP）とベバシズマブの併用とベバシズマブを含まないR-CHOPの併用。 CHFの発生率は、ドキソルビシンで以前に観察されたよりも両方の研究群で高かったが、その割合はR-CHOPおよびベバシズマブ群で高かった。これらの結果は、慎重に検討する必要があることを示唆している。ベバシズマブと組み合わせた場合の300mg / m2を超えるドキソルビシンの累積投与量。
過敏反応/注入反応 （セクション4.4および 市販後の経験 下）
化学療法のみを受けた患者よりも化学療法と組み合わせてアバスチンを投与された患者を対象としたいくつかの臨床試験で、アナフィラキシーまたはアナフィラキシー型の反応がより頻繁に報告されています。アバスチンを用いたいくつかの臨床試験におけるこれらの反応の発生率は一般的です（ベバシズマブで治療された患者の最大5％）。
感染症
持続性、再発性、または転移性の子宮頸がん患者を対象とした臨床試験（GOG-0240試験）では、グレード3〜5の感染症が、パクリタキセルおよびトポテカンと組み合わせたアバスチンで治療された患者の最大24％で報告されました。パクリタキセルとトポテカンで治療された患者。
卵巣機能不全/出産 （セクション4.4および4.6を参照）
結腸癌患者の補助療法におけるアバスチンを用いた第III相NSABPC-08試験では、3か月以上続く無月経として定義され、血中FSHレベルが30 mIU / ml以上で、卵巣機能不全が陰性である卵巣機能不全の新規症例の発生率。血清β-HCG妊娠検査は、閉経前の295人の女性で分析されました。卵巣機能不全の新しい症例は、mFOLFOX-6 +ベバシズマブで治療された患者のグループの39％と比較して、mFOLFOX-6で治療された患者の2.6％で報告されました。ベバシズマブによる治療の終了後、評価された患者の86.2％で卵巣機能が回復しました。ベバシズマブが出産するまでの長期的な影響は不明です。
実験室パラメータの変更
アバスチンによる治療は、好中球と白血球の数の減少、および尿中のタンパク質の存在と関連している可能性があります。
すべての臨床試験において、次のグレード3および4（NCI-CTCAE v.3）の実験パラメーターの変化が、アバスチンで治療された患者で発生し、対応する対照群と少なくとも2％の差がありました：高血糖、ヘモグロビンの減少、低カリウム血症、低ナトリウム血症、白血球数の減少、国際感度比（INR）の増加。
その他の特別な集団
高齢者患者
ランダム化臨床試験では、65歳を超える年齢は、脳血管障害（ACV）、一過性脳虚血発作（TIA）、心筋梗塞（MI）などの動脈血栓塞栓反応を発症するリスクの増加と関連しています。 65歳を超える患者は、グレード3〜4の白血病および血小板減少症（NCI-CTCAE v.3）、好中球減少症、下痢、悪心、頭痛、およびあらゆるグレードの疲労であり、65歳以下のアバスチンで治療された患者と比較されました（セクション4.4および4.8を参照）。見出しの下 血栓塞栓症）。臨床試験では、グレード3以上の高血圧の発生率は、65歳を超える患者の方が若い年齢層の2倍でした（
アバスチンで治療された高齢患者（> 65歳）では、アバスチンで治療された65歳以下の患者と比較して、胃腸穿孔、治癒過程の合併症、CHFおよび出血を含む他の反応の発生率は高くありませんでした。
小児人口
小児および青年におけるアバスチンの安全性は確立されていません。
市販後の経験
表3市販後に報告された副作用
*指定されている場合、頻度は臨床試験データから導き出されました
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。
04.9過剰摂取
ヒトで評価された最高用量（20 mg / kg体重、2週間ごとに静脈内投与）は、多くの患者で重度の片頭痛と関連しています。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：抗腫瘍薬および免疫調節薬、抗腫瘍薬、その他の抗腫瘍薬、モノクローナル抗体、ATCコード：L01XC07。
作用機序
ベバシズマブは、脈管形成および「血管新生」の重要なプロモーターである血管内皮細胞増殖因子（VEGF）に結合することにより、後者がその受容体であるFlt-1（VEGFR-1）およびKDR（VEGFR-2）に結合するのを防ぎます。内皮細胞の表面。 ＶＥＧＦの生物学的活性の遮断は、腫瘍の血管新生を退行させ、残存する腫瘍血管新生を正常化し、そして新しい血管新生の形成を阻害し、したがって腫瘍の成長を妨げる。
薬力学的効果
ヌードマウスの腫瘍異種移植モデルにおけるベバシズマブまたはそれに対応するマウス抗体の投与は、「結腸、乳房、膵臓および前立腺の癌を含むヒトの癌における広範な抗腫瘍活性を示した。転移性疾患の進行は阻止され、微小血管透過性が低下した。
臨床効果
結腸または直腸の転移性がん（mCRC）
結腸または直腸の転移性癌における推奨用量（2週間ごとに5 mg / kg体重）の安全性と有効性が、一次化学療法であるフルオロピリミジンベースのアバスチンと組み合わせた3つのランダム化比較臨床試験で研究されました。 2つの化学療法レジメンと組み合わせました：
•AVF2107g試験：各6週間サイクルの合計4週間、イリノテカン/ 5-フルオロウラシル/フォリン酸（IFL）のボーラスを毎週投与します（サルツレジメン）。
•AVF0780gの試験：ボーラス5-フルオロウラシル/フォリン酸（5-FU / FA）と組み合わせて、各8週間サイクルの合計6週間（ロズウェルパークレジメン）。
•AVF2192g試験：一次イリノテカン治療の最適な候補ではないとみなされた患者を対象に、ボーラス5-FU / FAと組み合わせて各8週間サイクルの合計6週間（ロズウェルパークレジメン）。
mCRC患者を対象にベバシズマブを用いた3つの追加試験が実施されました：一次治療（NO16966）、ベバシズマブによる前治療を受けていない患者における二次治療（E3200）、および以前に一次治療を受けた患者における二次治療進行していた（ML18147）。これらの研究では、ベバシズマブは、FOLFOX-4（5FU / LV /オキサリプラチン）、XELOX（カペシタビン/オキサリプラチン）、およびフルオロピリミジン/イリノテカンまたはフルオロピリミジン/オキサリプラチンと組み合わせて、以下の投与計画に従って投与されました。
•NO16966：経口カペシタビンおよび静脈内オキサリプラチン（XELOX）と組み合わせた3週間ごとのアバスチン7.5 mg / kg体重、またはロイコボリンとボーラス5-フルオロウラシルと組み合わせた2週間ごとのアバスチン5 mg / kg、続いて5-フルオロウラシルオキサリプラチン（FOLFOX-4）の静脈内注入。
•E3200：ベバシズマブで以前に治療されていない患者に、ロイコボリンおよびボーラス5-フルオロウラシルと組み合わせた2週間ごとのアバスチン10 mg / kg体重、続いて5-フルオロウラシルの静脈内オキサリプラチン（FOLFOX-4）の注入。
ML18147：ベバシズマブによる一次治療後の疾患進行のある患者におけるフルオロピリミジン/イリノテカンまたはフルオロピリミジン/オキサリプラチンと組み合わせたアバスチン5.0mg / kg体重2週間ごとまたはアバスチン7.5mg / kg体重3週間ごと。イリノテカンまたはオキサリプラチンを含むレジメンの使用は、オキサリプラチンまたはイリノテカンの第一選択の使用に応じて変更されました。
AVF2107g
このランダム化第III相二重盲検アクティブコントロール臨床試験では、結腸または直腸の転移性癌のファーストライン治療におけるアバスチンとIFLの併用を評価しました。813人の患者がIFLを受けるためにランダム化されました。+プラセボ（アーム1）またはIFL +アバスチン（2週間ごとに5 mg / kg、アーム2）。110人の患者の3番目のグループはボーラス5-FU / FA +アバスチン（アーム3）を受けました。アーム3への登録は予想通り中止されました。 、IFLレジメンと組み合わせたAvastinの安全性が確立され、許容できると見なされた後。すべての治療は、病気が進行するまで続けられました。全体の平均年齢は59.4歳でした;患者の56.6％は パフォーマンスステータス ECOGが0、43％のレベルは1、0.4％のレベルは2でした。15.5％は以前に放射線療法を受けており、28.4％は化学療法を受けていました。
全生存期間は、研究の有効性を評価するための主要な目的でした。 IFLレジメンへのアバスチンの追加は、全生存期間、無増悪生存期間、および全奏効率の統計的に有意な増加をもたらしました（表4を参照）。全生存期間によって測定される臨床的利益は、事前に指定された患者のすべてのサブグループで観察されました。 、年齢、性別、 パフォーマンスステータス、原発腫瘍の位置、関与する臓器の数、および転移性疾患の期間。
IFL化学療法と組み合わせたアバスチンの有効性の結果を表4に示します。
表4AVF2107g試験の有効性の結果
2週間ごとに5mg / kgまで
bコントロールアームに対して
この群の中止前に群3（5-FU / FA +アバスチン）にランダム化された110人の患者のうち、全生存期間の中央値は18.3ヶ月であり、無増悪生存期間の中央値は8.8ヶ月でした。
AVF2192g
この無作為化第II相二重盲検アクティブコントロール臨床試験では、非患者の転移性結腸直腸癌の第一選択治療における5-FU /フォリン酸と組み合わせたアバスチンの有効性と安全性を評価しました。イリノテカン一次治療：155人の患者が5-FU / FA +プラセボ群にランダム化され、104人の患者が5-FU / FA +アバスチン群にランダム化されました（2週間ごとに5mg / kg）。すべての治療が継続されました。アバスチン5mg / kgを2週間ごとに5-FU / FAに追加すると、5-FU / FA化学療法単独よりも客観的奏効率が高く、無進行生存期間が大幅に長くなり、生存期間が長くなる傾向がありました。
AVF0780g
このランダム化第II相アクティブコントロール非盲検臨床試験では、転移性結腸直腸癌の第一選択治療において、5-FU / FAと組み合わせたアバスチンを評価しました。年齢の中央値は64歳でした。患者の19％は以前に化学療法を受け、14％は放射線療法を受けていました。71人の患者は、ボーラス投与の5-FU / FAまたは5-FU / FAの組み合わせのいずれかを受けるようにランダム化されました。+アバスチン（5 2週間ごとにmg / kg）。 33人の患者の3番目のグループはボーラス5-FU / FA +アバスチン（2週間ごとに10mg / kg）を受けました。患者は病気が進行するまで治療されました。 終点 この研究の主な焦点は、客観的な奏効率と無増悪生存期間でした。アバスチン5mg / kgを2週間ごとに5-FU / FAに追加すると、5-FU / FA化学療法単独と比較して、客観的奏効率が高く、無増悪生存期間が長くなり、生存期間が長くなる傾向がありました（表5を参照）。データはAVF2107g試験の結果と一致しています。
5-FU / FA化学療法と組み合わせたアバスチンの使用を評価したAVF0780gおよびAVF2192g試験の有効性データを表5にまとめています。
04.7機械の運転および使用能力への影響
アバスチンは、機械を運転または使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。ただし、傾眠と失神はアバスチンの使用で報告されています（表1のセクション4.8を参照）。視力や集中力、または反応能力に影響を与える症状を経験した患者は、運転しないように、また機械を使用しないようにアドバイスする必要があります。症状が消えます。
表5AVF0780gおよびAVF2192g試験の有効性データ
NO16966
これは、経口カペシタビンおよびi.v.オキサリプラチンと組み合わせたアバスチン7.5 mg / kgを評価する第III相ランダム化二重盲検（ベバシズマブ用）試験でした。 （XELOX）、3週間周期で投与、またはアバスチン5 mg / kgをロイコボリンおよびボーラス5-フルオロウラシルと組み合わせて投与した後、5-フルオロウラシルを注入し、オキサリプラチンを静脈内投与します。 （FOLFOX-4）2週間周期で投与。この研究は2つのフェーズで構成されていました。最初の部分は2つのアーム（パートI）で、患者は2つの異なる治療グループ（XELOXとFOLFOX-4）にランダム化され、次の部分は4つのアーム2 x 2ファクター（パートII）で構成されました。患者は4つの治療群（XELOX +プラセボ、FOLFOX-4 +プラセボ、XELOX +アバスチン、FOLFOX-4 +アバスチン）にランダム化されました。パートIIでは、治療の割り当てはアバスチン投与に関して二重盲検でした。
研究のパートIIでは、約350人の患者が4つの研究群のそれぞれにランダム化されました。
表6NO16966試験（mCRC）の治療レジメン
この試験の有効性を評価するための主要なパラメーターは、無増悪生存期間でした。この試験では、XELOXがFOLFOX-4より劣っていないことを示すことと、AvastinをFOLFOX-と組み合わせて示すことの2つの異なる主な目的がありました。化学療法.4またはXELOXは化学療法単独よりも優れていました。両方の主要な目標が達成されました：
•全体的な比較において、FOLFOX-4を含む群と比較したXELOXを含む群の非劣性は、プロトコルに従って治療された適格集団における無増悪生存期間および全生存期間に関して実証されました。
•全体的な比較において、化学療法のみの治療群に対するアバスチン含有治療群の優位性は、ITT集団における無増悪生存期間の観点から実証されました（表7）。
治療中の患者の反応の評価に基づくPFSの二次分析は、プールされた分析で観察された統計的に有意な利益と一致して、アバスチンで治療された患者の有意に優れた臨床的利益を確認しました（分析は表7に示されています）。
表7「優越性分析（ITT母集団」の主な有効性の結果。「研究NO16966）
* 2007年1月31日現在の臨床的カットオフ時の全生存分析
** 2006年1月31日現在の臨床カットオフ時の一次分析
コントロールアームとの相対
FOLFOX治療を受けたサブグループでは、PFSの中央値はプラセボ治療を受けた患者で8.6か月、ベバシズマブ治療を受けた患者で9.4か月であり、HR = 0.89、97.5％CI = [0.73; 1.08]; p値= 0.1871、XELOX治療サブグループの対応する結果は7.4対でした。 9.3か月、HR = 0.77、97.5％CI = [0.63; 0.94]; p値= 0.0026。
FOLFOXサブグループでは、全生存期間の中央値は、プラセボ治療を受けた患者で20.3か月、ベバシズマブ治療を受けた患者で21.2か月でした、HR = 0.94、97.5％CI = [0.75; 1.16]; p値= 0.4937、XELOXで治療されたサブグループの対応する結果は19.2対でした。 21.4か月、HR = 0.84、97.5％CI = [0.68; 1.04]; p値= 0.0698。
ECOGE3200
これは、ロイコボリンおよびボーラス5-フルオロウラシルと組み合わせたアバスチン10 mg / kgと、それに続くi.v.オキサリプラチンを含む注入5-フルオロウラシルを評価するランダム化非盲検対照第III相試験でした。 （FOLFOX-4）、進行性結腸直腸癌の以前に治療された患者（セカンドライン）に2週間のサイクルで与えられます。化学療法群では、FOLFOX-4レジメンがNO16966試験の表6に示されているのと同じ用量とスケジュールで使用されました。
この試験の主要な有効性パラメーターは、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間として定義される全生存期間でした。829人の患者が無作為化されました（292 FOLFOX-4、293 Avastin + FOLFOX-4、および244 Avastin）。 。）FOLFOX-4レジメンへのアバスチンの追加は統計的に有意に生存を延長しました。無増悪生存期間と客観的奏効率の統計的に有意な改善も観察されました（表8を参照）。
表8E3200試験の有効性の結果
アバスチン単剤療法を受けた患者とFOLFOX-4で治療された患者の間で全生存期間に有意差はありませんでした。無増悪生存期間と客観的奏効率は、FOLFOX-4群よりもアバスチン単剤療法群の方が低かった。
ML18147
この無作為化対照非盲検第III相臨床試験では、フルオロピリミジンベースの化学療法と化学療法の併用で、2週間ごとに5.0 mg / kgまたは3週間ごとに7.5mg / kgのアバスチンの使用を評価しました。ベバシズマブを含む一次治療後に進行しました。
組織学的にmCRCと疾患の進行が確認された患者は、フルオロピリミジン/オキサリプラチンまたはフルオロピリミジン/イリノテカンベースの化学療法（受けた一次化学療法に基づいて変更された化学療法）の有無にかかわらず、一次ベバシズマブ療法の中止後3か月以内に1：1にランダム化されましたベバシズマブ治療は、疾患が進行するか、許容できない毒性が発現するまで継続されました。この試験の主要評価項目は、無作為化されてから何らかの原因で死亡するまでの期間として定義される全生存期間でした。
820人の患者が無作為化されました。フルオロピリミジンベースの化学療法にベバシズマブを追加すると、ベバシズマブを含む一次治療後に進行したmCRC患者の生存期間が統計的に有意に延長されました（ITT = 819）（表9を参照）。
表9ML18147試験の有効性結果（ITT集団）
2週間ごとに5.0mg / kgまたは3週間ごとに7.5mg / kg
無増悪生存期間においても統計的に有意な改善が観察されました。客観的奏効率は両治療群で低く、差は有意ではありませんでした。
E3200試験では、以前にベバシズマブで治療されていない患者に5 mg / kg /週のベバシズマブ用量を使用し、ML18147試験では、ベバシズマブで前治療された患者に2.5 mg / kg /週のベバシズマブ用量を使用しました。有効性と安全性に関する研究間の比較は、特に以前にベバシズマブと化学療法レジメンで治療された患者集団に関する研究自体の違いによって制限されます。 5 mg / kg /週と2.5mg / kg /週の両方のベバシズマブ用量は、統計的に有意なOS効果（E3200研究でHR 0.751; ML18147研究でHR0.81）とPFS（E3200研究でHR 0.518; ML18147研究でHR0.68）を提供しました。 。安全性の観点から、ML18147試験と比較してE3200試験ではグレード3〜5のAEの全体的な発生率が高かった。
転移性乳がん（mBC）
主要評価項目としてのPFSの観点から、2つの異なる化学療法レジメンと組み合わせたアバスチンによる治療の効果を評価することを目的として、2つの大規模な第III相試験が実施されました。両方の試験で、PFSの有意な増加が観察されました。と統計的観点。
適応症に含まれる個々の化学療法剤のPFSの結果を以下に要約します。
•E2100（パクリタキセル）の研究
•中央値PFSの5.6か月の増加、HR 0.421（p
•AVF3694g（カペシタビン）の研究
•中央値PFS、HR 0.69の2.9か月の増加（p = 0.0002、95％CI 0.56、0.84）
各研究に関する詳細は以下のとおりです。
ECOGE2100
研究E2100は、転移性疾患および局所再発の化学療法を受けたことがない患者を対象に、転移性または局所再発性乳癌に対するパクリタキセルと組み合わせたアバスチンを評価する多施設共同オープンデザインのランダム化比較試験です。患者は、パクリタキセル単独（90 mg / m2を1時間の静脈内注入として週1回、4週間のうち3週間）またはアバスチンとの併用（10 mg / kgを2週間ごとの静脈内注入として）にランダム化されました。以前のホルモン療法は、転移性疾患の治療のために許可されていました。補助タキサン療法は、試験に含める少なくとも12か月前に完了した場合にのみ許可されました。試験に参加した722人の患者のうち、大多数の患者（90％）がHER2陰性であり、少数の患者が不明であると報告しました（以前にトラスツズマブで治療された、またはトラスツズマブ療法に不適格とみなされたHER2状態が8％）または確認された陽性（2％）さらに、65％の患者が19％の症例で以前に補助タキサンベースの化学療法を受け、49％の症例でアントラサイクリンを受けていました以前に治療または切除された脳病変を含む中枢神経系転移のある患者は除外された。
E2100試験では、患者は疾患が進行するまで治療を受けました。化学療法の早期中止が必要な場合、アバスチン単剤療法は疾患が進行するまで継続されました。患者の特徴は、研究の2つのアーム間で類似していた。この試験の主要評価項目は、治験責任医師による疾患の進行の評価に基づく無増悪生存期間（PFS）であり、さらに、主要評価項目の独立した評価も実施されました。この研究の結果は表10に報告されています。
表10E2100試験の有効性の結果
*一次分析
PFSの観点から評価されたアバスチンの臨床的利益は、分析されたすべての事前定義されたサブグループで観察されました（無病期間、転移部位の数、以前のアジュバント化学療法摂取、およびエストロゲン受容体状態（RE）を含む）。
AVF3694g
AVF3694gは、転移性またはHER2陰性乳がん患者のファーストライン治療において、化学療法と化学療法およびプラセボとの併用によるアバスチンの有効性と安全性を評価するために設計された第III相多施設ランダム化プラセボ対照試験です。
化学療法レジメンは、化学療法とアバスチン、または化学療法とプラセボの併用療法を受けるために、無作為化の前に研究者の裁量で2：1の比率で選択されました。化学療法の選択肢には、カペシタビン、タキサン（タンパク質結合 パクリタキセル、ドセタキセル）およびアントラサイクリン含有レジメン（ドキソルビシン/シクロホスファミド、エピルビシン/シクロホスファミド、5-フルオロウラシル/ドキソルビシン/シクロホスファミド、5-フルオロウラシル/エピルビシン/シクロホスファミド）を3週間ごとに投与。アバスチンまたはプラセボは、3週間ごとに15mg / kgの用量で投与されました。
この研究には、盲検治療フェーズ、疾患進行後のオプションの非盲検フェーズ、および ファローアップ生存を評価する。盲検治療段階の間、患者は、疾患の進行、治療を制限する毒性または死亡まで、3週間ごとに化学療法治療および薬物療法（アバスチンまたはプラセボ）を受けました。疾患の進行が記録されると、オプションの非盲検段階に置かれた患者は、さまざまな承認された二次薬剤と組み合わせて非盲検アバスチンを投与される可能性があります。
統計分析は、2つの患者コホートに対して独立して実施されました。1）カペシタビンをアバスチンまたはプラセボと組み合わせて投与された患者。 2）アバスチンまたはプラセボと組み合わせてタキサンまたはアントラサイクリンベースのレジメンを受けている患者。 L」終点 一次研究は、研究者によって評価されたPFSでした。さらに、「終点 プライマリーは、独立審査委員会（IRC）によっても評価されました。
プロトコルで定義され、無増悪生存期間と奏効率についてAVF3694g試験のカペシタビンで治療された患者の統計的に独立した効力コホートで実施された最終分析からのこの試験の結果を表11に示します。追加の7か月を含む分析 ファローアップ （患者の約46％が死亡した）も示されています。非盲検期にアバスチンを投与された患者の割合は、カペシタビン+プラセボ群で62.1％、カペシタビン+アバスチン群で49.9％でした。
表11AVF3694g試験の有効性の結果：「。」ベバシズマエアバスチン/プラセボ（キャップ+アバスチン/ Pl）
1000 mg / m2を1日2回、3週間ごとに14日間経口投与
b文書化された進行の前に非プロトコル治療（NPT）が開始されたものを除く、すべての進行および死亡イベントを含む層別分析。これらの患者からのデータは、NPT開始前の最後の腫瘍評価で打ち切られました。
「PFS（治験責任医師による評価）の非層別分析は、疾患の進行前に非プロトコル治療（NPT）が開始された患者を検閲せずに実施されました。これらの分析の結果は、一次分析の結果と非常に類似していました。 PFSの。
非小細胞肺がん（NSCLC）
非扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）患者のファーストライン治療におけるプラチナベースの化学療法の補助としてのアバスチンの安全性と有効性は、E4599試験とBO17704試験で調査されました。E4599試験は全体的な延命効果を示しました。 BO17704試験では、ベバシズマブの投与量が7.5 mg / kgと15mg / kgの両方が3週間に1回であるため、無進行生存率と奏効率が向上することが示されました。
E4599
E4599試験は、局所進行NSCLC（悪性胸水を伴うステージIIIb）の転移性または再発性の非組織型患者のファーストライン治療としてアバスチンを評価する多施設非盲検ランダム化比較試験でした。細胞。
患者は、プラチナベースの化学療法（パクリタキセル200 mg / m2およびカルボプラチンAUC = 6.0、両方とも3週間から6サイクルまでの各サイクルの1日目のIV注入（PC）またはPCとアバスチンの併用による治療）にランダムに割り当てられました。カルボプラチン-パクリタキセル化学療法の6サイクルの完了または化学療法の早期中止後、アバスチン+カルボプラチン群-パクリタキセルの患者は、単剤療法としてアバスチンの投与を継続しました。疾患が進行するまで3週間ごとに878人の患者が2つの群にランダム化されました。
試験中、試験治療を受けた患者のうち、32.2％（136/422）が7〜12回のアバスチン投与を受け、21.1％（89/422）が13回以上のアバスチン投与を受けました。
主要評価項目は生存期間でした。結果を表12に示します。
表12E4599試験の有効性の結果
探索的分析では、アバスチンの全生存期間の利益は、腺癌の組織型を持たない患者のサブグループではあまり関連性がありませんでした。
BO17704
BO17704試験は、局所進行非扁平上皮NSCLC患者を対象としたシスプラチンおよびゲムシタビンとプラセボ、シスプラチンおよびゲムシタビンに加えたアバスチンの無作為化二重盲検第III相試験でした（鎖骨上リンパ節転移または悪性滲出液胸膜を伴うIIIb期または心膜）、転移性または再発性、以前に化学療法を受けたことがない人。 L」終点 主なものは無増悪生存期間でした。間で 終点 二次研究には、全生存期間が含まれていました。
患者は、プラチナベースの化学療法、1日目にシスプラチン80 mg / m2の静脈内注入、1日目と8日目にゲムシタビン1250 mg / m2の静脈内注入にランダム化されました。静脈内注入による7.5または15mg / kgの用量のアバスチン各3週間サイクルの1日目。アバスチン群では、患者は、疾患の進行または耐えられない毒性まで、3週間ごとに単剤療法としてアバスチンを投与される可能性があります。研究の結果は、適格な患者の94％（277/296）がサイクル7の単剤療法としてベバシズマブを継続して受けたことを示しました。患者の高い割合（約62％）は、プロトコルで指定されていない多数の抗癌療法を受けました。全体的な生存分析への影響。
有効性の結果を表13に示します。
表13BO17704試験の有効性の結果
ベースラインで測定可能な疾患のある患者
進行性および/または転移性腎細胞癌（mRCC）
進行性および/または転移性腎細胞癌の第一選択治療のためのインターフェロンアルファ-2aと組み合わせたアバスチン（BO17705）
これは、一次治療におけるインターフェロン（IFN）アルファ-2aとインターフェロン（IFN）アルファ-2a単独の併用のアバスチンの有効性と安全性を評価するための二重盲検ランダム化第III相試験でした。治療）カルノフスキーパフォーマンスステータス（KPS）≥70％、CNS転移なし、「適切な臓器機能」を有していた。患者は原発性腎細胞癌のために腎摘出された。アバスチンは疾患まで2週間ごとに10mg / kgの用量で投与された。進行。IFNアルファ-2aは、最大52週間、または疾患が進行するまで、推奨される開始用量である9 MIUで週3回投与され、2段階で週3回まで最大3MIUの用量減少が可能になりました。患者は層別化されました。国別およびモッツァー基準と治療群は、予後因子についてバランスが取れていたNS。
エンドポイント 研究の主なものは全生存期間であり、 終点 無増悪生存期間を含む二次的。 IFN-alpha-2aへのアバスチンの追加はPFSと客観的奏効率を有意に増加させました。これらの結果は独立した放射線学的レビューによって確認されました。しかし、2ヶ月の増加は終点 一次全生存期間は有意ではありませんでした（HR = 0.91）。患者の大部分（約63％IFN /プラセボ; 55％アバスチン/ IFN）は、試験終了後、全生存評価に影響を与えた可能性のある抗腫瘍薬を含む一連の不特定の抗がん療法を受けました。
有効性の結果を表14に示します。
表14BO17705試験の有効性の結果
「事前定義されたパラメーターを使用したCox回帰モデルによる多変量探索的分析は、ベースラインで評価された次の予後因子が、治療に関係なく、生存率と密接に相関していることを示しました：性別、白血球および血小板数、6人の体重の減少登録の数ヶ月前、転移部位の数、標的病変の主要な直径の合計、モッツァー基準。これらの要因を調整した結果、ハザード比は0.78（95％CI [0.63; 0.96]、p = 0.0219）となり、アバスチン+IFNα-2a群の患者の死亡リスクが22％減少したことを示しています。 IFNalpha-2aアームで。
IFNα-2a群の97人の患者とAvastin群の131人の患者は、プロトコルで指定されているように、IFNα2aの用量を週に3回9MIUから6または3MIUに減らしました。サブグループ分析によって証明されるように、IFNα-2aの用量減少は、PFSに関してアバスチンとIFNα-2aの組み合わせの有効性に影響を与えたようには見えません。アバスチン+ IFN治療群α-の131人の患者研究中にIFNα-2aの用量を6または3MIUに減らして維持した2aは、61と比較して、それぞれ73、52、および21％の6、12、および18か月の無病生存率を示しました。アバスチンおよびIFNアルファ-2aで治療された患者の世界人口の43および17％。
AVF2938
これは、腎細胞癌の患者を対象に、2週間のスケジュールでアバスチン10 mg / kgを、エルロチニブ150mgと併用した同じ用量のアバスチンと比較して研究するランダム化二重盲検第II相臨床試験でした。 。この研究では、合計104人の患者がランダム化され、53人が2週間ごとにアバスチン10 mg / kgとプラセボを併用し、51人が2週間ごとにアバスチン10 mg / kgとエルロチニブ150mgを毎日投与しました。 「の分析」終点 プライマリーは、アバスチン+プラセボ群とアバスチン+エルロチニブ群の間で差はありませんでした（中央値PFS8.5対9.9ヶ月）。各群の7人の患者は客観的な反応を示しました。エルロチニブをベバシズマブに追加しても、OS（HR 1.764; p = 0.1789）、客観的反応の持続期間（6.7か月対9.1か月）、または症状の進行までの時間（HR = 1.172; p = 0.5076）は改善されませんでした。
AVF0890
これは、ベバシズマブとプラセボの有効性と安全性を比較するためのランダム化第II相試験でした.2週間ごとに3 mg / kg（n = 39）、2週間ごとに10 mg / kg（n = 39）のベバシズマブを投与するように合計116人の患者がランダム化されました。 n = 37）またはプラセボ（n = 40） 暫定 プラセボ群と比較して、10 mg / kg群では疾患進行までの時間が有意に延長されたことが示されました（ハザード比2.55; p
上皮性卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌
卵巣がんの第一選択治療
上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌の患者の第一選択治療におけるアバスチンの安全性と有効性は、「アバスチンのカルボプラチンおよびパクリタキセルレジメンと化学療法単独の比較。
GOG-0218
研究GOG-0218は、上皮性卵巣癌、ファロピアンの患者を対象に、承認された化学療法レジメン（カルボプラチンおよびパクリタキセル）にアバスチンを追加する効果を評価した、第III相、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、3群試験でした。管がんまたは進行性原発性腹膜がん（FIGOステージIIIB、IIICおよびIV）。
以前にベバシズマブまたは抗腫瘍療法（化学療法、モノクローナル抗体療法、チロシンキナーゼ阻害剤療法、またはホルモン療法など）で卵巣癌の治療を受けた患者、または以前に腹部または腹部の放射線療法を受けた患者は、研究から除外されました。骨盤。
合計1873人の患者が、等しい比率で、次の3つの群にランダム化されました。
•CPP群：カルボプラチン（AUC 6）およびパクリタキセル（175 mg / m2）と組み合わせたプラセボ（サイクル2から開始）を6サイクル、その後最大15か月間のみプラセボを投与。
•CPB15群：カルボプラチン（AUC 6）およびパクリタキセル（175 mg / m2）と組み合わせたアバスチン（15 mg / kg q3wを2サイクル目から開始）を6サイクル、その後プラセボを最大15か月間のみ投与。治療の
•CPB15 +アーム：カルボプラチン（AUC 6）およびパクリタキセル（175 mg / m2）と組み合わせた5コースのアバスチン（15 mg / kg q3wを2サイクル目から開始）とその後のアバスチン単剤療法（15 mg / m2）の連続投与kg q3w）最大15ヶ月の治療。
研究に含まれた患者のほとんどは白人でした（3つの腕全体で87％）。年齢の中央値は、CPPおよびCPB15群で60歳、CPB15 +群で59歳でした。CPPおよびCPB15群の患者の29％およびCPB15 +群の患者の26％は65歳以上でした。全患者の約50％がベースラインでGOG PSが0、約43％がGOG PSが1、約7％がGOG PSが2でした。ほとんどの患者がEOCと診断されました（CPPおよびCPB15で82％、85 ％CPB15 +）、PPC（CPPで16％、CPB15で15％、CPB15 +で13％）およびFTC（CPPで1％、CPB15で3％、CPB15 +で2％）。ほとんどの患者は漿液性腺癌でした（CPPおよびCPB15で85％、CPB15 +で86％）。登録された全患者の約34％が評価可能な残存病変を伴って最適に切除されたFIGOステージIIIにあり、40％が最適以下の根治を伴うFIGOステージIIIにあり、26％がFIGOステージIVにあった。
主要評価項目は、放射線画像、CA 125レベル、またはプロトコルで定義された症状の悪化に基づく疾患の進行を考慮した、治験責任医師が評価したPFSでした。さらに、CAに基づいて定義された進行イベントを打ち切り、事前に指定されたデータ分析を実施しました。 125の値、および放射線学的評価のみの関数としてのPFSの独立した評価。
この試験は、PFSの改善という主要な目標を達成しました。一次治療で化学療法のみ（カルボプラチンおよびパクリタキセル）で治療された患者と比較して、化学療法と組み合わせて15 mg / kgq3wの用量でベバシズマブを投与され継続した患者ベバシズマブ単剤療法（CPB15 +）を受けると、PFSの臨床的および統計的に有意な改善が実証されました。
化学療法と組み合わせてベバシズマブ単独で治療され、ベバシズマブ単剤療法（CPB15）を継続しなかった患者では、PFSの臨床的に有意な改善は観察されませんでした。
この研究の結果は表15に要約されています。
表15GOG-0218試験の有効性の結果
1 2010年2月25日の時点でデータがカットオフされた、プロトコル指定のGOGパラメーター（CA 125で定義された進行または疾患の進行前のNPTのいずれについても打ち切られていない患者）に基づく治験責任医師によるPFS分析。
2コントロールアームと比較。層化ハザード比。
3片側ログランク検定、p値
4pの値 境界 0.0116に等しい。
ベースラインで評価可能な疾患を有する5人の患者。
6患者の46.9％が死亡したときに実施された最終的な全生存分析。
PFSの事前に指定された分析が実施され、すべて2009年9月29日の締め切り日がありました。これらの分析の結果は次のとおりです。
•プロトコルで指定された研究者が評価したPFS分析（腫瘍マーカーCA 125およびNPT値によって定義された進行の打ち切りではない）は、0.71の層化ハザード比（95％CI：0、61-0.83;片側ログランク検定）を示しました。 、p値
•研究者によって評価されたPFSの一次分析（CA-125値によって定義された進行を秒単位で打ち切り、NPTについて）は、0.62の層化ハザード比を示しました（95％CI：0.52- 0.75、片側ログランク検定、p値
•独立したレビュー委員会（NPTの打ち切り）によって決定されたPFS分析は、0.62の層化ハザード比を示しました（95％CI：0.50-0.77、片側ログランク検定、p値
病期および一次手術に関連するサブグループごとのPFS分析を表16に示します。これらの結果は、表15に示すようにPFS分析の堅牢性を確認しています。
表16-GOG-0218試験の結果として得られた疾患および手術の段階別のPFS1の結果
1 2010年2月25日の時点でデータがカットオフされた、プロトコル指定のGOGパラメーター（CA 125で定義された進行または疾患の進行前のNPTのいずれについても打ち切られていない患者）に基づく治験責任医師によるPFS分析。
2肉眼的残存病変を伴う
3無作為化された全患者の3.7％がステージIIIBの疾患でした
4コントロールアームに対して
BO17707（ICON7）
BO17707は、上皮性卵巣がん患者の手術後にカルボプラチンとパクリタキセルにアバスチンを追加する効果を評価することを目的とした、第III相、2アーム、多施設、ランダム化、対照、非盲検試験です。ファロピウス管がんまたは原発性腹膜がんステージIまたはFIGO分類によるIIA（グレード3または明細胞組織学的サブタイプ; n = 142）、またはFIGO分類によるステージIIB-IV（すべてのグレードおよびすべてのタイプの組織学的、n = 1386）（NCI-CTCAE v.3） 。
以前にベバシズマブまたは卵巣癌の抗腫瘍療法（例えば、化学療法、モノクローナル抗体療法、チロシンキナーゼ阻害剤療法、またはホルモン療法）で治療された患者、または以前に放射線療法治療を受けた患者は、研究から除外された。腹部または骨盤。
合計1528人の患者が、等しい比率で、次の2つの群にランダム化されました。
•CPアーム：3週間続く6サイクルのカルボプラチン（AUC 6）およびパクリタキセル（175 mg / m2）
•CPB7.5 +アーム：カルボプラチン（AUC 6）およびパクリタキセル（175 mg / m2）を3週間ごとに6サイクル、アバスチン（7.5 mg / kg q3w）と組み合わせて最大12か月間（アバスチン投与は2日目から開始）治療が手術から4週間以内に開始された場合は化学療法のサイクル、または治療が手術後4週間を超えて開始された場合は最初のサイクルから）。
研究に含まれた患者のほとんどは白人白人（96％）であり、年齢の中央値は両方の治療群で57歳であり、患者の25％は65歳以上であり、患者の約50％はPSが1でした。 ECOGスケールおよび各治療群の患者の7％のECOG PSは2でした。ほとんどの患者はEOC（87.7％）、続いてPPC（6.9％）およびFTC（3.7％）または「混合組織学（1.7％）」と診断されました。ほとんどの患者は、FIGOステージIII（両方で68％）、続いてFIGO分類によるステージIV（13％および14％）、FIGO分類によるステージII（10％および11％）、およびステージIでした。 FIGO分類（9％および7％）。各治療群のほとんどの患者（74％および71％）は、低分化型新生物（グレード3）の初期診断を受けました。ヒストールサブタイプの発生率。 EOCの症状は治療群間で類似していた。各群の患者の69％は漿液性腺癌でした。
L」終点 プライマリーはPFSであり、RECISTを使用して調査員によって評価されました。
この試験は、PFSの改善という点で主要な目的を達成しました。一次化学療法のみ（カルボプラチンおよびパクリタキセル）で治療された患者と比較して、化学療法と組み合わせて7.5 mg / kg q3wの用量でベバシズマブを投与され、ベバシズマブを継続して服用した患者最大18サイクルの間、PFSの統計的に有意な改善が示されました。
この研究の結果は表17に要約されています。
表17BO17707試験（ICON7）の有効性の結果
1ベースラインで測定可能な疾患のある患者。
2 2010年11月30日現在のデータカットオフを使用した治験責任医師によるPFS分析。
3全生存期間の最終分析は、患者の46.7％が死亡した2013年3月31日現在のデータカットオフを使用して実行されました。
2010年2月28日までさかのぼるデータカットオフを使用した主な研究者が評価したPFS分析では、層化されていないハザード比が0.79（95％CI：0.68-0.91、両側でのログランク検定、p値0.0010）であることが示されました。 PFSの中央値はCP群で16.0か月、CPB7.5 +群で18.3か月です。
病期および一次手術に関連するサブグループによるPFS分析を表18に示します。これらの結果は、表17に報告されているPFS分析の堅牢性を裏付けています。
表18-BO17707試験（ICON7）による病期および手術別のPFS1転帰
1 2010年11月30日現在のデータカットオフを使用した治験責任医師によるPFS分析。
2肉眼的残存病変の有無にかかわらず
3全患者の5.8％がIIIB期の疾患でした
4コントロールアームに対して
再発卵巣がん
再発性上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、または原発性腹膜癌の治療におけるアバスチンの安全性と有効性は、異なる化学療法レジメンと患者集団を用いた2つの第III相試験（AVF4095gとMO22224）で研究されました。
•AVF4095g試験では、再発性のプラチナ感受性上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌の患者を対象に、カルボプラチンおよびゲムシタビンと組み合わせたベバシズマブの有効性と安全性を評価しました。
•MO22224試験では、再発上皮性卵巣癌、卵管癌、またはプラチナ耐性原発性腹膜癌の患者を対象に、パクリタキセル、トポテカン、またはペグ化リポソームドキソルビシンと組み合わせたベバシズマブの有効性と安全性を評価しました。
AVF4095g
無作為化第III相二重盲検プラセボ対照試験（AVF4095g）は、上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、または癌のプラチナ感受性疾患の再発患者の治療におけるアバスチンの安全性と有効性を評価しました。腹膜疾患、再発のための以前の化学療法またはベバシズマブによる以前の治療を受けていない人。この研究では、カルボプラチンおよびゲムシタビン単独での化学療法と比較して、カルボプラチンおよびゲムシタビン化学療法にアバスチンを追加し、その後、疾患が進行するまでアバスチンのみを継続して使用した効果を比較しました。
プラチナベースの化学療法の完了後少なくとも6か月で再発し、再発化学療法も以前の治療も受けていない、卵巣癌、原発性腹膜癌、または組織学的に記録された卵管癌の患者のみが研究に含まれました。ベバシズマブまたは他のVEGF阻害剤または他のVEGF受容体標的剤。
測定可能な疾患を有する合計484人の患者が1：1から以下にランダム化されました。
•カルボプラチン（AUC4、1日目）およびゲムシタビン（1000 mg / m2、1日目および 8日目）および併用プラセボを3週間ごとに6サイクルおよび最大10サイクル、その後プラセボのみ（3週間ごと）を疾患の進行または許容できない毒性まで。
•カルボプラチン（AUC4、1日目）およびゲムシタビン（1日目および8日目で1000 mg / m2）および付随するアバスチン（1日目で15 mg / kg）を3週間ごとに6サイクルおよび最大10サイクル、続いてアバスチン（15 mg / kg 3週間ごと）疾患の進行または許容できない毒性まで単独で。
L」終点 プライマリーは、修正されたRECIST1.0を使用した治験責任医師の評価に基づく無増悪生存期間でした。もっと終点 それらには、客観的反応、反応期間、全生存期間、および安全性が含まれていました。 「の独立したレビュー 終点 主要な。
この研究の結果は表19に要約されています。
表19AVF4095試験の有効性の結果
最後のプラチナ療法から再発するまでの時間によって定義されたサブグループのPFS分析を表20に要約します。
表20最後のプラチナ療法から再発までの無増悪生存期間
MO22224
研究MO22224は、再発性上皮性卵巣癌、ファロピウス管癌、またはプラチナ耐性原発性腹膜癌の治療における化学療法と組み合わせたベバシズマブの有効性と安全性を評価しました。試験デザインには、第III相試験が含まれていました。化学療法と組み合わせたベバシズマブ治療（CT + BV）と化学療法単独（CT）を評価するためのラベル。
この研究では、化学療法のみ[パクリタキセル、トポテカン、またはペグ化リポソームドキソルビシン（PLD）]またはベバシズマブとの併用化学療法を受けた合計361人の患者が登録されました。
•CTアーム（化学療法のみ）：
•静脈内注入としてのパクリタキセル80mg / m2 4週間ごとに1、8、15、22日目に1時間。
•i.v。としてのトポテカン4mg / m2 4週間ごとに1日目、8日目、15日目に30分。あるいは、1.25 mg / m2の用量を3週間ごとに1〜5日目に30分間投与することができます。
•静脈内注入としてのPLD40 mg / m2 1日目は4週間ごとに1mg /分。サイクル1の後、薬は1時間の注入として投与することができます。
•CT + BVアーム（化学療法+ベバシズマブ）：
•選択した化学療法は、ベバシズマブ10 mg / kgi.v.と組み合わせて投与されました。 2週間ごと（または、3週間ごとにトポテカン1.25 mg / m2と組み合わせた場合は3週間ごとにベバシズマブ15mg / kg）。
適格な患者は、少なくとも4つの治療コースからなる以前のプラチナベースの治療後6か月以内に、上皮性卵巣癌、卵管癌、または進行性原発性腹膜癌を患っていました。
患者の平均余命は12週間以上であり、骨盤または腹部への放射線療法を受けたことがない必要があります。ほとんどの患者はFIGOステージIIICまたはIVの疾患を持っていました。両群の患者の大多数は、ECOGパフォーマンスステータス（PS）が0でした（CT：56.4％vs CT + BV：61.2％）。 ECOG PSが1または2以上の患者の割合は、CT群で38.7％および5.0％、CT + BV群で29.8％および9.0％でした。患者の29.3％の人種情報が利用可能であり、ほぼすべての患者が白人でした。患者の平均年齢は61.0（範囲：25-84）歳でした。合計16人の患者（4.4％）が75歳以上でした。有害事象による全体的な中止率はCT群で8.8％であり、 CT + BV群で43.6％（主にグレード2〜3の有害事象による）、CT + BV群での中止までの期間の中央値は5.2か月でしたが、CT群では2.4か月でした。 65歳を超える患者のサブグループは、CT群で8.8％、CT + BV群で50.0％でした。PFSのHRは、年齢サブグループでそれぞれ0.47（95％CI：0.35、0.62）および0.45（95％CI：0.31、0.67）でした。
主要評価項目は無増悪生存期間であり、副次評価項目には客観的奏効率と全生存期間が含まれていました。結果を表21に示します。
表21MO22224試験の有効性の結果
この表に示されているすべての分析は、層化分析です。
※一次分析を実施したデータ締切日は2011年11月14日です。
**ベースラインで測定可能な疾患を有するランダム化された患者。
***全生存期間の最終分析は、登録された患者の73.7％に相当する266人の死亡が観察された時点で実施されました。
この研究は、PFSを改善するという主要な目標を達成しました。プラチナ耐性再発の設定で化学療法のみ（パクリタキセル、トポテカン、またはPLD）で治療された患者と比較して、2週間ごとに10 mg / kg（または3週間ごとに15 mg / kg）の用量でベバシズマブを投与された患者化学療法と組み合わせて、トポテカン1.25 mg / m2を3週間ごとに投与し、疾患の進行または許容できない毒性の発現がPFSの統計的に有意な改善を示すまでベバシズマブの投与を継続した。化学療法コホート（パクリタキセル、トポテカン、PLD）におけるPFSとOSの探索的分析を表22にまとめています。
表22：化学療法コホートによるPFSおよびOS探索的分析。
子宮頸がん
GOG-0240
持続性、再発性、または転移性子宮頸がん患者の治療における化学療法（パクリタキセルとシスプラチンまたはパクリタキセルとトポテカン）と組み合わせたアバスチンの有効性と安全性が、第III相試験であるGOG-0240試験で調査されました。アーム、オープンラベル、多施設。
合計452人の患者が以下の治療にランダム化されました。
•パクリタキセル135mg / m2 i.v. 1日目に24時間以上、2日目にシスプラチン50 mg / m2 i.v.を3週間ごとに（q3w）;または
パクリタキセル175mg / m2 i.v. 1日目に3時間以上、2日目にシスプラチン50 mg / m2 i.v.（q3w）;または
パクリタキセル175mg / m2 i.v. 1日目に3時間以上、1日目にシスプラチン50 mg / m2 i.v.（q3w）
•パクリタキセル135mg / m2 i.v. 1日目に24時間以上、2日目にシスプラチン50 mg / m2i.v. + 2日目にベバシズマブ15mg / kg i.v.（q3w）;または
パクリタキセル175mg / m2 i.v. 1日目に3時間以上、2日目にシスプラチン50 mg / m2i.v. + 2日目にベバシズマブ15mg / kg i.v.（q3w）;または
パクリタキセル175mg / m2 i.v. 1日目に3時間以上、1日目にシスプラチン50 mg / m2 i.v. + 1日目にベバシズマブ15mg / kg i.v.（q3w）
•パクリタキセル175mg / m2 i.v. 1日目に3時間以上、トポテカン0.75 mg / m2 i.v. 1〜3日目に30分以上（q3w）
•パクリタキセル175mg / m2 i.v. 1日目に3時間以上、トポテカン0.75 mg / m2 i.v. 1〜3日目に30分以上+ベバシズマブ15 mg / kg i.v. 1日目（q3w）。
適格な患者は、持続性、再発性または転移性の扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、または外科手術および/または放射線療法による治癒目的に適さず、ベバシズマブまたは他のVEGF阻害剤または受容体標的剤VEGFで前処理されていない腺癌を有していた。 。
年齢の中央値は、化学療法のみのグループで46.0歳（範囲：20-83）、化学療法+アバスチングループで48.0歳（範囲：22-85）であり、治療を受けたグループではそれぞれ65歳以上で9.3％でした。化学療法単独で、化学療法+アバスチンで治療されたグループの7.5％。
ベースライン時の452人の無作為化患者のほとんどは白人（化学療法のみのグループで80.0％、化学療法+アバスチングループで75.3％）、扁平上皮癌（化学療法のみのグループで67.1％）、69.6％でした。化学療法+アバスチン群）、疾患の持続/再発（化学療法のみの群で83.6％、化学療法+アバスチン群で82.8％）、1-2の転移部位（化学療法のみの群で72.0％、化学療法+アバスチン群）、リンパ節転移（化学療法のみの群で50.2％、化学療法+アバスチン群で56.4％）および6ヶ月以上のプラチナフリー間隔（化学療法のみの群で72.5％、化学療法+アバスチングループ）。
一次有効性エンドポイントは全生存期間でした。二次有効性エンドポイントには、無増悪生存期間と客観的奏効率が含まれていました。一次分析と追跡分析の結果は、アバスチン治療と実験的治療の関数として表23と24に示されています。それぞれ。
表23アバスチンベースの治療によるGOG-0240試験の有効性の結果
1カプランマイヤーによる推定
2部分奏効（PR）または完全奏効（CR）が最良の全体奏効として確認された患者および患者の割合。ベースラインで測定可能な疾患を持つ患者で計算されたパーセンテージ。
3 Pearson-Clopper法による二項サンプルの95％CI
Hauck-Andersonメソッドによる2つのレートの差を概算する95％の4IC
5ログランク検定（層化）
6L「一次分析は2012年12月12日の締め切り日に実施され、最終分析と見なされます。
7追跡分析は、2014年3月7日の締め切り日で実施されました。
8P値は説明目的でのみ表示されます
表24治験治療を行ったGOG-0240試験の全生存期間の結果
1一次分析は、2012年12月12日の締め切り日で実行され、最終分析と見なされます。
2フォローアップ分析は2014年3月7日の締め切り日で実行されましたすべてのp値は説明目的でのみ示されています
小児人口
欧州医薬品庁は、小児集団のすべてのサブセット、乳がん、結腸および直腸腺がん、肺がん（微小細胞腫および非小細胞）、腎臓および腎骨盤におけるベバシズマブの研究結果を提出する義務を放棄しました。癌腫（腎芽細胞腫、腎芽細胞腫症、明細胞肉腫、骨髄芽球性腎腫、腎髄質癌および腎臓のラブドイド腫瘍を除く）、卵巣癌（横紋筋肉腫および胚細胞腫瘍を除く）、ファロピウス管癌（横紋筋肉腫および胚細胞腫瘍を除く）、腹膜癌（芽細胞腫および肉腫を除く）および子宮頸部および体の癌腫。
ベバシズマブとイリノテカンで治療した場合に再発または進行性の高悪性度神経膠腫を患う3歳以上の合計30人の子供を対象とした2つの研究では、抗がん作用は観察されませんでした。新たに診断された高悪性度神経膠腫の小児におけるベバシズマブの安全性と有効性を判断するには、情報が不十分です。
シングルアーム研究（PBTC-022）では、再発または進行性の非橋高悪性度神経膠腫の小児18例（神経膠芽腫[WHOグレードIV]の8例、退形成性[グレードIII]星状細胞腫の9例、退形成性乏突起膠腫の1例[グレードIII]）は、2週間間隔でベバシズマブ（10 mg / kg）で治療し、その後、進行するまで2週間に1回、CPT-11（125-350 mg / m2）と組み合わせたベバシズマブで治療しました。客観的な（部分的または完全な）放射線学的反応はありませんでした（マクドナルド基準）。毒性と副作用には、動脈性高血圧と倦怠感、および急性神経学的欠損を伴う中枢神経系虚血が含まれていました。
単一施設で実施された回顧シリーズでは、再発性または進行性の高悪性度神経膠腫の12人の子供（WHOグレードIVの3人、グレードIIIの9人）がベバシズマブ（10 mg / kg）とイリノテカンで連続して（2005年から2008年）治療されました。 （125 mg / m2）2週間ごと。 2つの部分的な応答があり、完全な応答はありませんでした（MacDonald基準）。
05.2薬物動態特性
固形悪性腫瘍の患者を対象に実施された10件の臨床試験で収集されたベバシズマブの薬物動態データが利用可能です。すべての臨床試験において、ベバシズマブは静脈内注入として投与されました。注入速度は忍容性に依存し、最初の注入時間は90分でした。ベバシズマブの薬物動態プロファイルは、1〜10 mg / kgの範囲の用量で直線的でした。
分布
典型的な中央コンパートメントの体積値（Vc）は、女性患者と男性患者でそれぞれ2.73lと3.28lであり、IgGやその他のモノクローナル抗体で説明されている範囲の値です。ベバシズマブに抗腫瘍薬を投与した場合の典型的な末梢コンパートメント容積（Vp）値は、女性患者と男性患者でそれぞれ1.69Lと2.35Lでした。体重を補正した後、男性患者は女性患者よりもVcが大きかった（+ 20％）。
生体内変化
125I-ベバシズマブの単回静脈内投与で治療されたウサギにおけるベバシズマブの代謝の分析は、VEGFに結合しない天然IgG分子に期待されるものと同様の代謝プロファイルを明らかにしました。ベバシズマブの代謝と排泄はそれと類似しています。したがって、内因性IgGは、主に内皮細胞を含む体のあらゆる部分でのタンパク質分解性異化作用を介して、主に腎臓や肝臓を介した排泄に基づくものではありません。IgGのFcRn受容体への結合は、細胞代謝および長い末端半分からの保護を決定します。 -生活。
排除
クリアランス値は、女性患者と男性患者でそれぞれ平均0.188リットル/日と0.220リットル/日でした。体重を補正した後、男性患者は女性患者よりもベバシズマブのクリアランスが高かった（+ 17％）。バイコンパートメントモデルに関連して、消失半減期は、典型的な女性患者では18日、典型的な男性患者では20日です。
低いアルブミン値と大きな腫瘍量は、一般的に病気の重症度の指標です。ベバシズマブのクリアランスは、アルブミン値と平均腫瘍量の典型的な患者と比較して、血清アルブミンが低い患者で約30％速く、腫瘍量が多い被験者で7％速かった。
特定の患者集団における薬物動態
人口統計学的特性の影響を評価するために、集団の薬物動態を分析した。この分析の結果は、年齢に基づくベバシズマブの薬物動態の有意差を明らかにしませんでした。
腎不全
腎不全の患者におけるベバシズマブの薬物動態を調査するための研究は行われていません。腎臓はベバシズマブの代謝または排泄にとって重要な器官ではないからです。
肝不全
肝不全の患者におけるベバシズマブの薬物動態を調査するための研究は行われていません。肝臓はベバシズマブの代謝または排泄にとって重要な器官ではないからです。
小児人口
ベバシズマブの薬物動態は、限られた数の小児患者で研究されています。得られた薬物動態データは、ベバシズマブの分布容積とクリアランスが固形腫瘍の成人のものに匹敵することを示唆しています。
05.3前臨床安全性データ
カニクイザルでの最長26週間の研究では、骨端異形成が、ヒトで予想される平均治療血清濃度を下回るベバシズマブの平均血清濃度で、開いた成長板を有する幼若動物で観察されました。ウサギでは、ベバシズマブは創傷治癒過程が阻害されました。提案された臨床用量よりも低い用量であったが、創傷治癒過程への影響は完全に可逆的であった。
ベバシズマブの変異原性および発がん性を評価するための研究は行われていません。
出産する影響を評価するための特定の動物実験は行われていません。しかし、複数回の投与に関連する毒性について動物で実施された研究では、「卵胞の成熟の阻害と減少/不在」が示されているため、女性の出産への悪影響を期待することは合理的です。黄体の、その結果としての卵巣と子宮の重量の減少、および月経周期の数。
ベバシズマブはウサギにおいて胚毒性および催奇形性を示した。観察された影響には、母体および胎児の体重の減少、胎児吸収の数の増加、および特定の重度の奇形および胎児の骨格奇形の発生率の増加が含まれていました。胎児に影響を与える致命的な結果は、テストされたすべての投与量で観察されました。投与された最低用量は、2週間ごとに5 mg / kgを投与した後、ヒトで見られる平均血清濃度の約3倍になりました。市販後に観察された胎児奇形に関する情報は、セクション4.6出産、妊娠、授乳および4.8望ましくないものに記載されています。効果。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
トレハロース二水和物
リン酸ナトリウム
ポリソルベート20
注射用水
06.2非互換性
この医薬品は、セクション6.6に記載されているものを除き、他の医薬品と混合してはなりません。
ベバシズマブをグルコース溶液（5％）で希釈すると、濃度依存性の分解プロファイルが観察されます。
06.3有効期間
バイアル（クローズ）
2年。
希釈された薬
化学的および物理的な使用中の安定性は、2°C〜30°Cで48時間、塩化ナトリウム9 mg / ml（0.9％）注射用溶液で実証されています。微生物学的な場合、製品はすぐに使用する必要があります。使用しない場合直ちに、ユーザーは保管時間と保管条件に責任を負います。保管時間と条件は、管理され検証された無菌条件下で希釈が行われていない限り、通常2°Cから8°Cの温度で24時間を超えてはなりません。
06.4保管に関する特別な注意事項
冷蔵庫（2°C-8°C）で保管してください。
凍結しないでください。
光から保護するために、バイアルを外箱に入れておきます。
医薬品の希釈後の保管条件については、セクション6.3を参照してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
100mgのベバシズマブを含むストッパー（ブチルゴム）を備えたバイアル（タイプIガラス）中の4mlの溶液。
400mgのベバシズマブを含むストッパー（ブチルゴム）を備えたバイアル（タイプIガラス）中の16mlの溶液。
1バイアルのパック。
06.6使用および取り扱いに関する指示
アバスチンは、調製された最終溶液の無菌性を確保するために、無菌操作を使用して医療専門家によって調製されなければなりません。
必要な量のベバシズマブを抜き取り、注射用の塩化ナトリウム9 mg / ml（0.9％）溶液で適切な投与量に希釈する必要があります。最終的なベバシズマブ溶液の濃度は、1.4 mg / mLから16.5mg / mLの範囲内に維持する必要があります。ほとんどの場合、必要な量のアバスチンを0.9％塩化ナトリウム溶液で希釈して、総量を100mLにすることができます。
非経口投与を目的とした医薬品は、投与前に目視検査を行って、粒子の存在と色の変化の兆候を除外する必要があります。
アバスチンとポリ塩化ビニルまたはポリオレフィンの注入バッグまたはセットとの間に非互換性は観察されていません。
製品には防腐剤が含まれていないため、アバスチンは使い捨てです。未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ロシュ登録限定
6ファルコンウェイ
シャイアパーク
ウェルウィンガーデンシティ
AL7 1TW
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/04/300 / 001-100 mg / 4mlバイアル
036680015
EU / 1/04/300 / 002-400 mg / 16mlバイアル
036680027
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2005年1月12日
最終更新日：2015年1月14日
10.0本文の改訂日
2015年3月
