有効成分：シルデナフィル
Revatio 20mgフィルムコーティング錠
Revatioの添付文書は、パックサイズで利用できます。- Revatio 20mgフィルムコーティング錠
- 注射用レバティオ0.8mg / ml溶液
- 経口懸濁液用のRevatio10mg / ml粉末
なぜレバティオが使われるのですか？それはなんのためですか？
Revatioには、ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害剤と呼ばれる薬のクラスに属する活性物質シルデナフィルが含まれています。
レバティオは、肺の血管を拡張することにより、肺の血管の血圧を下げます。 Revatioは、肺の血管に高圧がかかっている1〜17歳の成人、子供、青年を治療するために使用されます（肺動脈性肺高血圧症）。
Revatioを使用すべきでない場合の禁忌
レバティオを服用しないでください：
- シルデナフィルまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合
- 硝酸塩を含む薬を服用している場合、または亜硝酸アミル（「ポッパー」）などの一酸化窒素を放出する物質を服用している場合。これらの薬は、胸痛（または「狭心症」）の発作を和らげるためによく使用されます。レバティオはこれらの薬の効果をかなり増加させる可能性があります。これらの薬のいずれかを服用しているかどうかを医師に伝えてください。よくわからない場合は、医師または薬剤師にご相談ください
- リオシグアトを服用している場合。この薬は、「肺動脈性肺高血圧症（すなわち、肺の高血圧）および慢性血栓塞栓性肺高血圧症（すなわち、血栓に続発する肺の高血圧）の治療に使用されます。PDE5阻害剤は、Revatioを好むことが示されています。この薬の血圧降下作用。リオシグアットを服用している場合や不明な場合は、医師にご相談ください。
- 最近脳卒中、心臓発作を起こした場合、または重度の肝疾患または非常に低い血圧（<90/50 mmHg）を患っている場合。
- ケトコナゾールやイトラコナゾールなどの真菌感染症の治療薬や、リトナビルを含む薬（HIV用）を服用している場合。
- 非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）と呼ばれる眼の神経への血流の問題によって視力が低下したことがある場合。
使用上の注意Revatioを服用する前に知っておくべきこと
次の場合は、レバティオを服用する前に医師に相談してください。
- この病気は、「動脈」ではなく、肺静脈の閉塞または狭窄が原因です。
- 深刻な心臓の問題があります。
- 心室に問題があります。
- 肺の血管に高血圧があります。
- 安静時の血圧が低い。
- 大量の体液を失う（脱水症）。これは、汗をたくさんかいたり、水分を十分に飲まなかったりしたときに発生する可能性があります。これは、発熱、嘔吐、または下痢にかかっている場合に発生する可能性があります。
- まれな遺伝性眼疾患（網膜色素変性症）があります。
- 「赤血球異常（鎌状赤血球貧血）、血球腫瘍（白血病）、骨髄腫（多発性骨髄腫）、または陰茎の病気や奇形があります。
- 現在、胃潰瘍、出血性疾患（血友病など）、または鼻血の問題があります。
- あなたは勃起不全の薬を服用します。
シルデナフィルを含むPDE5阻害剤を使用して勃起不全（ED）の治療に使用した場合、次の視覚的副作用が報告されていますが、頻度は不明です：片方または両方の目の部分的、突然、一時的または永続的な視力低下または視力低下。
突然の視力低下や視力低下を経験した場合は、レバティオの服用を中止し、すぐに医師に連絡してください。
シルデナフィルを服用した後、男性では長時間の、時には痛みを伴う勃起が報告されています。勃起が4時間以上続く場合は、Revatioの服用を中止し、すぐに医師に連絡してください。
腎臓または肝臓に問題のある患者のための特別な注意事項
腎臓や肝臓に問題がある場合は、用量を調整する必要があるかもしれないので、医師に相談してください。
子供達
1歳未満の子供にはレバティオを与えないでください。
どの薬や食品がレバティオの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
- 硝酸塩または亜硝酸アミル（「ポッパー」）などの一酸化窒素を放出する物質を含む医薬品。これらの薬は、狭心症または「胸痛」の発作を和らげるためによく使用されます（セクション2を参照してください。Revatioを服用する前に知っておくべきこと）。
- すでにリオシグアトを服用している場合は、医師または薬剤師に伝えてください。
- 肺動脈性肺高血圧症（ボセンタン、イロプロストなど）の治療法は、Revatioを服用する前に医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
- セントジョンズワート（漢方薬）、リファンピシン（細菌感染症の治療に使用）、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール（てんかんにも使用）を含む薬。
- 副作用が示されていない場合でも、血液凝固を阻害する薬（ワルファリンなど）。
- エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン（これらは一部の細菌感染症の治療に使用される抗生物質）、サキナビル（HIVの場合）、またはネファゾドン（うつ病の場合）を含む薬で、用量の調整が必要になる場合があります。
- 高血圧または前立腺の問題の治療のためのアルファ遮断薬療法（例：ドキサゾシン）。2つの薬の組み合わせは、血圧の低下につながる症状（例：めまい、立ちくらみ）を引き起こす可能性があるためです。
警告次のことを知っておくことが重要です。
食べ物や飲み物とのレバティオ
Revatioで治療されている間はグレープフルーツジュースを飲まないでください。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の方、妊娠中または妊娠を予定している方は、この薬を服用する前に医師または薬剤師に相談してください。
どうしても必要な場合を除いて、妊娠中はレバティオを服用しないでください。適切な避妊法を使用していない限り、出産の可能性のある女性にレバティオを与えるべきではありません。
レバティオで治療を開始するときは、授乳を中止してください。母乳に薬が入るかどうかがわからないため、母乳育児をしている女性にはレバティオを与えないでください。
機械の運転と使用
レバティオはめまいを引き起こし、視力に影響を与える可能性があります。機械を運転して操作する前に、この薬にどのように反応するかを知っておく必要があります。
Revatioには乳糖が含まれています
医師から「糖分に不耐性がある」と言われた場合は、この薬を服用する前に医師に連絡してください。
投与量、投与方法および投与時間レバティオの使用方法：薬
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
成人の場合、推奨用量は、食物の有無にかかわらず、1日3回（6〜8時間間隔で摂取）20mgです。
子供と青年での使用
1〜17歳の子供および青年の場合、推奨用量は、20kg以下の子供および青年の場合は1日3回10mg、または20kgを超える子供および青年の場合は1日3回20mgで、食事の有無にかかわらず服用します。 。子供には高用量を使用しないでください。この薬は、20mgを1日3回投与する場合にのみ使用してください。体重が20kg以下の患者や、錠剤を飲み込めない他の若い患者への投与には、他の剤形がより適切な場合があります。
レバティオを取るのを忘れた場合
レバティオの服用を忘れた場合は、忘れた分を覚えたらすぐに服用し、通常の時間に服用を続けてください。忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
レバティオの服用をやめた場合
レバティオによる治療を突然中止すると、症状が悪化する可能性があります。医師の指示がない限り、レバティオの服用を中止しないでください。医師は、治療を完全に中止する前に、数日かけて用量を減らすように指示する場合があります。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取あなたがあまりにも多くのレバティオを服用した場合の対処法
医師が処方した以上の薬を服用しないでください。
処方された量より多くの薬を服用している場合は、すぐに医師に連絡してください。必要以上にレバティオを服用すると、既知の副作用のリスクが高まる可能性があります。
副作用Revatioの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、Revatioには副作用がありますが、誰もが副作用を感じるわけではありません。
次の副作用のいずれかが発生した場合は、レバティオの服用を中止し、すぐに医師に連絡する必要があります。
- 突然の視力低下または失明を経験した場合（頻度は不明）
- 4時間以上継続して勃起した場合。頻度が不明なシルデナフィルで、長時間の、時には痛みを伴う勃起が報告されています。
大人
非常に一般的に報告されている副作用（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）は、頭痛、顔面紅潮、消化不良、下痢、腕や脚の痛みでした。
一般的に報告されている副作用（10人に1人まで影響を受ける可能性があります）には、皮下感染症、インフルエンザの症状、副鼻腔炎、赤血球数の減少（貧血）、体液貯留、睡眠障害、不安、頭痛、震え、ピン刺し感覚、灼熱感が含まれます感覚、触覚の低下、目の後ろの出血、視力への影響、ぼやけた視力と光に対する感受性、色の知覚への影響、目の炎症、目の炎症/発赤、めまい、気管支炎、鼻出血、鼻汁の増加、咳、鼻づまり、胃の炎症、胃腸炎、胸焼け、羞明、腹部の膨張、口渇、脱毛、皮膚の発赤、夜の汗、筋肉痛、腰痛、体温の上昇。
まれに報告される副作用（100人に1人まで影響する可能性があります）には、視力の低下、複視、目の異常な感覚、陰茎の出血、精液および/または尿の血、および男性の胸の過度の発達が含まれます。
発疹、「突然の聴力低下または難聴」および血圧の低下も報告されており、頻度は不明です（頻度は入手可能なデータから推定できません）。
子供と青年
次の深刻な有害事象が一般的に報告されています（10人に1人に影響を与える可能性があります）：肺炎、心不全、右心不全、心臓関連ショック、肺の高血圧、胸痛、失神、呼吸器感染症、気管支炎、ウイルス性の胃および腸の感染症、尿路感染症および歯のう蝕。
次の深刻な有害事象は治療に関連すると見なされ、まれに報告されました（100人に1人に影響を与える可能性があります）：アレルギー反応（皮膚の発疹、顔、唇、舌の腫れ、喘鳴、呼吸困難または嚥下など）、けいれん、不規則な心拍、聴覚障害、息切れ、消化器系の炎症、呼吸障害による喘鳴。
非常に一般的に報告されている副作用（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）は、頭痛、嘔吐、喉の感染症、発熱、下痢、インフルエンザ、鼻血でした。
一般的に報告されている副作用（10人に1人に影響を与える可能性があります）は、吐き気、勃起の増加、肺炎、鼻水でした。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
パッケージに記載されている有効期限後、EXP後は使用しないでください。有効期限は月末日を指します。
30°C以上で保管しないでください。湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
その他の情報
Revatioに含まれるもの
- 有効成分はシルデナフィルです。各錠剤には、20mgのシルデナフィル（クエン酸塩として）が含まれています。
- 賦形剤は次のとおりです。
内部部分：微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム（無水）、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム。コーティング：ヒプロメロース、二酸化チタン（E171）、ラクトース一水和物、グリセロールトリアセテート。
Revatioの外観とパックの内容
レバティオ錠は白く、フィルムでコーティングされており、丸い形をしています。錠剤には、片面に「ファイザー」、もう片面に「RVT 20」のマークが付いています。錠剤は、90錠のブリスターパックと300錠のブリスターパックで入手できます。すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたREVATIO20MG錠
02.0定性的および定量的組成
各フィルムコーティング錠には、20mgのシルデナフィル（クエン酸塩の形で）が含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤
各錠剤には0.7mgの乳糖も含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠。
片面に「PFIZER」、もう片面に「RVT 20」がデボス加工された、白くて丸い両凸のフィルムコーティング錠。
04.0臨床情報
04.1治療適応
大人
運動能力を改善するためのWHO機能クラスIIおよびIII肺動脈性肺高血圧症の成人患者の治療。有効性は、原発性肺高血圧症および組織疾患に関連する肺高血圧症で実証されています。
小児人口
肺動脈性肺高血圧症の1〜17歳の小児患者の治療。運動能力または肺血行動態の改善に関する有効性は、先天性心疾患に関連する原発性肺高血圧症および肺高血圧症で実証されています（セクション5.1を参照）。
04.2投与の形態と方法
治療は、肺動脈性肺高血圧症の治療経験のある医師のみが開始および監視する必要があります。Revatioによる治療にもかかわらず臨床的に悪化した場合は、代替治療法を検討する必要があります。
投与量
大人
推奨用量は20mgを1日3回（TID）です。レバティオの服用を忘れた患者の場合、医師はできるだけ早く服用し、その後通常の服用を続けるようにアドバイスする必要があります。忘れた分を補うために、2回分を服用しないでください。
小児人口（1〜17歳）
1〜17歳の小児患者の場合、20kg以下の患者の推奨用量は1日3回10mgであり、20kgを超える患者の推奨用量は1日3回20mgです。肺動脈性肺高血圧症の小児患者（肺動脈高血圧、 PAH）推奨用量よりも高い用量は使用しないでください（セクション4.4および5.1も参照）。若い患者に10mgを1日3回（TID）投与する場合は、20mgの錠剤を使用しないでください。体重が20kg以下の患者や、錠剤を飲み込めない他の若い患者への投与には、他の剤形が利用できます。
他の薬で治療されている患者
一般に、用量調整は「慎重なベネフィットリスク評価」の後にのみ行う必要があります。すでに薬物阻害剤で治療されている患者にシルデナフィルを投与する場合は、1日2回20mgへの用量減少を検討する必要があります。エリスロマイシンやサキナビルなどのCYP3A4。クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドンなどのより強力なCYP3A4阻害剤と併用する場合は、1日1回20 mgに減量することをお勧めします。複数の阻害剤とシルデナフィルを使用する場合は、セクション4.3を参照してください。シルデナフィルをCYP3A4誘導剤と同時投与する場合は、投与量の調整が必要になる場合があります（セクション4.5を参照）。
特別な人口
高齢者（65歳以上）
高齢患者では投与量の調整は必要ありません。 6分間の歩行距離で測定した臨床効果は、高齢患者では低くなる可能性があります。
腎機能障害
重度の機能障害（クレアチニンクリアランス）を含む腎機能障害のある患者
肝機能障害
肝機能障害のある患者（チャイルドピュークラスAおよびB）では、開始用量の調整は必要ありません。治療が十分に許容されない場合は、慎重なリスクベネフィット評価の後にのみ、1日2回の20mgへの減量を検討する必要があります。
重度の肝機能障害のある患者（チャイルドピュークラスC）では、レバティオは禁忌です（セクション4.3を参照）。
小児人口
1歳未満の小児におけるレバティオの安全性と有効性は確立されていません。利用可能なデータはありません。
治療の中止
限られたデータは、レバティオの突然の中止が肺動脈性肺高血圧症の突然の悪化と関連していないことを示唆していますが、医薬品の中止で突然の臨床的悪化が起こった場合は、徐々に用量を減らすことが推奨されます。治療中止期間中は、集中的なモニタリングが推奨されます。
投与方法
Revatioは現在のみ使用されています| e。錠剤は、満腹または空腹時に、約6〜8時間間隔で服用する必要があります。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
一酸化窒素供与体（亜硝酸アミルなど）または任意の形態の硝酸塩との同時投与は、硝酸塩の降圧効果のため禁忌です（セクション5.1を参照）。
シルデナフィルを含むPDE5阻害剤と、リオシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ刺激剤との同時投与は、症候性低血圧を引き起こす可能性があるため禁忌です（セクション4.5を参照）。
より強力なCYP3A4阻害剤（例：ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル）との併用（セクション4.5を参照）。
非動脈炎性前部虚血性視神経症のために片方の眼が見えなくなった患者（非動脈炎性前部虚血性視神経症、NAION）、このイベントが以前のPDE5阻害剤の使用に関連していたかどうかに関係なく（セクション4.4を参照）。
シルデナフィルの安全性は、以下の患者サブグループでは研究されていないため、その使用は禁忌です。
重度の肝機能障害、
脳卒中または心筋梗塞の最近の病歴、
重度の低血圧（血圧
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
重度の肺動脈性肺高血圧症（機能性クラスIV）の患者では、レバティオの有効性は確立されていません。臨床状況が悪化した場合は、疾患の重度の段階で推奨される治療法（例：エポプロステノール）を検討する必要があります（利点/シルデナフィルのリスクバランスは、WHO機能性クラスI肺動脈性肺高血圧症の患者では確立されていません。
肺動脈性肺高血圧症の形でシルデナフィルを使用して研究が行われています（肺動脈高血圧、PAH）原発性（特発性）疾患に関連し、結合組織病または先天性心疾患に関連するPAHの形態である（セクション5.1を参照）。他の形態のPAHでシルデナフィルを使用することはお勧めしません。
小児の長期延長試験では、推奨用量よりも高い用量を投与された患者で死亡の増加が観察されました。したがって、PAHの小児患者には推奨用量よりも高い用量を使用しないでください（セクション4.2および5.1も参照）。
網膜色素変性症
シルデナフィルの使用の安全性は、次のような網膜の既知の遺伝性変性疾患の患者では研究されていません。 網膜色素変性症 （これらの患者の少数は網膜ホスホジエステラーゼの遺伝性疾患を持っています）、したがってその使用は推奨されません。
血管拡張作用
シルデナフィルを処方する場合、医師は、シルデナフィルの軽度から中等度の血管拡張作用が、特定の基礎疾患を有する患者、例えば、重度の血流閉塞を伴う低血圧患者、体液枯渇患者、左心室または自律神経機能障害に悪影響を与える可能性があるかどうかを慎重に検討する必要があります（セクションを参照） 4.4）。
心血管の危険因子
勃起不全の男性被験者におけるシルデナフィルの市販後の期間では、心筋梗塞、不安定なアンギナ、心臓突然死、心室性不整脈、脳血管出血、一過性脳虚血発作、高血圧、および時間的関連における低血圧を含む深刻な心血管イベントが報告されています。 「シルデナフィルの使用。これらの患者のすべてではありませんが、ほとんどが既存の心血管リスク因子を持っていました。性的活動がない場合、多くのイベントが性交中または性交直後、およびシルデナフィル直後に発生することが報告されています」。これらのイベントがこれらの要因または他の要因に直接関連しているかどうかを判断することはできません。
持続勃起症
シルデナフィルは、陰茎の解剖学的変形（角形成、海綿体線維症、ペイロニー病など）のある患者、または持続勃起症の素因となる可能性のある状態（鎌状赤血球貧血、多発性骨髄腫、白血病など）の患者には注意して使用する必要があります。
シルデナフィルの市販後の経験では、勃起の長期化と持続勃起症が報告されています。勃起が4時間以上続く場合は、すぐに医師の診察を受ける必要があります。持続勃起症をすぐに治療しないと、陰茎組織の損傷が発生する可能性があります。勃起機能（セクション4.8を参照）。
鎌状赤血球貧血患者の血管閉塞症
シルデナフィルは、鎌状赤血球貧血に続発する肺高血圧症の患者には使用しないでください。ある臨床研究では、入院を必要とする血管閉塞性発作の症例が、プラセボを投与された患者よりもレバティオを服用している患者によってより一般的に報告され、この研究の時期尚早な中止につながりました。
視覚機能に関連するイベント
シルデナフィルおよび他のPDE5阻害剤の使用に関連して視覚障害の症例が自発的に報告されています。まれな状態である非動脈炎性前部虚血性視神経症の症例は、自発的におよび「シルデナフィルおよびその他のPDE5阻害剤（セクション4.8を参照）。突然の視覚障害がある場合は、レバティオを直ちに中止し、代替療法を検討する必要があります（セクション4.3を参照）。
アルファ遮断薬
同時投与は感受性の高い個人に症候性低血圧を引き起こす可能性があるため、アルファ遮断薬で治療された患者にシルデナフィルを投与する場合は注意が必要です（セクション4.5を参照）。起立性低血圧の発症を最小限に抑えるには、シルデナフィル治療を開始する前に、患者をアルファ遮断薬治療で血行動態的に安定させる必要があります。起立性低血圧の症状がある場合、医師は患者に何をすべきかをアドバイスする必要があります。
出血性疾患
ヒト血小板に関する研究は、シルデナフィルがニトロプルシドナトリウムの抗血小板効果を増強することを示しています 試験管内で。 出血性疾患または活動性消化性潰瘍の患者におけるシルデナフィル投与の安全性に関する情報はありません。
したがって、シルデナフィルは「注意深いリスク-ベネフィット評価」の後にのみこれらの患者に投与されるべきです。
ビタミンK拮抗薬
肺動脈性肺高血圧症の患者では、すでにビタミンK拮抗薬を服用している患者、特に結合組織病に続発する肺動脈性肺高血圧症の患者でシルデナフィル治療を開始すると、出血のリスクが高まる可能性があります。
静脈閉塞症
肺静脈閉塞性疾患に関連する肺高血圧症患者のシルデナフィルに関するデータはありません。しかし、これらの患者に使用されている血管拡張薬（主にプロスタサイクリン）で生命を脅かす肺水腫の症例が報告されています。したがって、シルデナフィルが肺高血圧症の患者に投与されたときに肺水腫の兆候が発生した場合は、関連する静脈閉塞症の可能性を考慮する必要があります。
ガラクトース不耐性
乳糖一水和物は、錠剤のフィルムコーティングに存在します。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
ボセンタンとシルデナフィルの使用
すでにボセンタン療法を受けている患者におけるシルデナフィルの有効性は、確実に実証されていません（セクション4.5および5.1を参照）。
他のPDE5阻害剤との併用
バイアグラを含む他のPDE5阻害剤と一緒に投与された場合のシルデナフィルの安全性と有効性は、肺動脈性肺高血圧症の患者では研究されていません。
したがって、そのような医薬品の併用は推奨されません（セクション4.5を参照）。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
シルデナフィルに対する他の医薬品の影響
教育 試験管内で
シルデナフィルは、主にシトクロムP450（CYP）アイソザイム3A4（主要経路）および2C9（二次経路）によって代謝されます。したがって、これらのアイソザイムの阻害剤はシルデナフィルのクリアランスを減少させる可能性があり、これらのアイソザイムの誘導物質はシルデナフィルのクリアランスを増加させる可能性があります。推奨投与量については、セクション4.2および4.3を参照してください。
教育 インビボ
経口シルデナフィルと静脈内エポプロステノールの同時投与が評価されました（セクション4.8および5.1を参照）。
肺動脈性肺高血圧症の他の治療法（アンブリセンタン、イロプロストなど）と併用したシルデナフィルの有効性と安全性は、対照臨床試験では研究されていないため、併用する場合は注意が必要です。
他のPDE-5阻害剤と同時投与した場合のシルデナフィルの安全性と有効性は、肺動脈性肺高血圧症の患者では研究されていません（セクション4.4を参照）。
肺動脈性肺高血圧症の臨床試験で実施された集団薬物動態分析は、CYP3A4基質と併用し、CYP3A4基質とベータ遮断薬を組み合わせた場合、シルデナフィルクリアランスの低下および/または経口バイオアベイラビリティの増加を示しています。これらは、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるシルデナフィルの薬物動態に統計的に有意な影響を与える唯一の要因でした。 CYP3A4基質およびCYP3A4基質とベータ遮断薬で治療された患者のシルデナフィルへの曝露は、これらの薬剤クラスを受けていない患者よりもそれぞれ43％および66％高かった。この濃度範囲は、臨床試験で観察された「シルデナフィル曝露の増加」に対応します。CYP3A4阻害剤と特に実施される相互作用（最も強力なCYP3A4阻害剤、例えばケトコナゾールを除く） 、イトラコナゾール、リトナビル）。
CYP3A4の誘導物質は、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるシルデナフィルの薬物動態に有意な影響を与えるようであり、これは相互作用研究で確認されました。 インビボ CYP3A4インデューサーであるボセンタンで実施。
ボセンタン（CYP3A4、CYP2C9、場合によってはCYP2C19の中程度の誘導物質）125 mgを1日2回、シルデナフィル80 mgを1日3回（ 定常状態）、健康なボランティアで6日間実施した結果、シルデナフィルのAUCが63％減少しました。「経口の有効性と安全性」を評価するための12週間の研究を含む、臨床試験における成人PAH患者のシルデナフィルデータの集団薬物動態分析シルデナフィル20mgを1日3回、安定した用量のボセンタン（62.5 mg〜125 mgを1日2回）に追加すると、健康なボランティアで観察されたのと同様に、ボセンタンを同時投与した場合のシルデナフィル曝露の減少が示されました（セクション4.4および5.1を参照）。
シルデナフィルの有効性は、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、セントジョンズワート、リファンピシンなどの強力なCYP3A4誘導剤を併用している患者で綿密に監視する必要があります。
定常状態（500mg /日2回）とシルデナフィル（100mg単回投与）でのHIVプロテアーゼ阻害剤と非常に特異的なチトクロームP450阻害剤であるリトナビルの同時投与は、300％（4倍）のシルデナフィルCmaxの増加をもたらしました。血漿シルデナフィルAUCが1,000％（11倍）増加します。24時間後でも、シルデナフィルを単独で投与した場合に検出された約5 ng / mLと比較して、シルデナフィルの血漿レベルは約200 ng / mLでした。リトナビルが広範囲のチトクロームP450基質に及ぼす顕著な効果これらの薬物動態学的結果に基づいて、シルデナフィルとリトナビルの同時投与は肺動脈性高血圧症の患者には禁じられています（セクション4.3を参照）。
サキナビル、HIVプロテアーゼ阻害剤およびCYP3A4の阻害剤とシルデナフィル（100mgの単回投与）の定常状態の同時投与（1200mgを1日3回）は、シルデナフィルCmaxを140％増加させ、シルデナフィルAUCを210％増加させました。シルデナフィルはサキナビルの薬物動態を変化させませんでした。推奨される投与量については、セクション4.2を参照してください。
シルデナフィルの単回100mg用量を、中程度のCYP3A4阻害剤であるエリスロマイシンと定常状態（500 mgを1日2回、5日間）で同時投与した場合、シルデナフィル（AUC）への全身曝露が182％増加しました。推奨投与量については、セクション4.2を参照してください。健康な男性ボランティアでは、AUC、Cmax、Tmax、シルデナフィルまたはその主要な循環代謝物の排出定数または半減期に対するアジスロマイシン（500 mg /日、3日間）の影響はありませんでした。循環代謝物の調整は必要ありません。投与量健康なボランティアにシメチジン（800 mg）、チトクロームP450阻害剤と非特異的CYP3A4阻害剤、およびシルデナフィル（50 mg）を同時投与すると、シルデナフィルの血漿濃度が56％増加しました。投与量の調整。
ケトコナゾールやイトラコナゾールなどのより強力なCYP3A4阻害剤は、リトナビルと同様の効果があると予想されます（セクション4.3を参照）。クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドンなどのCYP3A4阻害剤は、リトナビルとCYP3A4の中間の効果があると予想されます。サキナビルやエリスロマイシンなどの阻害剤が、薬物曝露の7倍の増加が想定されています。したがって、CYP3A4阻害剤を使用する場合は、用量を調整することをお勧めします（セクション4.2を参照）。
肺動脈性肺高血圧症の患者における集団薬物動態分析は、ベータ遮断薬とCYP3A4基質の同時投与が、CYP3A4基質を単独で投与した場合と比較してシルデナフィル曝露のさらなる増加を引き起こす可能性があることを示唆しました。
グレープフルーツジュースは、腸壁代謝のCYP3A4の弱い阻害剤であるため、シルデナフィルの血漿レベルがわずかに上昇する可能性があります。投与量の調整は必要ありませんが、シルデナフィルとグレープフルーツジュースの併用はお勧めしません。
制酸剤（水酸化マグネシウム/水酸化アルミニウム）の単回投与は、シルデナフィルの生物学的利用能を変化させませんでした。
経口避妊薬（エチニルエストラジオール30マイクログラムとレボノルゲストレル150マイクログラム）の同時投与は、シルデナフィルの薬物動態を変化させませんでした。
ニコランジルは、硝酸塩として、またカリウムチャネルを活性化する薬として機能するハイブリッドです。硝酸塩として、シルデナフィルと一緒に投与すると深刻な相互作用を引き起こす可能性があります（セクション4.3を参照）。
他の医薬品に対するシルデナフィルの効果
教育 試験管内で
シルデナフィルは、シトクロムP450アイソザイムの弱い阻害剤です：1A2、2C9、2C19、2D6、2E1および3A4（IC50>150μM）。
シルデナフィルとテオフィリンやジピリダモールなどの非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤との相互作用に関するデータはありません。
教育 インビボ
シルデナフィル（50 mg）をトルブタミド（250 mg）またはワルファリン（40 mg）と同時投与した場合、有意な相互作用は観察されませんでした。これらは両方ともCYP2C9によって代謝されます。
シルデナフィルはアトルバスタチン曝露に有意な影響を及ぼさず（AUCが11％増加）、シルデナフィルがCYP3A4に臨床的に関連する影響を及ぼさないことを示唆しています。シルデナフィル（100mg単回投与）とアセノクマロールの間に相互作用は観察されませんでした。
シルデナフィル（50 mg）は、アセチルサリチル酸（150 mg）によって引き起こされる出血時間の増加を増強しませんでした。
シルデナフィル（50 mg）は、健康なボランティアにおけるアルコールの降圧効果を増強せず、最大血中アルコール濃度は平均80 mg / dlでした。
健康なボランティアを対象とした研究では、定常状態のシルデナフィル（80 mgを1日3回）により、ボセンタンのAUCが50％増加しました（125 mgを1日2回）。ボセンタンによるバックグラウンド療法を受けている成人PAH患者を対象とした研究（62.5 mg -125 mgを1日2回）は、定常状態でシルデナフィルと同時投与した場合（20 mgを1日3回）、ボセンタンのAUCが20％（95％CI：9.8-30.8）増加したことを示しました。これは、健康な場合に観察されたものよりも少ないです。シルデナフィル80mgを1日3回同時投与した場合のボランティア（セクション4.4および5.1を参照）。
高血圧患者にシルデナフィル（100 mg）をアムロジピンと同時投与した特定の相互作用試験では、仰臥位での拡張期血圧の追加の低下は7mmHgでした。これらの追加の血圧低下は、健康なボランティアにシルデナフィルを単独で投与したときに見られたものと同等でした。
3つの特定の相互作用研究では、治療で安定した良性前立腺肥大症（BPH）の患者に、アルファ遮断薬ドキサゾシン（4mgおよび8mg）とシルデナフィル（25 mg、50 mg、または100 mg）を併用投与しました。仰臥位の収縮期血圧と拡張期血圧のそれぞれ7 / 7mmHg、9/5 mmHg、8/4 mmHgの追加の平均低下、および立位血圧の平均追加の低下がそれぞれ観察されました。6/ 6 mmHg、11/4 mmHgおよび4 / 5mmHgシルデナフィルとドキサゾシンがドキサゾシン療法で安定した患者に一緒に投与されたとき、症候性の姿勢低下を経験している患者のまれな報告がありました。
これらの症例には、めまいと立ちくらみが含まれていましたが、失神は含まれていませんでした。治療を受けた患者へのシルデナフィルとアルファ遮断薬の同時投与は、感受性の高い個人に症候性低血圧を引き起こす可能性があります（セクション4.4を参照）。
シルデナフィル（100 mg単回投与）は、CYP3A4の基質/阻害剤であるHIVプロテアーゼ阻害剤であるサキナビルの定常状態の薬物動態を変化させませんでした。
一酸化窒素/ cGMP経路に対する確立された効果（セクション5.1を参照）と一致して、シルデナフィルは硝酸塩の降圧効果を増強することが観察されているため、一酸化窒素ドナーまたはあらゆる形態の硝酸塩との同時投与は禁忌です（セクション4.3を参照） 。
リオシグアト：前臨床試験では、PDE5阻害薬をリオシグアトと組み合わせた場合に全身血圧を低下させる効果が示されています。臨床研究は、リオシグアトがPDE5阻害剤の降圧効果を高めることを示しています。研究された集団において、組み合わせの好ましい臨床効果の証拠はありませんでした。リオシグアトとシルデナフィルを含むPDE5阻害剤の併用は禁忌です（セクション4.3を参照）。
シルデナフィルは、経口避妊薬（エチニルエストラジオール30mcgおよびレボノルゲストレル150mcg）の血漿レベルに臨床的に有意な影響を及ぼしませんでした。
小児人口
相互作用の研究は成人でのみ実施されています。
04.6妊娠と授乳
男性と女性の出産可能年齢と避妊の女性
妊娠中の女性におけるレバティオの効果に関するデータが不足しているため、適切な避妊手段を使用していない限り、レバティオは出産の可能性のある女性には推奨されません。
妊娠
妊娠中の女性におけるシルデナフィルの使用に関するデータはありません。動物実験では、妊娠および胚/胎児の発育に関して直接的または間接的な有害な影響は示されていません。動物実験では、出生後の発育に対する毒性が示されています（セクション5.3を参照）。
データが不足しているため、厳密に必要な場合を除いて、妊娠中の女性にはレバティオを使用しないでください。
えさの時間
シルデナフィルが母乳に移行するかどうかは不明です。母乳育児をしている女性にレバティオを与えるべきではありません。
受胎能力
非臨床データは、従来の出産する研究に基づいて、人間に特別な危険性を明らかにしませんでした（セクション5.3を参照）。
04.7機械の運転および使用能力への影響
レバティオは、機械を運転または使用する能力に中程度の影響を及ぼします。
シルデナフィルを使用した臨床試験でめまいと視力障害が報告されたため、患者は、機械を運転または操作する前に、Revatioにどのように反応するかを知っておく必要があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
肺動脈性肺高血圧症におけるレバティオの極めて重要なプラセボ対照試験では、合計207人の患者がランダム化され、20 mg、40 mg、または80 mg TIDの用量でレバティオで治療され、70人の患者がプラセボにランダム化されました。 20 mg、40 mg、80 mg TIDの用量でシルデナフィルで治療された患者では、治療中止の全体的な頻度は、プラセボでの2.9％と比較して、それぞれ2.9％、3.0％、8.5％でした。重要な研究では、259人が長期延長試験に登録されました.80mgまでの用量が1日3回投与され（推奨される20mg用量の4倍）、1日3回）、3年後、87％が試験治療を受けている183人の患者がRevatio80mgTIDを服用していました。
肺動脈性肺高血圧症における静脈内エポプロステノールの追加治療としてRevatioを使用して実施されたプラセボ対照試験では、合計134人の患者がRevatioで治療されました（20mgから開始して40mg、次に80mgに移行するプリセット滴定、忍容性に基づいて1日3回）、エポプロステノールと131人の患者がプラセボとエポプロステノールで治療されました。治療期間は16週間でした。有害事象によるシルデナフィル/エポプロステノール治療患者の治療中止の全体的な頻度は、プラセボ/エポプロステノール治療患者の10.7％と比較して5.2％でした。シルデナフィル/エポプロステノール治療群でより頻繁に発生した、これまでに報告されていない副作用は、眼の高血症、かすみ目、鼻づまり、寝汗、腰痛、口渇でした。頭痛、顔面紅潮、四肢の痛み、浮腫などの既知の副作用は、プラセボ/エポプロステノール治療を受けた患者よりもシルデナフィル/エポプロステノール治療を受けた患者でより頻繁に観察されました。最初の研究を完了した被験者のうち、242人が長期延長研究に登録されました。 80 mg TIDまでの用量が投与され、3年後、治験治療を受けている133人の患者の68％がRevatio 80 mgTIDを服用していました。
2つのプラセボ対照試験では、有害事象は一般的に軽度から中等度の重症度でした。プラセボと比較して、レバティオの使用に関連して最も一般的に報告された副作用（10％以上の割合）は、頭痛、紅潮、消化不良、下痢、および四肢の痛みでした。
副作用の表
Revatioで治療された患者で> 1％で発生し、肺動脈性肺高血圧症の両方のプラセボ対照試験をカバーする、極めて重要な重要な研究またはRevatioのプールされたデータでRevatioでより頻繁に（差> 1％）発生した有害反応20、40、または80 mg TIDの用量は、クラスおよび頻度（非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100〜
各頻度グループ内で、副作用は重症度の高い順に示されています。
市販後の経験レポートはイタリック体でリストされています。
*これらの有害事象/反応は、男性の勃起不全（DEM）のためにシルデナフィルを投与されている患者で報告されています。
小児人口
肺動脈性高血圧症の1〜17歳の患者を対象としたRevatioのプラセボ対照試験では、合計174人の患者が低用量のRevatioレジメン（20kgを超える患者で10mg、20kg以下の患者なし）で1日3回治療されました。低用量を受けた）、中（8〜20kg以上の患者で10mg; 20〜45kg以上の患者で20mg; 45kgを超える患者で40mg）または高（8〜20kg以上の患者で20mg; 40 20〜45kg以上の患者ではmg、45kgを超える患者では80mg）、60人はプラセボで治療されました。
この小児研究で観察された有害反応プロファイルは、一般的に成人のそれと一致していました（上記の表を参照）。 Revatio（併用用量）で治療された患者で発生し（頻度≥1％）、プラセボで治療された患者で頻度> 1％で発生した最も一般的な副作用は、発熱、上気道感染症（各11.5％）、嘔吐（各11.5％）でした。 10.9％）、勃起の増加（男性の自発的な陰茎勃起を含む）（9.0％）、悪心、気管支炎（各4.6％）、咽頭炎（4.0％）、鼻漏（3.4％）および肺炎、鼻炎（各2.9％）。
短期プラセボ対照試験で治療された234人の小児被験者のうち、220人が長期延長試験に参加しました。積極的なシルデナフィル療法を受けた被験者は同じ治療レジメンを継続しましたが、短期試験のプラセボグループの被験者はシルデナフィル治療に再ランダム化されました。短期および長期の研究期間中に報告された最も一般的な副作用は、一般的に短期の研究で見られたものと同様でした。 229人のシルデナフィル治療を受けた被験者（長期試験を継続しなかった9人の患者を含む併用投与群）の> 10％で報告された有害反応は、上気道感染症（31％）、頭痛（26％）、嘔吐（ 22％）、気管支炎（20％）、咽頭炎（18％）、発熱（17％）、下痢（15％）、インフルエンザおよび鼻血（それぞれ12％）。これらの副作用のほとんどは、軽度から中等度の重症度であると考えられていました。
シルデナフィルを投与された229人の被験者のうち94人（41％）で重篤な有害事象が報告されました。重篤な有害事象を報告した94例のうち、14/55例（25.5％）が低用量群、35/74例（47.3％）が中用量群、45/100例（45％）が高用量群でした。用量群。シルデナフィル（併用用量）を投与された患者で1％以上の頻度で報告された最も一般的な重篤な有害事象は、肺炎（7.4％）、心不全、肺高血圧症（各5.2％）、上気道感染症（3.1％）、右心不全、胃腸炎（各2.6％）、失神、気管支炎、気管支肺炎、肺動脈性肺高血圧症（各2.2％）、胸痛、歯のう蝕（各1.7％）、心原性ショック、ウイルス性胃腸炎、尿路感染症（各1.3％） 。
次の重篤な有害事象は、治療に関連すると見なされました：腸炎、発作、過敏症、喘鳴、低酸素症、感音難聴、および心室性不整脈。
疑わしい副作用の報告
医薬品の認可後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
800 mgまでの単回投与によるボランティア研究では、副作用は低用量で見られたものと同様でしたが、発生率とイベントの重症度が増加しました。 200 mgの単回投与で、副作用（頭痛、紅潮、めまい、消化不良、鼻づまり、視覚障害）の発生率が増加しました。
過剰摂取の場合には、必要な標準的な支援措置を講じる必要があります。
シルデナフィルは血漿タンパク質に高度に結合しており、尿中に排泄されないため、血液透析は腎クリアランスを加速しません。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：泌尿器科、勃起不全に使用される薬、ATCコード：G04B E03
作用機序
シルデナフィルは、cGMPの分解に関与する酵素であるcGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）の強力な選択的阻害剤です。この酵素が陰茎の肉体に存在することに加えて、PDE5は平滑筋にも存在します。したがって、シルデナフィルは肺血管平滑筋細胞のcGMPを増加させ、弛緩をもたらします。肺動脈性高血圧症の患者では、これは肺血管床の血管拡張を引き起こし、程度は低いものの全身循環の血管拡張を引き起こす可能性があります。
薬力学的効果
研究 試験管内で シルデナフィルがPDE5に対して選択性を持っていることを示しました。その効果は、他のホスホジエステラーゼよりもPDE5の方が高くなっています。網膜の光伝達に関与するPDE6よりも10倍高い選択性を持っています。 PDE1の80倍、PDE2、3、4、7、8、9、10、11の700倍以上の選択性があります。具体的には、PDE5のシルデナフィルの選択性はPDE3の4,000倍です。心収縮の制御に関与する特定のcAMPホスホジエステラーゼアイソザイム。
シルデナフィルは、全身血圧の軽度かつ一過性の低下を引き起こしますが、ほとんどの場合、臨床効果にはつながりません。全身性高血圧症の患者に1日3回80mgを慢性投与した後、ベースラインからの収縮期血圧と拡張期血圧の平均変化は、それぞれ9.4mmHgと9.1mmHgの減少でした。肺患者に1日3回80mgを慢性投与した後動脈性高血圧症血圧低下の軽微な影響（収縮期血圧と拡張期血圧の両方が2 mmHg低下）が観察されました.20mgを1日3回推奨用量で投与したところ、収縮期血圧の低下や拡張性は見られませんでした。
健康なボランティアに最大100mgのシルデナフィルを単回経口投与しても、ECGに臨床的に関連する影響はありませんでした。肺動脈性肺高血圧症の患者に1日3回80 mgを慢性投与した後、臨床的に関連する影響は報告されませんでした。
重度の冠状動脈疾患の14人の患者における100mgのシルデナフィルの単回経口投与の血行力学的効果に関する研究では（冠動脈疾患、CAD）（少なくとも1つの「冠状動脈> 70％の狭窄）、平均安静時収縮期血圧および拡張期血圧値がベースラインからそれぞれ7％および6％減少しました。平均収縮期血圧が9％減少しましたシルデナフィルは変化しませんでした心拍出量であり、狭窄した冠状動脈を通る血液循環を損なうことはありませんでした。
一部の被験者では、ファーンズワース-マンセル100 HUEテストの助けを借りて、100 mg用量の投与の1時間後に、明らかな影響なしに、色覚のわずかで一時的な変化（青/緑）が検出されました。2時間後管理。この色覚の変化の根底にあるメカニズムは、網膜の光伝達カスケードに関与するPDE6の阻害に関連していると考えられています。シルデナフィルは視力や色覚を変化させません。早期加齢性黄斑変性症が記録されている少数の患者（n = 9）を対象としたプラセボ対照試験では、シルデナフィル（100 mgの単回投与）の使用は臨床的に有意ではありませんでした。実施された視力検査の変更（視力、アムスラーレチクル、交通灯のシミュレーションによる色の知覚能力、ハンフリーペリメトリーおよびフォトストレス）。
臨床効果と安全性
肺動脈性肺高血圧症（PAH）の成人患者における有効性
先天性心病変の外科的修復後の原発性肺動脈性肺高血圧症、結合組織病に関連する肺動脈性肺高血圧症、および肺動脈性肺高血圧症の278人の患者を対象にランダム化二重盲検プラセボ対照試験が実施されました.4つの治療グループの1つにランダム化：プラセボ、シルデナフィル20 mg、シルデナフィル40 mg、またはシルデナフィル80 mg、1日3回。無作為化された278人の患者のうち、277人が少なくとも1回の治験薬投与を受けました。治験人口は68人（25％）の男性と209人（ 75％）平均年齢49歳（範囲：18-81歳）で、ベースラインで100〜450メートル（平均= 344メートル）の6分間の距離測定を行っている女性。原発性肺高血圧症は175人の患者（63％）で診断され、結合組織病を伴う肺動脈性肺高血圧症は84人の患者（30％）で診断され、手術後の肺動脈性肺高血圧症は18人の患者（7％）で先天性心奇形の修復と診断されました。ほとんどの患者はWHO機能クラスII（107/277; 39％）またはIII（160/277; 58％）であり、ベースラインでの6分間の平均歩行距離はそれぞれ378メートルと326メートルでした。クラスの患者は少なかったI（1/277; 0.4％）またはIV（9/277; 3％）左心室駆出率左心室の患者
シルデナフィル（またはプラセボ）は、抗凝固薬、ジゴキシン、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、または酸素の組み合わせを含む可能性のある患者のバックグラウンド療法に追加されました。プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体拮抗薬の使用は補助療法として許可されておらず、アルギニンの追加も許可されていませんでした。ボセンタンによる以前の治療に反応しなかった患者は研究から除外されました。
主要な有効性エンドポイントは、12週間後の6分歩行距離（6MWD）のベースラインからの変化でした。6MWDの統計的に有意な増加が、プラセボと比較して3つのシルデナフィル治療群すべてで観察されました。6MWDのプラセボ補正増加は45でした。メートル（p
WHOの機能クラスで分析すると、20mgの投与群で6MWDの統計的に有意な増加が観察されました。クラスIIおよびIIIの場合、プラセボ補正により、それぞれ49メートル（p = 0.0007）および45メートル（p = 0.0031）の増加が観察されました。
6MWDの改善は、4週間の治療後に明らかであり、この効果は8週目と12週目でも維持されました。結果は、病因（原発性肺動脈性肺高血圧症および結合組織病に関連）、WHO機能クラス、性別に基づくサブグループで概ね一貫していました。 、人種、地理的領域、平均肺動脈圧（平均肺動脈圧 -mPAP）および肺血管抵抗指数（肺血管抵抗指数 -PVRI）。
シルデナフィルのすべての用量の患者は、プラセボで治療された患者と比較して、平均肺動脈圧（mPAP）および肺血管抵抗（PVR）の統計的に有意な減少を達成しました。 mPAPに対するプラセボ補正治療の効果は-2.7mmHg（p = 0.04）、-3.0 mmHg（p = 0.01）、および-5.1 mmHg（p
シルデナフィルの各用量を投与された患者の大部分（すなわち、20 mg、40 mg、および80 mg TIDの用量でシルデナフィルを投与された被験者の28％、36％、および42％）は、少なくとも1つのWHO機能クラスの改善を示しましたプラセボ（7％）と比較して12週間で。それぞれのオッズ比は2.92（p = 0.0087）、4.32（p = 0.0004）、5.75（p
ナイーブ集団の長期生存データ
重要な研究に登録された患者は、非盲検の長期延長試験に参加する資格がありました。 3年後、87％の患者が80mgのTIDを服用しました。本研究では合計207人の患者がRevatioで治療され、彼らの長期生存が最低3年間評価されました。この集団では、カプラン-1、2、および3年でのマイヤー生存率の推定値はそれぞれ96％、91％、および82％でした。ベースラインでWHO機能クラスIIの患者では、1、2、および3年での生存率は99％、91％、および84％でした。それぞれ、ベースラインでWHO機能クラスIIIの患者の場合、それぞれ94％、90％、81％でした。
肺動脈性肺高血圧症の成人患者における有効性（Revatioをエポプロステノールと組み合わせて使用した場合）
無作為化二重盲検プラセボ対照試験が、静脈内エポプロステノール安定化肺動脈性肺高血圧症の患者267人を対象に実施されました。肺動脈性肺高血圧症の患者には、原発性肺動脈性肺高血圧症（212/267; 79％）および関連する肺動脈性肺高血圧症の患者が含まれていました。結合組織疾患（55/267; 21％）を伴う。ほとんどの患者はWHO機能クラスII（68/267; 26％）またはIII（175/267; 66％）であり、多くの患者は機能クラスI（3 /ベースライン時の267; 1％）またはIV（16/267; 6％）;少数の患者（5/267; 2％）の場合、WHO機能クラスは注記されませんでした。
患者は、エポプロステノールと組み合わせて静脈内投与された場合、プラセボまたはシルデナフィル治療（20mgから開始して40mgから80mgまで増加する所定の滴定、1日3回、忍容性に基づく）にランダム化されました。
主要な有効性エンドポイントは、6分間の歩行距離テストにおけるベースラインから16週目までの変化でした。6分間の歩行距離でプラセボよりもシルデナフィルの統計的に有意な臨床的利点がありました。26の距離でのプラセボ補正平均増加シルデナフィルを支持するメートルが観察された（95％CI：10.8、41.2）（p = 0.0009）。ベースライン歩行距離が325メートル以上の患者の場合、治療効果はシルデナフィルを支持して38.4メートルでした。ベースラインで歩いた距離のある患者の場合
シルデナフィルで治療された患者は、プラセボで治療された患者と比較して、平均肺血圧（mPAP）の統計的に有意な低下を達成しました。シルデナフィルに有利な-3.9mmHgのプラセボ補正平均治療効果が観察されました（95％CI：-5.7; -2.1）（p = 0.00003）。副次的評価項目は、臨床的悪化までの時間を示し、臨床的悪化の最初のイベント（死亡、肺移植、ボセンタン療法の開始、またはエポプロステノール療法の変更を必要とする臨床的悪化）の発症への無作為化。シルデナフィルによる治療は、プラセボと比較して肺動脈性肺高血圧症の臨床的悪化までの時間を有意に延長しました（p = 0.0074）。臨床的悪化イベントは、シルデナフィル治療群の8人の患者（6.0）と比較して、プラセボ群の23人の患者（17.6％）で発生しました。 ％）。
エポプロステノールを用いたバックグラウンド研究における長期生存データ
エポプロステノール追加療法試験に登録された患者は、非盲検長期延長試験に登録する資格がありました。3年で、患者の68％が80mgのTIDを服用していました。合計で134人の患者が治療を受けました。最初の研究でRevatioを使用し、その長期生存率を最低3年間評価しました。この集団では、1年、2年、および3年のカプランマイヤー生存率の推定値はそれぞれ92％、81％および74％でした。 。
PAHの成人患者における有効性と安全性（ボセンタンと組み合わせて使用）
無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、少なくとも3か月間ボセンタンを服用していたPAH（WHO機能クラスIIおよびIII）の臨床的に安定した103人の被験者を対象に実施されました。PAHの患者には、PAHの被験者が含まれていました。結合組織疾患に関連している。患者は、ボセンタン（62.5-125 mgを1日2回）と組み合わせて、プラセボまたはシルデナフィル（20 mgを1日3回）のいずれかにランダム化された。
主要な有効性エンドポイントは、12週目のベースラインからの6MWDの変化でした。結果は、シルデナフィル（20 mgを1日3回）とプラセボ（13、62 m（95 ％CI：-3.89〜31.12）および14.08 m（95％CI：-1.78〜29.95））。
6MWDの違いは、原発性PAHの患者と結合組織病に関連するPAHの患者の間で観察されました。一次PAHの被験者（67人の被験者）の場合、ベースラインからの平均変化は、シルデナフィル群とプラセボ群でそれぞれ26.39 m（95％CI：10.70から42.08）と11.84 m（95％CI：-8.83から32.52）でした。ただし、結合組織病に関連するPAHの被験者（36人の被験者）の場合、ベースラインからの平均変化は-18.32 m（95％CI：-65.66〜29.02）および17.50 m（95％CI：-9.41〜44.41）でした。それぞれシルデナフィルとプラセボグループ。
全体として、有害事象は2つの治療群間で概ね類似しており（シルデナフィルとボセンタンの併用対ボセンタン単独）、単剤療法として採用されたシルデナフィルの既知の安全性プロファイルと一致していました（セクション4.4および4.5を参照）。
小児人口
1〜17歳の合計234人の被験者が、無作為化、二重盲検、多施設、プラセボ対照、並行群間、可変用量試験で治療されました。被験者（男性38％、女性62％）は、体重が8 kg以上で、原発性肺高血圧症（PPH）[33％]、または先天性心疾患に続発する肺動脈性肺高血圧症（PAH）[全身性肺シャント37％]でした。 、外科的修復30％]。この試験では、患者234人中63人（27％）が高齢で、患者234人中171人（73％）が7歳以上でした（低用量シルデナフィル= 40;中用量= 38;および高用量= 49;プラセボ= 44） 。ほとんどの被験者はベースラインでWHO機能クラスI（75/234; 32％）またはクラスII（120/234; 51％）に属し、少数の患者はクラスIII（35/234; 15％）またはクラスIV（1 / 234; 0.4％）;一部の患者（3/234; 1.3％）では、WHOの機能クラスは不明でした。
患者はPAHの特定の治療を受けたことがなく、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体拮抗薬の使用は許可されておらず、アルギニン、硝酸塩、アルファ遮断薬、CYP4503A4の強力な阻害剤の補充も許可されていませんでした。試験によると、この研究の目的は、小児患者における16週間の慢性経口シルデナフィル治療の有効性を評価して運動能力を改善することでした。
心肺運動（心肺運動テスト、CPET）テストを可能にするのに十分に発達した患者（n = 115）。副次的評価項目には、血行力学的モニタリング、症状評価、WHO機能クラス、バックグラウンド治療の変更、および生活の質の測定が含まれていました。
被験者は3つのシルデナフィル治療群の1つに分けられました：彼らは低用量（10mg）、中用量（10-40mg）または高用量（20-80mg）、またはプラセボでレバティオの1日3回のレジメンを与えられました。 1つのグループで投与された実際の用量は、体重に依存していました（セクション4.8を参照）。ベースラインで支持薬（抗凝固薬、ジゴキシン、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬および/または酸素）で治療された患者の割合は、シルデナフィル併用治療群（47.7％）とプラセボ治療群（41.7％）で類似していた。
主要評価項目は、併用投与群のCPETに基づく、ベースラインから16週までのピークVO2のプラセボ補正パーセント変化でした（表2）。7歳以上の子供を含む234人の被験者のうち合計106人（45％）。テストを可能にするのに十分に発達した年齢の。酸素摂取の子供（VO2）は、すべてのシルデナフィル治療群（17.37〜18.03 ml / kg / min）で同等であり、プラセボ治療群（20.02 ml / kg / min）でわずかに高かった。主な分析の結果（併用用量群とプラセボ）は統計的に有意ではありませんでした（p = 0.056）（表2を参照）。シルデナフィルとプラセボの平均用量の推定差は11.33％（95％CI：1.72〜20.94）でした。 ）（表2を参照）。
表2：積極的な治療群によるベースラインからのピークVO2のプラセボ補正パーセント変化
プラセボ群の場合はn = 29
VO2共変量、ピークベースライン、病因および体重グループを調整したANCOVAに基づく推定
用量関連の改善は、肺血管抵抗指数で観察されました（肺血管抵抗指数、PVRI）および平均肺動脈圧（平均肺動脈圧、mPAP）。中用量および高用量のシルデナフィル群は両方とも、プラセボと比較して、それぞれ18％（95％CI：2％〜32％）および27％（95％CI：14％〜39％）のPVRIの低下を示しました。一方、低用量群はプラセボと比較して有意差を示さなかった（2％の差）。中用量および高用量のシルデナフィル群は、プラセボと比較して、ベースラインからのmPAPの変化をそれぞれ-3.5 mmHg（95％CI：-8.9、1.9）および-7.3 mmHg（95％IC：-12.4; -2.1）で示しました。一方、低用量群はプラセボと比較してわずかな違いを示しました（1.6mmHgの違い）。心係数では、プラセボと比較して3つのシルデナフィルグループすべてで改善が観察され、低用量群、中用量群、高用量群でそれぞれ10％、4％、15％でした。
機能クラスの有意な改善は、プラセボと比較してシルデナフィルの投与量が多い被験者でのみ実証されました。プラセボと比較した低用量、中用量、および高用量のシルデナフィル群のオッズ比は、0.6（95％CI：0.18、2.01）、2.25（95％CI：0.75、6）、69）および4.52（95％CI：それぞれ1.56; 13.10）。
長期延長試験データ
短期プラセボ対照試験で治療された234人の小児被験者のうち、220人が長期延長試験に参加しました。短期試験でプラセボグループに割り当てられた被験者は、シルデナフィル治療に再ランダム化されました。体重が20kg以下の被験者は中用量または高用量のグループ（1：1）に入り、体重が20 kgを超える被験者は低用量、中用量、または高用量のグループ（1：1：1）に入りました。シルデナフィルを全体的に投与された229人の被験者のうち、55人、74人、100人の被験者がそれぞれ低用量群、中用量群、高用量群でした。短期および長期の研究中、個々の被験者の二重盲検開始から治療期間全体は3〜3、129日の範囲でした。シルデナフィル治療群では、シルデナフィル治療期間の中央値は1、696日でした（二重盲検プラセボを投与され、長期延長試験で治療を受けなかった5人の被験者）。
ベースライン時の体重が20kgを超える患者のカプランマイヤー3年生存率の推定値は、低用量群、中用量群、高用量群でそれぞれ94％、93％、85％でした。ベースライン時の体重が20kg以下の患者の場合、生存推定値は中用量群と高用量群の被験者でそれぞれ94％と93％でした（セクション4.4と4.8を参照）。
治療中および生存追跡中の両方で、研究中に合計42人の死亡が報告された。シルデナフィルの投与量の増加に伴う死亡率データの不均衡に基づいて、データ監視委員会が患者の投与量をより低い投与量に拡大することを決定する前に、37人の死亡が発生しました。これらの37人の死亡のうち、死亡数（％）は5/55でした。低用量群、中用量群、高用量群でそれぞれ（9.1％）、10/74（13.5％）、22/100（22％）。5人の死亡死亡原因は肺動脈性高血圧に関連していた。推奨用量よりも高い用量は、肺動脈性肺高血圧症の小児患者には使用しないでください（セクション4.2および4.4を参照）。
ピークVO2は、プラセボ対照試験の開始から1年後に評価されました。CPETを可能にするために開発中のシルデナフィル治療を受けた被験者のうち、59/114人の被験者（52％）は、シルデナフィル治療の開始以来、ピークVO2の悪化を示しませんでした。同様に、シルデナフィルを投与された229人の被験者のうち191人（83％）は、1年間の評価でWHOの機能クラスを維持または改善していました。
欧州医薬品庁は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）の新生児におけるレバティオの研究結果を提出する義務を延期しました（小児の使用についてはセクション4.2を参照）。
05.2薬物動態特性
吸収
シルデナフィルは急速に吸収されます。最大血漿中濃度は、絶食状態での経口投与から30〜120分（中央値60分）以内に達成されます。経口投与後の平均絶対バイオアベイラビリティは41％（範囲25〜63％）です。 1日3回の経口投与後、AUCとCは20〜40mgの用量範囲にわたって比例して増加します。 1日3回80mgを経口投与した後、用量に比例した増加よりも大きいシルデナフィルの血漿レベルの増加が観察されました。肺動脈性肺高血圧症の患者では、80 mgを1日3回投与した後のシルデナフィルの経口バイオアベイラビリティは、低用量よりも平均43％（90％CI：27％-60％）高かった。
シルデナフィルを食事と一緒に摂取すると、吸収率が低下し、Tの平均遅延は60分、Cの平均低下は29％になります。ただし、吸収の程度には大きな影響はありませんでした（AUCは11％減少しました）。
分布
シルデナフィルの分布の平均定常状態容積（Vss）、すなわち組織分布は105リットルです。 20 mgを1日3回経口投与した後、定常状態でのシルデナフィルの平均から最大の総血漿濃度は約113 ng / mlです。
シルデナフィルとその主要な循環代謝物であるN-デスメチルは、血漿タンパク質に96％結合しています。タンパク質結合は、総薬物濃度とは無関係です。
生体内変化
シルデナフィルは、主に肝ミクロソームアイソザイムCYP3A4（主要経路）およびCYP2C9（二次経路）によって代謝されます。主要代謝物は、シルデナフィルのN-脱メチル化に由来します。この代謝物は、シルデナフィルと同様のホスホジエステラーゼに対する選択性プロファイルと効力を持っています 試験管内で PDE5の場合、未変化の医薬品の約50％です。
N-デスメチル代謝物はさらに代謝され、最終半減期は約4時間です。
肺動脈性肺高血圧症の患者では、N-デスメチル代謝物の血漿中濃度は、20 mgを1日3回投与した後、シルデナフィルの血漿中濃度の約72％になります（シルデナフィルの薬理効果に36％寄与します）。結果として生じる有効性への影響は知られていない。
排除
シルデナフィルの全身クリアランスは41l / hであり、終末半減期は3〜5時間です。経口または静脈内投与後、シルデナフィルは主に糞便（投与された経口投与量の約80％）で代謝物として排出されます。尿中の程度は少ない（投与された経口投与量の約13％）。
特定の患者グループにおける薬物動態
高齢者
シルデナフィルクリアランスの低下は、高齢の健康なボランティア（65歳以上）で観察され、シルデナフィルと活性代謝物N-デスメチルの血漿濃度は、若い健康なボランティア（18〜45歳）で見られるものよりも約90％高かった。血漿タンパク結合の加齢による違いにより、対応する遊離シルデナフィル血漿濃度の増加は約40％でした。
腎機能障害
軽度から中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス= 30-80 ml /分）のボランティアでは、50mgの単回経口投与後にシルデナフィルの薬物動態に変化は観察されませんでした。重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス）のあるボランティア
さらに、N-デスメチル代謝物のAUCおよびCmaxは、正常な腎機能を有する被験者と比較して、重度の腎機能障害を有する被験者において、それぞれ200％および79％有意に増加しました。
肝機能障害
軽度から中等度の肝硬変のボランティア（Child-Pugh AおよびB）では、シルデナフィルクリアランスの減少が観察され、高齢のボランティアと比較してAUC（85％）およびCmax（47％）が増加しました。肝機能障害はありません。さらに、N-デスメチル代謝物のAUCおよびCmaxは、肝機能が正常な被験者と比較して、肝硬変の患者でそれぞれ154％および87％有意に増加しました。重度の肝機能障害のある患者におけるシルデナフィルの薬物動態は研究されていません。
集団の薬物動態
肺動脈性肺高血圧症の患者では、平均定常状態濃度は、健康なボランティアと比較して、1日3回20〜80 mgの研究された用量範囲にわたって20〜50％高かった。健康なボランティアと比較してCminを2倍にした。これらのデータは両方とも、健康なボランティアと比較して、肺動脈性肺高血圧症の患者におけるシルデナフィルのより低いクリアランスおよび/またはより高い経口バイオアベイラビリティを示唆しています。
小児人口
小児臨床試験に参加している患者におけるシルデナフィルの薬物動態プロファイルの分析から、体重は子供の薬物曝露の優れた予測因子であることが示されました。シルデナフィルの血漿半減期値は、10〜70 kgの体重範囲で4.2〜4.4時間の範囲であると計算され、臨床的に関連すると思われる違いは示されませんでした。シルデナフィルの20mgの単回経口投与後のCmaxは、70、20、および10 kgの患者でそれぞれ49、104、および165 ng / mlと推定されました。シルデナフィルの単回10mg経口投与後のCは、70、20、および10 kgの患者でそれぞれ24、53、および85 ng / mlと推定されました。 Tは約1時間で計算され、体重とはほとんど無関係でした。
05.3前臨床安全性データ
非臨床データは、安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝子毒性および発がん性、生殖および発生毒性の従来の研究に基づくヒトへの特別な危険性を明らかにしていません。
出生前後に60mg / kgのシルデナフィルで治療されたマウスの子犬では、子犬のサイズの減少、1日目の子犬の体重の減少、4日目の生存率の減少が「予想されるヒトの約50倍の薬物曝露」であった。 20 mgを1日3回投与した場合、非臨床試験での影響は、ヒトの最大暴露量を十分に超えていると考えられる暴露で観察され、これは臨床使用との関連性がほとんどないことを示しています。
臨床試験でも観察されなかった臨床的に適切な暴露レベルの動物では、臨床使用に関連する可能性のある有害反応はありませんでした。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
核：
微結晶性セルロース
リン酸水素カルシウム（無水）
クロスカルメロースナトリウム
ステアリン酸マグネシウム
コーティングフィルム：
ヒプロメロース
二酸化チタン（E171）
乳糖一水和物
グリセロールトリアセテート
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
5年。
06.4保管に関する特別な注意事項
30°C以上で保管しないでください。湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
90錠のパックのPVC /アルミニウムブリスター
段ボール箱に90錠のパック
300錠のパックに入ったPVC /アルミニウムブリスター
段ボール箱に300錠のパック
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
廃棄に関する特別な指示はありません。
07.0マーケティング承認保持者
ファイザーリミテッド、サンドイッチ、ケントCT13 9NJ、イギリス。
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/05/318/001
EU / 1/05/318/004
036982041
036982015
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2005年10月28日
最終更新日：2010年9月23日
10.0本文の改訂日
D.CCE 2016年7月
