有効成分：メトトレキサート
注射用溶液用メトトレキサート50mg粉末
注射用溶液用メトトレキサート500mg粉末
注射用溶液用メトトレキサート1g粉末
注射用メトトレキサート50mg / 2ml溶液
メトトレキサート500mg /注射用20ml溶液
メトトレキサート1g / 10ml注射液
メトトレキサート5g / 50ml注射液
メトトレキサートの添付文書は、パックサイズで利用できます。 - METHOTREXATE 50 mg粉末注射液、METHOTREXATE 500 mg注射液、METHOTREXATE 1 g粉末注射液、METHOTREXATE 50 mg / 2 ml注射液、METHOTREXATE 500 mg / 20 ml注射液、METHOTREXATE 1 g /注射用10ml溶液、METHOTREXATE 5 g /注射用50ml溶液
- メトトレキサート2.5mg錠、メトトレキサート5 mg粉末注射液、メトトレキサート7.5 mg / ml注射液、メトトレキサート10 mg / 1.33 ml注射液、メトトレキサート15 mg / 2 ml注射液、メトトレキサート20 mg / 2、66注射用ml溶液。
メトトレキサートが使用されるのはなぜですか？それはなんのためですか？
薬物療法のカテゴリー
抗腫瘍剤。
治療上の適応症
メトトレキサートは、乳がん、絨毛がんおよび同様の栄養芽細胞性疾患、急性および亜急性のリンパ性および髄膜性白血病、リンパ肉腫、菌状息肉腫の抗腫瘍化学療法治療に適応されます。
臨床研究は、それが成人白血病よりも小児白血病においてかなり効果的であることを示しました。急性白血病のいくつかの症例では、それは臨床的改善をもたらし、数週間から2年の範囲の期間にわたって生存期間を延長しました。メトトレキサート投与後の血液検査と骨髄塗抹標本から得られた血液学的画像は、さまざまな期間、正常とほとんど区別がつかなくなる可能性があります。骨髄に非常に未成熟な形態が存在することを特徴とする急性白血病で最良の効果が観察されています。脈絡癌においてメトトレキサートで得られた好ましい結果が報告されています。
メトトレキサートは、骨肉腫、急性白血病、気管支原性癌、頭頸部の類表皮癌の治療のために、単剤療法または多剤療法で特に適応となる。
メトトレキサートを使用すべきでない場合の禁忌
活性物質またはいずれかの賦形剤に対する過敏症。
メトトレキサートは妊娠中は禁忌です。
その使用は、妊娠中の女性に投与された場合、催奇形性効果、胎児死亡、胚毒性および流産を引き起こす可能性があります。腫瘍性疾患の治療では、潜在的な利益が胎児へのリスクを上回る場合にのみ使用する必要があります。
妊娠可能年齢の女性は、妊娠が除外されるまでメトトレキサート療法を開始すべきではありません。メトトレキサートによる治療中に妊娠が起こった場合、胎児への深刻なリスクについて十分に知らされていなければなりません。いずれかのパートナーがメトトレキサートで治療されている場合は、妊娠を避ける必要があります。いずれかのパートナーがメトトレキサートによる治療を終了してから妊娠するまでの最適な時間間隔はまだ明確に確立されていません（「特別な警告」を参照）。公開された文献から取られた時間間隔に関する推奨事項は、3か月から1年の範囲です。
メトトレキサートは人間の母乳に含まれています。メトトレキサートは、乳児に深刻な副作用を引き起こす可能性があるため、授乳中の女性には禁忌です。
母乳中のメトトレキサート濃度と血漿の最高比率は0.08：1でした。防腐剤を含むメトトレキサート製剤および希釈剤は、髄腔内投与またはメトトレキサートの高用量療法には使用しないでください。
重度の腎不全
使用上の注意メトトレキサートを服用する前に知っておくべきこと
メトトレキサートは、通常は投与量に関連する重度の毒性反応を誘発する可能性があります。
メトトレキサート療法を受けている患者は、起こりうる毒性または副作用の兆候と症状をできるだけ早く特定して評価するために、綿密に監視する必要があります。化学療法でメトトレキサートを使用するには、薬剤に起因する造血機能に対する抑制効果の可能性があるため、治療前の検査と定期的な血液学的検査が必要です。
それはいつでも、そして低用量でさえ突然起こる可能性があります。
血球数の急激な減少は、薬物投与を直ちに中止し、適切な治療を開始する必要があることを示しています。癌および既存の骨髄形成不全、白血球減少症、血小板減少症または貧血の患者では、製品は慎重に、厳密に必要な場合にのみ使用する必要があります。 。メトトレキサートは主に腎臓から排出されます。腎機能障害によりメトトレキサートの排出が減少するため、腎不全の患者に対するメトトレキサート療法は、細心の注意を払い、投与量を減らして行う必要があります。腎機能障害がある場合、腎機能の低下はメトトレキサートの排出の遅延をもたらすため、メトトレキサートは細心の注意を払い、投与量を減らして服用する必要があります。患者の腎機能は、メトトレキサートによる治療前および治療中に決定する必要があり、重度の腎不全が見つかった場合は細心の注意を払ってください。この場合、腎機能が改善するまで投与量を減らすか、薬を一時停止する必要があります。
メトトレキサートは、肝毒性、肝線維症、肝硬変を引き起こしますが、一般的には長期間使用した後にのみ発生します。
肝酵素の急性発症の増加が頻繁に観察されています。これらは通常、一過性で無症候性であり、その後の肝疾患を予測するものでもありません。長期間使用した後、肝生検はしばしば組織学的変化を示し、線維症および肝硬変が報告されています。後者はまた、乾癬集団における症状または異常な肝機能検査が先行しない場合があります。
長期治療を受けている乾癬患者には、一般的に定期的な肝生検が推奨されます。肝機能検査の持続的な異常は、関節リウマチ集団の線維症または肝硬変の発症に先行する可能性があります。
メトトレキサートは、B型肝炎感染を再活性化させたり、C型肝炎感染を悪化させたりして、場合によっては死に至りました。メトトレキサートの中止後にB型肝炎の再活性化のいくつかの症例が発生しました。以前にB型およびC型肝炎に感染した患者の既存の肝疾患を評価するには、臨床および検査室での評価を行う必要があります。これらの評価に基づいて、一部の患者ではメトトレキサートによる治療が適応とならない場合があります。
出血時間、凝固時間、および血液型の決定は、輸血または手術の前に行う必要があります。
メトトレキサートは、医師の個人的かつ綿密な監督の下で投与する必要があります。医師は、6〜7日間の治療に必要な投与量を超える量を一度に患者に処方するべきではありません。全血球計算は毎週実行する必要があります。潰瘍、出血、下痢、または重大なうつ病の最初の兆候が現れた直後に、投薬を中止するか、投薬量を減らす必要があります。
関節リウマチの患者は、間質性肺疾患に関連することが多い関節リウマチ肺疾患を発症するリスクがあります。
メトトレキサートは、ほとんどの抗がん剤や免疫抑制剤と同様に、特定の実験条件下で動物に発がん性を示しています。メトトレキサートは、代謝拮抗剤の分野での経験がある医師のみが使用する必要があります。
患者は、メトトレキサート使用の潜在的なリスクと利点（初期症状と毒性の兆候を含む）、必要に応じて医師に迅速に相談する必要性、および監視するための医療検査、実験室を含む綿密なフォローアップの必要性について知らされるべきです。毒性メトトレキサートで治療されている女性と男性の両方の患者と、生殖能力への影響のリスクについて話し合う必要があります。
葉酸欠乏状態はメトトレキサートの毒性を高める可能性があります
耐容性
胃腸系
脱水症状を引き起こす嘔吐、下痢、口内炎が発生した場合は、支持療法を開始し、症状が解消するまでメトトレキサートを中止する必要があります。
血液系
メトトレキサートは、造血を抑制し、貧血、再生不良性貧血、汎血球減少症、白血球減少症、好中球減少症、および/または血小板減少症を引き起こす可能性があります。血小板は通常、IVボーラス投与後5〜13日で到達します（14〜28日で回復します）。白血球と好中球減少症は、2つの減少を示すことがあります。1つ目は4〜7日、2つ目は12〜21日後です。 、その後の回復を伴う。さまざまな部位からの発熱、感染症、造血などの臨床的続発症が発生する可能性があります。悪性腫瘍の治療では、潜在的な利益が重度の骨髄抑制のリスクを上回る場合にのみメトトレキサートを継続する必要があります。血小板数が大幅に減少した場合は、直ちに停止しました。血球の。
肝系
メトトレキサートは、急性肝炎と慢性肝毒性（線維症と肝硬変）を引き起こします。慢性毒性は生命を脅かすものであり、一般に長期間の使用（通常2年以上）および少なくとも1.5グラムの累積累積投与後に発生します。乾癬患者の研究では、肝毒性は総累積投与量とアルコール依存症、肥満、糖尿病および老年期によって増加するようです。肝パラメーターの一過性の異常は、メトトレキサート投与後に頻繁に観察され、通常、治療を変更する理由を表すものではありません。持続的な肝臓の異常および/または血清アルブミンの減少は、重度の肝毒性を示している可能性があります。
乾癬の場合、血清アルブミン測定やプロトロンビン時間などの肝機能検査と肝損傷検査は、投与前に繰り返し実行する必要があります。肝機能検査値は、線維症または肝硬変の発症中に正常であることがよくあります。
これらの病変は生検でのみ検出できます。肝生検が推奨されます：
- 治療開始前または治療開始直後（2〜4ヶ月）;
- 1.5gの累積総投与量に達したとき;
- 1.0から1.5gの各追加投与後。
中等度の線維症または任意のタイプの肝硬変の場合は、治療を中止してください。軽度の線維症の場合、通常、6か月以内に生検を繰り返すことが推奨されます。脂肪肝や軽度の門脈の炎症などの軽度の組織学的変化は、治療を開始する前に比較的一般的です。これらの小さな変更は通常、メトトレキサート治療を中止または処方しない理由を表すものではありませんが、この薬は注意して使用する必要があります。
関節リウマチでは、メトトレキサートの初回投与時の年齢と治療期間が肝毒性の危険因子として報告されています。肝機能検査の持続的な異常は、関節リウマチ集団の線維症または肝硬変の発症に先行する可能性があります。メトトレキサートで治療されている関節リウマチの患者では、肝機能検査をベースラインと4〜8週間の間隔で実施する必要があります。
過度の飲酒歴のある患者では、治療前に肝生検を実施する必要があります。持続的に異常な肝機能検査またはB型またはC型慢性肝炎のベースライン値。持続的な肝機能検査の異常がある場合、または血清アルブミンレベルが正常値を下回った場合は、治療中に肝生検を実施する必要があります（「よく管理された「関節リウマチ」の状況）。
肝生検の結果にわずかな変化が見られる場合（RoenigkスケールI、II、IIIa）、上記の推奨事項に従って患者をモニタリングすることにより、メトトレキサート療法を継続できます。メトトレキサート療法は、持続的な肝機能検査の異常を示し、肝生検を受けることを拒否するすべての患者、および肝生検が中等度から重度の変化を示すすべての患者（Roenigk IIIbスケールまたはIV）で中止する必要があります。
免疫学的状態
メトトレキサートは、活動性感染症の存在下では細心の注意を払って使用する必要があり、一般に、明らかなまたは検査室で証明された免疫不全症候群の患者には禁忌です。
免疫
メトトレキサート療法中のワクチン接種は免疫原性が低い可能性があります。生ウイルスワクチンによる免疫化は一般的に推奨されていません。メトトレキサートを投与されている患者における天然痘ウイルス免疫化後の播種性ワクチン感染の報告があります。
感染症
肺炎が発生する可能性があります（場合によっては呼吸不全につながる可能性があります）。生命を脅かす日和見感染症、特にニューモシスチスカリニ肺炎は、メトトレキサートによる治療で発生する可能性があります。患者が肺症状を呈する場合、ニューモシスチスカリニ肺炎の可能性を常に考慮する必要があります。
神経系
頭蓋脊髄照射を受けている患者にメトトレキサートを静脈内投与した後、白質脳症の症例が報告されています。重度の神経毒性は、限局性または全身性発作として現れることが多く、中用量のメトトレキサート（1 g / m2）を静脈内投与した急性リンパ芽球性白血病の小児患者で予想外に増加した頻度で報告されています。症候性の患者では、画像診断法を使用した研究で、細小血管障害性白質脳症および/または石灰化が一般的に観察されています。慢性白質脳症は、頭蓋骨への照射がなくても、フォリン酸カルシウムレスキューを伴う高用量のメトトレキサートを繰り返し受けた患者でも報告されています。メトトレキサートの経口投与を受けている患者に白質脳症の症例もあります。メトトレキサートの離脱は、必ずしも完全な回復につながるとは限りません。
一過性の急性神経症候群は、高用量レジメンで治療された患者で観察されています。この神経学的症候群の症状には、行動異常、一過性失明を含む限局性感覚運動徴候、および異常反射が含まれる可能性があります。正確な原因は不明です。メトトレキサートの髄腔内使用後、中枢神経系で発生する可能性のある毒性は、次のように分類できます：頭痛、背中の痛み、首のこわばり、発熱などの症状を示す急性化学性くも膜炎; 1つまたは複数の脊髄神経根の関与;例えば、混乱、刺激性、ソムノレンス、運動失調、認知症、発作および昏睡を伴う慢性白質脳症。中枢神経系は進行性であり、致命的でさえあり得る。メトトレキサートの髄腔内投与と組み合わせた頭蓋照射は、メトトレキサートの髄腔内投与後、神経毒性の兆候（髄膜刺激、永続的または一過性の麻痺、脳症）を監視する必要があります。
メトトレキサートの髄腔内および静脈内投与は、急性脳炎および急性脳症を引き起こし、致命的な結果をもたらす可能性があります。
髄腔内メトトレキサート投与で脳ヘルニアを発症した脳室周囲中枢神経系リンパ腫の患者の報告があります。
頭痛から麻痺、昏睡、脳卒中のようなエピソードに至るまでの重度の神経学的副作用の症例は、主にメトトレキサートをシタラビンと組み合わせて投与された若者と青年で報告されています。
呼吸器系
肺の徴候および症状、例えば、乾燥した非生産的な咳、発熱、咳、胸痛、呼吸困難、低酸素血症、および胸部X線浸潤、またはメトトレキサートによる治療中に発生する非特異的肺炎は、潜在的に有害な損傷を示し、治療の中止を必要とする場合があります。注意深いモニタリング。肺病変はどの投与量でも発生する可能性があります。感染症（肺炎を含む）は除外する必要があります。
肺疾患が疑われる場合、特にベースラインデータが利用できる場合は、呼吸機能検査が役立つことがあります。
泌尿器系
メトトレキサートは、急性腎不全につながる可能性のある腎臓の損傷を引き起こす可能性があります。適切な水分補給、尿のアルカリ化、メトトレキサータの投与量、腎機能の評価など、腎機能に細心の注意を払うことをお勧めします。
可能であれば、プロトンポンプ阻害剤（PPI）と高用量メトトレキサートの併用は避け、腎機能障害のある患者には注意を払う必要があります。
肌
スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症（ライエル症候群）、多形紅斑などの深刻な、時には致命的な皮膚反応が、メトトレキサートの単回または複数回投与後に報告されています。
メトトレキサートの経口、筋肉内、静脈内、または髄腔内投与から数日以内に反応が起こった。治療の中止により治癒が報告された
臨床検査
全般的
メトトレキサート療法を受けている患者は、毒性作用を迅速に検出するために注意深く監視する必要があります。
メトトレキサートによる治療を受ける、または受ける患者の適切な臨床評価のために、次の臨床検査を実施する必要があります：血小板数、ヘマトクリット、尿分析、腎機能検査および肝機能検査を伴う全血球計算、「B型肝炎およびC型肝炎感染。胸部X線検査も実施する必要があります。これらの検査の目的は機能障害の存在を確認することであり、治療前、治療中、治療終了時に実施する必要があります。より頻繁なモニタリングは、治療中、または投与量が変更されたとき、またはメトトレキサートの高血球レベルのリスクが高い期間中（例：脱水）。全血球計算は、治療の最初の月は毎日、その後は週に3回行う必要があります。肝生検または骨髄生検は、長期または高用量の治療中に有用または重要な場合があります。
呼吸機能検査
肺疾患が疑われる場合、特にベースラインデータが利用できる場合は、呼吸機能検査が役立つことがあります。
メトトレキサートの血清レベル
メトトレキサートの血清レベルをモニタリングすることで、その毒性と死亡率を大幅に減らすことができます。次の状態の患者は、メトトレキサートレベルが高いまたは長期になる傾向があり、定期的なレベルのモニタリングの恩恵を受けます：胸水、腹水、胃腸管閉塞、以前のシスプラチン療法、脱水症、酸尿症、腎機能障害。
一部の患者は、これらの特徴がない場合、メトトレキサートのクリアランスが長引く可能性があります。フォリン酸カルシウムのレスキューが42〜48時間以上遅れると、メトトレキサートの毒性が元に戻らない可能性があるため、患者を48時間以内に特定することが重要です。
メトトレキサート濃度を監視する方法は、センターごとに異なります。
メトトレキサート濃度のモニタリングには、24、48、または72時間でのメトトレキサートレベルの測定、およびメトトレキサート濃度の低下率の評価（またはフォリン酸カルシウムによるレスキューを継続する期間の測定）を含める必要があります。
相互作用どの薬または食品がメトトレキサートの効果を変えることができるか
最近、処方箋のない薬でも、他の薬を服用したことがある場合は、医師または薬剤師に伝えてください。
サリチル酸塩、一部のスルホンアミド、パラアミノ安息香酸（PABA）、フェニルブタゾン、ジフェニルヒダントイン、テトラサイクリン、およびクロラムフェニコールは、メトトレキサートを血漿タンパク質への結合から置き換えることができます。サリチル酸塩、フェニルブタゾン、フェニトイン、スルホンアミドなどの血漿タンパク質、およびペニシリン、テトラサイクリン、プリスチナマイシン、プロベネシド、クロラムフェニコールなどのいくつかの抗生物質
メトトレキサートは、糸球体濾過後の腎排泄、能動的尿細管分泌、および受動的尿細管再吸収によって変化せずに排泄されるため、腎毒性薬はメトトレキサートの腎排泄を減少させる可能性があります。したがって、メトトレキサートによる治療中にこれらの薬剤を投与しないことをお勧めします。メトトレキサートの腎尿細管輸送はプロベネシドによって減少します。この薬剤と一緒にメトトレキサートを使用する場合は注意深く監視する必要があります。メトトレキサートと組み合わせたフェニルブタゾンは、場合によっては、発熱や皮膚潰瘍、骨髄抑制、敗血症による死亡などの毒性を引き起こしました。この作用のメカニズムは3つあります：血漿タンパク質への結合からのメトトレキサートの置換、尿細管分泌の阻害および骨髄抑制。さらに、フェニルブタゾンはまた、メトトレキサートの蓄積につながる可能性のある腎臓の損傷を引き起こすようです。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、骨肉腫の治療に使用されるようなメトトレキサートの高用量レジメンの前または組み合わせて投与すべきではありません。NSAIDと高用量の同時投与が報告されています。メトトレキサートの治療は、時間の経過とともにメトトレキサートの血清レベルを増加および延長し、重度の血液学的および胃腸毒性による死亡を引き起こします（「特別な警告」を参照）。メトトレキサートの増加による毒性したがって、NSAIDまたはサリチル酸塩と低用量のメトトレキサートを併用する場合は注意が必要です（「特別な警告」を参照）。
高用量のメトトレキサートによって誘発される腎毒性の増加は、腎毒性の可能性のある化学療法剤（例えば、シスプラチン）と組み合わせて投与された場合に観察されています。レフルノミドと組み合わせたメトトレキサートは、汎血球減少症のリスクを高める可能性があります。
骨肉腫の患者を治療する場合、腎毒性の可能性のある化学療法剤（シスプラチンなど）と組み合わせて高用量のメトトレキサートを投与する場合は注意が必要です。
高用量のメトトレキサートを腎毒性の可能性のある化学療法剤（シスプラチンなど）と組み合わせて投与すると、腎毒性の増加が観察される場合があります。メトトレキサートのクリアランスは、シスプラチンによって減少します。テトラサイクリン、クロラムフェニコール、広範囲の胃腸（非吸収性）抗生物質などの経口抗生物質は、腸内細菌叢を阻害し、細菌による薬物の代謝を抑制することにより、メトトレキサートの腸内吸収を減少させるか、腸肝循環を妨げる可能性があります。
ペニシリンとスルホンアミドは、メトトレキサートの腎クリアランスを低下させる可能性があります。血液学的および胃腸毒性を伴うメトトレキサートの血清濃度の上昇が、低用量と高用量の両方で観察されています。したがって、メトトレキサートとペニシリンの併用は注意深く監視する必要があります。メトトレキサートと他の肝毒性物質の同時投与に関連する肝毒性の増加の可能性は評価されていません。ただし、そのような場合、肝毒性が報告されています。
したがって、他の潜在的な肝毒性薬（レフルノミド、アザチオプリン、レチノイド、スルファサラジンなど）を服用しているメトトレキサートの患者は、肝毒性のリスクが高まる可能性があるかどうかを注意深く監視する必要があります。
トリメトプリム/スルファメトキサゾールは、メトトレキサートで治療された患者の骨髄抑制を増加させることがまれに報告されています。これはおそらく尿細管分泌の減少および/または相加的な抗麻痺効果によるものです。
抗原虫薬ピリメタミンを併用すると、累積的な葉落ち効果により、メトトレキサートの毒性作用が高まる可能性があります。
メトトレキサートはメルカプトプリンの血漿レベルを上昇させます。したがって、メトトレキサートとメルカプトプリンの組み合わせでは、投与量の調整が必要になる場合があります。
葉酸または誘導体を含むビタミン製剤は、全身投与されたメトトレキサートへの反応を低下させる可能性がありますが、葉酸欠乏状態はメトトレキサートの毒性を高める可能性があります。高用量のロイコボリンは、髄腔内投与されたメトトレキサートの有効性を低下させる可能性があります。
放射線療法と同時に投与されるメトトレキサートは、軟部組織の壊死および骨壊死のリスクを高める可能性があります。
シタラビンの静脈内投与で髄腔内に投与されたメトトレキサートは、頭痛、麻痺、昏睡、脳卒中のようなエピソードを含む深刻な神経学的副作用のリスクを高める可能性があります（「使用上の注意」を参照）。
濃縮赤血球（濃厚赤血球）
濃縮赤血球とメトトレキサートを併用する場合は常に注意が必要です。 24時間のメトトレキサート注入とその後の輸血を受けた患者は、おそらく血清メトトレキサート濃度の長期化と上昇に起因して、毒性の増加を経験しました。
ソラレンおよびUVA放射線療法（PUVA）
皮膚がんは、メトトレキサートとPUVA療法（キサントトキシンと紫外線）の併用療法を受けている乾癬または菌状息肉腫（皮膚T細胞リンパ腫）の一部の患者で報告されています。
プロトンポンプ阻害剤
プロトンポンプ阻害剤（PPI）とメトトレキサートの併用投与は、メトトレキサートのクリアランスを低下させ、メトトレキサート毒性の臨床的兆候と症状を伴うメトトレキサートの血漿レベルを上昇させる可能性があります。可能であれば、PPIと高用量メトトレキサートの併用は避け、腎機能障害のある患者には注意を払う必要があります。
亜酸化窒素麻酔
麻酔薬として使用される亜酸化窒素は、葉酸代謝に対するメトトレキサートの効果を増強し、重度で予測不可能な口内炎と骨髄抑制を引き起こします。この影響は、葉酸をレスキューとして使用することで減らすことができます。メトトレキサートはテオフィリンクリアランスを低下させる可能性があります。メトトレキサートと同時投与する場合は、テオフィリンレベルを監視する必要があります。
利尿薬
トリアムテレンとメトトレキサートの併用投与により、骨髄抑制と葉酸レベルの低下が報告されています。
アミオダロン
乾癬誘発性潰瘍性皮膚病変に対するメトトレキサート治療中の患者へのアミオダロンの投与。
L-アスパラギナーゼ
L-アスパラギナーゼの投与は、メトトレキサートの効果に拮抗することが報告されています。
シプロフロキサシン
尿細管への輸送は、シプロフロキサシンによって減少します。この薬と一緒にメトトレキサートを使用する場合は、注意深く監視する必要があります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
静脈内および髄腔内投与量の計算の誤りにより、致命的な毒性が報告されています。線量の計算には特別な注意を払う必要があります。
重度の毒性反応（致命的となる可能性がある）の可能性があるため、メトトレキサートは生命を脅かす腫瘍性疾患にのみ使用する必要があります。新生物の治療にメトトレキサートを使用した場合の死亡例が報告されています。重度の毒性反応の可能性があるため、患者は医師からリスクを知らされ、継続的な医学的監督下に置かれる必要があります。
悪性腫瘍の治療にメトトレキサートを使用すると死亡するという報告があります。骨肉腫の治療に推奨される高用量のメトトレキサートの使用には特別な注意が必要です。他の悪性腫瘍に対する高用量レジメンは実験的であると考えられており、治療上の利点はありません。確立されたメトトレキサート製剤および保存料を含む希釈剤は、髄腔内投与またはメトトレキサートの高用量治療に使用すべきではありません。
メトトレキサートは、肝毒性、肝線維症、肝硬変を引き起こしますが、一般的には長期間使用した後にのみ発生します。肝酵素の急性発症の増加が頻繁に観察されています。これらは一般的に一過性で無症候性であり、その後の肝疾患を予測するものでもありません。長期使用後の肝生検はしばしば組織学的変化を示し、線維症および肝硬変が報告されています。
メトトレキサートは、B型肝炎感染を再活性化させたり、C型肝炎感染を悪化させたりして、場合によっては死に至りました。メトトレキサートの中止後にB型肝炎の再活性化が発生する場合があります。以前にB型およびC型肝炎に感染した患者の既存の肝疾患を評価するには、臨床および検査室での評価を行う必要があります。これらの評価に基づいて、メトトレキサートによる治療は適応とならない場合があります。一部の患者。
メトトレキサートは、吸収後、血清アルブミンに部分的に結合し、サリチル酸塩、スルホンアミド、ジフェニルヒダントイン、およびテトラサイクリン、クロラムフェニコール、パラ酸などのさまざまな抗菌剤などの特定の薬剤によって誘発される置換に続いて、その毒性が増加する可能性があります。 。これらの薬、特にサリチル酸塩とスルホンアミドは、抗菌、低血糖、利尿のいずれであっても、これらの臨床データの重要性と重要性が確立されるまで、メトトレキサートと併用して投与しないでください。葉酸またはその誘導体を含むビタミン製剤は、メトトレキサートに対する反応を変える可能性があります。完全な中和。
3番目の空間（胸水や腹水など）からのメトトレキサートの除去はゆっくりと起こります。これにより、最終血漿半減期が延長され、予期しない毒性が生じます。 3番目のスペースに水分がかなり蓄積している患者では、メトトレキサートによる治療の前に浸出液を吸引し、血漿レベルを監視することをお勧めします。
メトトレキサートは、感染症、消化性潰瘍、潰瘍性大腸炎、衰弱の存在下、および非常に若い患者または非常に高齢の患者には、細心の注意を払って使用する必要があります。下痢や潰瘍性口内炎は治療を中止する必要があります。そうしないと、出血性腸炎や腸穿孔後の死亡が発生する可能性があります。
メトトレキサートは、既存の感染症の存在下では細心の注意を払って使用する必要があり、通常、明らかなまたは検査室で証明された免疫不全症候群の患者には禁忌です。
治療中に重度の白血球減少症が発生した場合、細菌感染症が発生する可能性があります。この場合、薬剤の使用を中止し、適切な抗生物質治療を開始することをお勧めします。骨髄活動の重度の抑制では、輸血または血小板輸血が必要です。
悪性リンパ腫は、低用量のメトトレキサートを投与されている患者に発生する可能性があり、メトトレキサート治療の中止後に退行する可能性があるため、細胞毒性治療を必要としない場合があります。最初にメトトレキサートを中止し、リンパ腫が退縮しない場合は、適切な治療を開始します。
他の細胞毒性薬と同様に、メトトレキサートは急速に成長する腫瘍の患者に「腫瘍崩壊症候群」を誘発する可能性があります。適切な支持的および薬理学的手段は、この合併症を予防または軽減することができます。
メトトレキサート（通常は高用量）とNSAIDの併用投与により、骨髄活動、再生不良性貧血、胃腸毒性の予期せぬ重度の（時には致命的な）抑制が報告されています。
急性または慢性の間質性肺炎および胸水を含むメトトレキサート誘発性肺疾患は、治療中いつでも発生する可能性があります。低用量で報告されています。それは常に完全に可逆的であるとは限らず、致命的な結果が報告されています。
肺の症状（特に乾いた咳、非生産的な咳）は、治療の中止と注意深い検査を必要とする場合があります。
メトトレキサートは免疫抑制作用を発揮することがわかっています。この効果は、患者の免疫応答が重要または不可欠である可能性がある場合に、薬剤の使用を評価するときに考慮する必要があります。
生命を脅かす日和見感染症、特にニューモシスチスカリニ肺炎は、メトトレキサートによる治療で発生する可能性があります。患者が肺症状を呈する場合、ニューモシスチスカリニ肺炎の可能性を常に考慮する必要があります。高用量のメトトレキサート療法中は、24時間で少なくとも2リットルの利尿と6.5以上の尿pHを確保することが不可欠であることに留意する必要があります。
メトトレキサートは重度の造血組織の鬱病を引き起こす可能性があるため、骨髄機能障害および以前または同時の広視野放射線療法の患者には注意して使用する必要があります。メトトレキサート療法を受けているすべての患者を注意深く監視する必要があり、次の症状がその毒性の兆候であることに注意する必要があります：口内炎を含む胃腸潰瘍および出血、主に白いシリーズ要素に影響を与える骨髄抑制、および脱毛症。一般に、各個人において、毒性は用量に直接関係しています。
放射線療法と同時に投与されるメトトレキサートは、軟部組織の壊死および骨壊死のリスクを高める可能性があります。
メトトレキサートは、同じ注入で他の薬と一緒に投与されるべきではありません。
したがって、ナトリウムを含む医薬品は、減塩食に従わなければならない被験者には適していません。
妊娠、母乳育児、出産
薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
受胎能力
メトトレキサートは、治療の中止中および中止後の短時間に、人間の出産性障害、乏精子症、および月経機能障害を引き起こすことが報告されています。
妊娠
生殖への影響のリスクは、メトトレキサートを投与されている男女の患者と話し合う必要があります。
メトトレキサートは妊娠中は禁忌です。その使用は、妊娠中の女性に投与された場合、催奇形性効果、胎児死亡、胚毒性および流産を引き起こす可能性があります。腫瘍性疾患の治療では、潜在的な利益が胎児へのリスクを上回る場合にのみ使用する必要があります
妊娠可能年齢の女性は、妊娠が除外されるまでメトトレキサート療法を開始すべきではありません。メトトレキサートによる治療中に妊娠が起こった場合、胎児への深刻なリスクについて十分に知らされていなければなりません。いずれかのパートナーがメトトレキサートで治療されている場合は、妊娠を避ける必要があります。いずれかのパートナーがメトトレキサートによる治療を終了してから妊娠するまでの最適な時間間隔はまだ明確に確立されていません（「禁忌」を参照）。公開された文献から取られた時間間隔に関する推奨事項は、3か月から1年の範囲です。
えさの時間
メトトレキサートは人間の母乳に含まれています。メトトレキサートは、乳児に深刻な副作用を引き起こす可能性があるため、授乳中の女性には禁忌です。
母乳中のメトトレキサート濃度と血漿の最高比率は0.08：1でした。
母乳育児中に薬を投与する必要がある場合は、治療を開始する前にそれを停止する必要があります。
機械を運転して使用する能力への影響
めまいや倦怠感など、「望ましくない影響」のセクションに記載されている一部の影響は、機械の運転や使用に影響を与える可能性があります。
高齢患者での使用
特に高齢の患者では、毎週ではなく毎日の誤った摂取による致命的な毒性が報告されています。患者は、関節リウマチおよび乾癬に対して推奨用量を毎週服用する必要があることを強調する必要があります（「使用上の注意」を参照）。
高齢患者では肝機能と腎機能の障害と葉酸貯蔵量の減少があるため、投与量の減少を検討し、これらの患者の毒性の初期兆候を注意深く監視する必要があります。
小児患者での使用
小児患者における安全性と有効性は、抗がん化学療法と多関節若年性特発性関節炎に対してのみ確立されています。
若年性特発性関節炎の小児および青年（すなわち、2〜16歳の患者）におけるメトトレキサートの使用を評価する公表された臨床研究は、関節リウマチの成人で観察されたものに匹敵する安全性を示しました。
静脈内および髄腔内投与量の計算の誤りにより、致命的な毒性が報告されています。静脈内および髄腔内の用量計算のエラーが原因で過剰摂取が発生しました（特に若者）。線量の計算には特に注意を払う必要があります（「使用上の注意」を参照）。
したがって、ナトリウムを含む医薬品は、減塩食に従わなければならない被験者には適していません。
ベンジルアルコール防腐剤は、「あえぎ症候群」や小児患者の死亡などの重篤な有害事象に関連しています。症状には、死戦期呼吸の激しい発症、低血圧、徐脈、心血管虚脱などがあります。この製品の通常の治療用量は、一般に「あえぎ症候群」に関連して報告された量よりも実質的に少量のベンジルアルコールを放出しますが、毒性が発生する可能性のあるベンジルアルコールの最小量は不明です。ベンジルアルコール毒性のリスクは、投与量と肝臓の化学物質除去能力によって異なります。未熟児や低体重の乳児は、毒性を発現しやすい可能性があります。
メトトレキサート静注（1 g / m2）で治療された急性リンパ芽球性白血病の小児患者では、全身性または限局性発作の形で現れることが多い重度の神経毒性が報告されています。
投与量と使用方法メトトレキサートの使用方法：投与量
使用される投与計画は、研究者ごとに、また疾患の性質と重症度によってかなり異なります。最新の文献と医師の経験は、投与量の選択と治療期間に影響を与える可能性のあるいくつかの要因を表しています。
何年もの間、そしていくつかの腫瘍性形態について、フォリン酸カルシウム「レスキュー」と組み合わせた高用量メトトレキサートが使用され、良好な結果が得られました。ただし、骨肉腫以外の腫瘍性疾患の治療における高用量レジメンの使用は実験段階で検討されるべきであり、このアプローチの治療上の利点は確立されていないことに留意する必要があります。高用量は、資格のある医師と病院の環境（できれば癌病棟）でのみ使用する必要があります。
高用量メトトレキサート療法におけるフォリン酸カルシウムによる「レスキュー」。
最近の買収によると、メトトレキサートの治療指数を改善するために、フォリン酸カルシウムは連続的な解毒治療（フォリン酸カルシウムによる「レスキュー」）で使用されます。フォリン酸カルシウムによる「レスキュー」は、実際、腫瘍形態をよりよく制御することが可能です。記録せずに、同時に、毒性の有意な増加。 「レスキュー」は、競争のための解毒剤に対応する最初の段階で、非経口経路によるフォリン酸カルシウムの使用を提供します。主に生化学的代謝成分が作用する第2段階で経口投与。 「レスキュー」の投与量とスケジュールは、採用したアプローチによって異なります。以下は、フォリン酸カルシウムによる「レスキュー」に関連する高用量のメトトレキサートによる治療の忍容性プロファイルに関するガイドラインと、メトトレキサートに基づくフォリン酸カルシウム投与の一般的なガイドラインの表です。血清レベル最新の文献を参照することもお勧めします。
フォリン酸カルシウムによる救済に関連するメトトレキサートの高用量療法のガイドライン
1.次の場合は、メトトレキサートの投与を遅らせる必要があります（以下に示すパラメーターの正常範囲が回復するまで）。
- 白血球の数は1500 /マイクロリットル未満です
- 好中球の数は200 /マイクロリットル未満です
- 血小板の数は75,000 /マイクロリットル未満です
- 血清ビリルビンレベルが1.2mg / dlを超える
- SGPTのレベルが450Uを超えている
- 粘膜炎が存在する（そして治癒過程が明らかになるまで）
- 持続的な胸水があります。この浸出液は、注入前に吸引する必要があります
2.適切な腎機能を文書化する必要があります。
- 血清クレアチニンは正常であり、クレアチニンクリアランスは60ml /分より大きくなければなりません。治療を開始する前に。
- 血清クレアチニンは、その後の各治療コースの前に測定する必要があります。血清クレアチニンが以前の値から50％以上増加した場合、クレアチニンクリアランスを評価し、それがまだ60ml /分を超えていることを確認する必要があります（血清クレアチニンがまだ正常範囲内であっても）。
3.患者は十分に水分補給され、尿をアルカリ化するために重曹で治療されなければなりません。
- メトトレキサートの注入開始前6時間以内に1000ml / m2の液体を静脈内投与します。メトトレキサート注入中および注入後2日間、125ml / m2 / h（3リットル/ m2 /日）で患者に水分補給を続けます。
- メトトレキサート注入およびフォリン酸カルシウム療法中は、尿をアルカリ化してpHを7.0以上に維持します。これは、重曹を経口投与するか、別の溶液で静脈内投与することによって達成できます。
4.メトトレキサート注入開始から24時間後、およびメトトレキサートレベルが0.05マイクロモルを下回るまで少なくとも1日1回、血清クレアチニンとメトトレキサートの血清濃度を測定します。
5.次の表は、メトトレキサートの血清レベルに基づいたフォリン酸カルシウムの投与量に関する一般的なガイドラインを示しています（以下の表を参照）。
メトトレキサートの早期排泄段階の遅延を示す患者は、不可逆的な乏尿性腎不全を発症する可能性が高くなります。適切なフォリン酸カルシウム療法に加えて、これらの患者は、血清メトトレキサートレベルが0.05マイクロモルを下回り、腎不全が解消されなくなるまで、尿の継続的な水分補給とアルカリ化、および体液と電解質の状態の綿密なモニタリングを必要とします。必要に応じて、断続的な血液透析高フラックスダイアライザーを使用すると、これらの患者に役立つ場合があります。
6.一部の患者は、メトトレキサートの排泄に異常があるか、メトトレキサート投与後の腎機能に異常があります。これらは重大ですが、以下の表に記載されている異常よりも重症度は低くなります。これらの異常は、重大な臨床毒性に関連する場合と関連しない場合があります。重大な臨床毒性が発生した場合は、その後の治療コースでフォリン酸カルシウムのレスキューをさらに24時間（84時間で合計14回）継続する必要があります。患者がメトトレキサートと相互作用する他の薬剤（例：薬剤）を服用している可能性があります。異常な臨床試験または臨床毒性が観察された場合は、メトトレキサートの血清アルブミンへの結合またはその除去を妨げる可能性があることを常に考慮する必要があります。
警告：フォリン酸カルシウムを髄内に投与しないでください。
メトトレキサートの「高用量の使用」に続く救済療法としてのフォリン酸カルシウムの用量に関するガイドライン
使用説明書：
抗がん剤と接触したり、これらの薬物が使用されている地域で働いている人は、空気接触または汚染された物体との直接接触のいずれかによってこれらの薬剤にさらされる可能性があります。潜在的な健康への影響は、危険な薬物の準備、投与、輸送、および廃棄に関する制度的手順、公開されたガイドライン、および地域の規制を順守することによって減らすことができます。ガイドラインで推奨されているすべての手順が必要かつ適切であるという一般的な合意はありません。
注射用溶液用のメトトレキサート粉末：
注射用溶液用のメトトレキサート500mgおよびメトトレキサート1g粉末は、それぞれ使用直前に、注射用水10mlおよび20ml、または生理食塩水または防腐剤を含まない5％デキストロース溶液で再構成する必要があります。濃度50mgの溶液/ ml、1gのメトトレキサートを含むボトルを19.4mlの液体で再構成します。
注射用溶液用のメトトレキサート50mg粉末は、20 mlの水を使用する注射用水で使用する直前に、再構成する必要があります。
高用量のメトトレキサートを静脈内注入によって投与する場合は、総用量を5％デキストロース溶液で希釈します。
髄腔内投与の場合、生理食塩水などの防腐剤を含まない適切な滅菌溶液を使用して、1 mg / mlの濃度に再構成します。
メトトレキサート溶液
必要に応じて、使用直前に、生理食塩水または防腐剤を含まない5％デキストロース溶液で溶液をさらに希釈することができます。
ボトルは使い捨てです。
沈殿物が形成された場合は、溶液を廃棄する必要があります。
同じ注入で他の薬と一緒にメトトレキサートを投与しないでください。
過剰摂取メトトレキサートを過剰摂取した場合の対処方法
市販後の経験では、メトトレキサートの過剰摂取の症例は一般に経口および髄腔内投与で発生しましたが、静脈内および筋肉内投与の過剰摂取の症例が報告されています。
カルボキシペプチダーゼG2の静脈内および髄腔内治療がメトトレキサートのクリアランスを加速するために使用された文献には過剰摂取の事例があります。
潰瘍または出血、下痢、または造血系の著しい鬱病の最初の兆候が見られたら、用量を控えるか減らします。
髄腔内メトトレキサートの過剰摂取の症状は、通常、頭痛、吐き気と嘔吐、けいれんまたは発作、および急性毒性脳症を含む神経学的です。場合によっては、症状は報告されませんでした。
髄腔内投与された過剰摂取による死亡の報告があります。これらの症例では、頭蓋内圧の上昇と急性毒性脳症に関連する小脳ヘルニアも報告されています。
フォリン酸カルシウムは、毒性を軽減し、不注意に投与されたメトトレキサートの過剰摂取の影響に対抗することが示されています。フォリン酸カルシウムの投与は、できるだけ早く開始する必要があります。メトトレキサートの投与とフォリン酸カルシウムによる治療の開始との間の間隔が増加するにつれて、毒性を打ち消すその活性は減少します。
メトトレキサートの特定の解毒剤であるフォリン酸カルシウムは、代謝拮抗剤が造血系および消化器系の粘膜に及ぼす毒性作用を中和することを可能にします。解毒剤としての役割において、フォリン酸カルシウムは、得られる効果に応じて異なる投与量で使用されます。偶発的な過剰摂取の場合、静脈内注入用のフォリン酸カルシウム（12時間以内に最大100mg）が競争力のある効果を得るために推奨されます。 ;代謝の生化学的効果を得るために、フォリン酸カルシウムは筋肉内（4回の投与で6時間ごとに10-12mg）または経口（4回の投与で6時間ごとに15mg）に推奨されます。
誤って投与した場合、フォリン酸カルシウムは最初の1時間以内にメトトレキサートと同じかそれ以上の用量で投与する必要があります。その後のフォリン酸カルシウムの投与はあまり効果的ではありません。メトトレキサートの血清濃度のモニタリングは、フォリン酸カルシウムによる治療の最適な用量と期間を決定するために不可欠です。
大量の過剰摂取が発生した場合、尿細管でのメトトレキサートおよび/またはその代謝物の沈殿を防ぐために、尿の水分補給とアルカリ化が必要になる場合があります。血液透析も腹膜透析もメトトレキサートの排出を改善することは示されていません。しかし、メトトレキサートの効果的なクリアランスは、高フラックス透析器による断続的な血液透析の使用で報告されています。
偶発的な髄腔内過剰摂取は、集中的な全身サポート、高用量のフォリン酸カルシウム、アルカリ性利尿および急速なCSFドレナージ、および脳室腰椎灌流を必要とする場合があります。
誤ってメトトレキサートを過剰に摂取/摂取した場合は、すぐに医師に通知するか、最寄りの病院に行ってください。
メトトレキサートの使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用メトトレキサートの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、メトトレキサートは副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
メトトレキサートに関連する副作用については、関連するセクションを参照してください。
最も一般的な副作用には、潰瘍性口内炎、白血球減少症、吐き気、腹部不快感などがあります。その他の頻繁に報告される副作用は、倦怠感と過度の倦怠感、悪寒と発熱、めまい、感染症への抵抗力の低下です。
毒性の最初の兆候は通常、口腔粘膜の潰瘍によって表されます。
急性副作用の重症度と発生率は、一般的に投与量と投与頻度に関連しています。
メトトレキサートでシステム臓器別および頻度別に報告されているその他の考えられる副作用を以下に示します。腫瘍学的設定では、併用治療と既存の疾患により、特定の反応をメトトレキサートに帰することが困難になります。治療後のイベントを含む、長期的および医学的に重要なイベントへの具体的な言及については、セクション4.4を参照してください。用量（例、肝毒性）。
頻度カテゴリは次のように定義されます：非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100、
*注射専用
パッケージリーフレットに含まれている指示に準拠することで、望ましくない影響のリスクを軽減できます。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。望ましくない影響は、「https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse」の全国報告システムを通じて直接報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます
有効期限と保持
注射用溶液用のメトトレキサート粉末： 25°Cを超えない温度で保管してください。光と湿気から保護してください。
注射用メトトレキサート溶液：15°C〜22°Cの温度で保管してください。光から保護します。
有効期限：パッケージに印刷されている有効期限を参照してください。
警告：パッケージに記載されている有効期限が切れた後は、薬を使用しないでください。
表示されている有効期限は、正しく保管された無傷のパッケージに入った製品を指します。有効期限は、その月の最後の日を指します。
薬は廃水や家庭ごみとして処分しないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
医薬品を子供の視界や手の届かないところに保管してください。
妊娠中または妊娠を予定している場合は、メトトレキサートを使用しないでください。
構成
注射用溶液用のメトトレキサート50mg粉末：
凍結乾燥粉末のボトル1本には次のものが含まれています。
有効成分：メトトレキサートナトリウム塩54.84mgはメトトレキサート50mgに相当します。
賦形剤：塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム。防腐剤は含まれていません。
注射用溶液用メトトレキサート500mg粉末：
凍結乾燥粉末のボトル1本には次のものが含まれています。
有効成分：メトトレキサート500mgに相当するメトトレキサートナトリウム塩548.4mg。
賦形剤：水酸化ナトリウム。防腐剤は含まれていません。
注射用溶液用メトトレキサート1g粉末：
凍結乾燥粉末のボトル1本には次のものが含まれています。
有効成分：メトトレキサートナトリウム塩1.097gメトトレキサート1gに相当。
賦形剤：水酸化ナトリウム。防腐剤は含まれていません。
注射用メトトレキサート50mg / 2ml溶液：
2ml中の50mgのボトルには以下が含まれます：
有効成分：メトトレキサートナトリウム塩54.84mgはメトトレキサート50mgに相当します。
賦形剤：水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、注射用水。防腐剤は含まれていません。
注射用メトトレキサート500mg / 20ml溶液：
20ml中の500mgのボトルには以下が含まれます：
有効成分：メトトレキサート500mgに相当するメトトレキサートナトリウム塩548.4mg。
賦形剤：水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、注射用水。防腐剤は含まれていません。
メトトレキサート1g / 10 ml注射用溶液：
10ml中の1gのボトルには以下が含まれます：
有効成分：メトトレキサートナトリウム塩1.097gメトトレキサート1gに相当。
賦形剤：水酸化ナトリウム、注射用水。防腐剤は含まれていません。
注射用メトトレキサート5g / 50 ml溶液：
50mlに5gのボトルが含まれています：
有効成分：メトトレキサートナトリウム塩5.484gはメトトレキサート5gに相当します。
賦形剤：水酸化ナトリウム、注射用水。防腐剤は含まれていません。
剤形と内容
注射用溶液用のメトトレキサート50mg粉末：
凍結乾燥粉末50mgのボトル1本
注射用溶液用メトトレキサート500mg粉末：
500mgの凍結乾燥粉末1本
注射用溶液用メトトレキサート1g粉末：
凍結乾燥粉末1gのボトル1本
注射用メトトレキサート50mg / 2ml溶液：
2mlに50mgのボトル1本
注射用メトトレキサート500mg / 20ml溶液：
20mlに500mgのボトル1本
メトトレキサート1g / 10 ml注射用溶液：
10mlに1gのボトル1本
注射用メトトレキサート5g / 50 ml溶液：
50mlに5gのボトル1本。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
高用量メトトレキサート
02.0定性的および定量的組成
注射用溶液用のメトトレキサート50mg粉末：
凍結乾燥粉末のボトル1本には次のものが含まれています。
有効成分：メトトレキサートナトリウム塩54.84mgはメトトレキサート50mgに相当します。
注射用溶液用メトトレキサート500mg粉末：
凍結乾燥粉末のボトル1本には次のものが含まれています。
有効成分：メトトレキサート500mgに相当するメトトレキサートナトリウム塩548.4mg。
注射用溶液用メトトレキサート1g粉末：
凍結乾燥粉末のボトル1本には次のものが含まれています。
有効成分：メトトレキサートナトリウム塩1.097gメトトレキサート1gに相当。
注射用メトトレキサート50mg / 2ml溶液：
2ml中の50mgのボトルには以下が含まれます：
有効成分：メトトレキサートナトリウム塩54.84mgはメトトレキサート50mgに相当します。
注射用メトトレキサート500mg / 20ml溶液：
20ml中の500mgのボトルには以下が含まれます：
有効成分：メトトレキサートナトリウム塩mg 548.4（メトトレキサート500mgに相当）。
メトトレキサート1g / 10 ml注射用溶液：
10ml中の1gのボトルには以下が含まれます：
有効成分：メトトレキサートナトリウム塩1.097gメトトレキサート1gに相当。
注射用メトトレキサート5g / 50 ml溶液：
50mlに5gのボトルが含まれています：
有効成分：メトトレキサートナトリウム塩5.484gはメトトレキサート5.0gに相当します。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
-注射用溶液用粉末
-注射液。
04.0臨床情報
04.1治療適応
メトトレキサートは、乳がん、絨毛がんおよび同様の栄養芽細胞性疾患、急性および亜急性のリンパ性および髄膜性白血病、リンパ肉腫、菌状息肉腫の抗腫瘍化学療法治療に適応されます。
臨床研究では、成人白血病よりも小児白血病の方がかなり効果的であることが示されています。急性白血病の一部の症例では、臨床的改善が見られ、数週間から2年の期間にわたって生存期間が延長されました。血液検査およびメトトレキサート投与後の骨髄の塗抹標本から、さまざまな期間、正常なものとほとんど区別がつかなくなる可能性があります。骨髄および血液中に非常に未成熟な形態が存在することを特徴とする急性白血病で最良の効果が観察された。絨毛癌においてメトトレキサートで得られた好ましい結果が報告されています。
メトトレキサートは、骨肉腫、急性白血病、気管支原性癌、頭頸部の類表皮癌の治療のために、単剤療法または多剤療法で特に適応となる。
04.2投与の形態と方法
使用される投与計画は、研究者ごとに、また疾患の性質と重症度によってかなり異なります。最新の文献と医師の経験は、投与量の選択と治療期間に影響を与える可能性のあるいくつかの要因を表しています。
何年もの間、そしていくつかの腫瘍性形態について、フォリン酸カルシウム「レスキュー」と組み合わせた高用量メトトレキサートが使用され、良好な結果が得られました。ただし、骨肉腫以外の腫瘍性疾患の治療における高用量レジメンの使用は実験段階で検討されるべきであり、このアプローチの治療上の利点は確立されていないことに留意する必要があります。高用量は、資格のある医師と病院の環境（できれば癌病棟）でのみ使用する必要があります。
'高用量メトトレキサート療法におけるフォリン酸カルシウムによるレスキュー.
最近の買収によると、メトトレキサートの治療指数を改善するために、フォリン酸カルシウムは連続的な解毒治療（フォリン酸カルシウムによる「レスキュー」）で使用されます。フォリン酸カルシウムによる「レスキュー」は、実際、腫瘍形態をよりよく制御することが可能です。記録せずに、同時に、毒性の有意な増加。 「救助」は、競争のための解毒剤に対応する最初の段階での非経口経路によるフォリン酸カルシウムの使用を含みます。主に生化学的代謝成分が作用する第2段階で経口投与。 「レスキュー」の投与量とスケジュールは、採用したアプローチによって異なります。以下は、フォリン酸カルシウムによる「レスキュー」に関連する高用量のメトトレキサートによる治療の忍容性プロファイルに関するガイドラインと、メトトレキサートに基づくフォリン酸カルシウム投与の一般的なガイドラインの表です。血清レベル最新の文献を参照することもお勧めします。
フォリン酸カルシウムによる救済に関連するメトトレキサートの高用量療法のガイドライン
次の場合は、メトトレキサートの投与を遅らせる必要があります（以下に示すパラメーターの正常範囲が回復するまで）。
•白血球の数が1500 /マイクロリットル未満
•好中球の数が200 /マイクロリットル未満
•血小板の数が75,000 /マイクロリットル未満
•血清ビリルビンのレベルが1.2mg / dlより高い
•SGPTレベルが450Uを超えている
•粘膜炎が存在する（そして治癒過程が明らかになるまで）
•持続的な胸水があります。この浸出液は、注入前に吸引する必要があります
適切な腎機能を文書化する必要があります：
血清クレアチニンは正常であり、クレアチニンクリアランスは60ml /分を超えている必要があります。治療を開始する前に。
血清クレアチニンは、その後の各治療コースの前に測定する必要があります。血清クレアチニンが以前の値から50％以上増加した場合、クレアチニンクリアランスを評価し、それがまだ60ml /分を超えていることを確認する必要があります（血清クレアチニンがまだ正常範囲内であっても）。
患者は十分に水分補給され、尿をアルカリ化するために重曹で治療されなければなりません。
メトトレキサートの注入開始前6時間以内に1000ml / m2の液体を静脈内投与します。メトトレキサート注入中および注入後2日間、125ml / m2 / h（3リットル/ m2 /日）で患者に水分補給を続けます。
メトトレキサート注入およびフォリン酸カルシウム療法中は、尿をアルカリ化してpHを7.0以上に維持します。これは、重曹を経口投与するか、別の溶液で静脈内投与することによって達成できます。
メトトレキサート注入開始から24時間後、およびメトトレキサートレベルが0.05マイクロモルを下回るまで少なくとも1日1回、血清クレアチニンとメトトレキサートの血清濃度を測定します。
次の表は、メトトレキサートの血清レベルに基づいたフォリン酸カルシウムの投与量に関する一般的なガイドラインを示しています（下の表を参照）。
メトトレキサートの早期排泄段階の遅延を示す患者は、不可逆的な乏尿性腎不全を発症する可能性が高くなります。適切なフォリン酸カルシウム療法に加えて、これらの患者は、血清メトトレキサートレベルが0.05マイクロモルを下回り、腎不全が解消されなくなるまで、尿の継続的な水分補給とアルカリ化、および体液と電解質の状態の綿密なモニタリングを必要とします。必要に応じて、断続的な血液透析高フラックスダイアライザーを使用すると、これらの患者に役立つ場合があります。
一部の患者は、メトトレキサートの排泄に異常があるか、メトトレキサート投与後の腎機能に異常があります。これらは重要ですが、下の表に記載されている異常よりも重症度は低くなります。これらの異常は、重大な臨床毒性に関連する場合と関連しない場合があります。重大な臨床毒性がある場合、フォリン酸カルシウムのレスキューは、その後の治療コースでさらに24時間（84時間で合計14回）継続する必要があります。患者がメトトレキサートと相互作用する他の薬剤を服用している可能性があります（例：異常な臨床試験または臨床毒性が観察された場合は、メトトレキサートの血清アルブミンへの結合またはその除去を妨げる可能性のある薬剤を常に検討する必要があります。
警告：フォリン酸カルシウムを髄内に投与しないでください。
メトトレキサートの「高用量の使用」に続く救済療法としてのフォリン酸カルシウムの用量に関するガイドライン
04.3禁忌
活性物質またはいずれかの賦形剤に対する過敏症。
メトトレキサートは妊娠中は禁忌です。その使用は、妊娠中の女性に投与された場合、催奇形性効果、胎児死亡、胚毒性および流産を引き起こす可能性があります。腫瘍性疾患の治療では、潜在的な利益が胎児へのリスクを上回る場合にのみ使用する必要があります。
妊娠可能年齢の女性は、妊娠が除外されるまでメトトレキサート療法を開始すべきではありません。メトトレキサートによる治療中に妊娠が起こった場合、胎児への深刻なリスクについて十分に知らされていなければなりません。いずれかのパートナーがメトトレキサートで治療されている場合は、妊娠を避ける必要があります。いずれかのパートナーがメトトレキサートによる治療を終了してから妊娠するまでの最適な時間間隔はまだ明確に確立されていません（4.4を参照）。公開された文献から取られた時間間隔に関する推奨事項は、3か月から1年の範囲です。
メトトレキサートは人間の母乳に含まれています。メトトレキサートは、乳児に深刻な副作用を引き起こす可能性があるため、授乳中の女性には禁忌です。
母乳中のメトトレキサート濃度と血漿の最高比率は0.08：1でした。
防腐剤を含むメトトレキサート製剤および希釈剤は、髄腔内投与またはメトトレキサートの高用量療法には使用しないでください。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
全般的
メトトレキサートは、通常は投与量に関連する重度の毒性反応を誘発する可能性があります。
静脈内および髄腔内投与量の計算の誤りにより、致命的な毒性が報告されています。線量の計算には特別な注意を払う必要があります。
重度の毒性反応（致命的となる可能性がある）の可能性があるため、メトトレキサートは死亡のリスクがある癌の場合にのみ使用する必要があります。
悪性新形成の治療にメトトレキサートを使用した場合の死亡例が報告されています。重度の毒性反応の可能性があるため、患者は医師からリスクを知らされ、継続的な医学的監督下に置かれる必要があります。
メトトレキサートは妊娠中は禁忌です。その使用は、妊娠中の女性に投与された場合、催奇形性効果、胎児死亡、胚毒性および流産を引き起こす可能性があります。腫瘍性疾患の治療では、潜在的な利益が胎児へのリスクを上回る場合にのみ使用する必要があります。妊娠可能年齢の女性は、妊娠が除外されるまでメトトレキサートによる治療を開始しないでください。メトトレキサートによる治療中に妊娠が起こった場合、胎児への深刻なリスクについて十分に知らされていなければなりません。いずれかのパートナーがメトトレキサートで治療されている場合は、妊娠を避ける必要があります。いずれかのパートナーがメトトレキサートによる治療を終了してから妊娠するまでの最適な時間間隔はまだ明確に確立されていません（4.3を参照）。公開された文献から取られた時間間隔に関する推奨事項は、3か月から1年の範囲です。骨肉腫の治療に推奨される高用量のメトトレキサートの使用には、特別な注意が必要です。メトトレキサートは、急性腎不全につながる可能性のある腎臓の損傷を引き起こす可能性があります。適切な水分補給、尿のアルカリ化、メトトレキサテミアの投与量、腎機能の評価など、腎機能に細心の注意を払うことをお勧めします。
他の悪性腫瘍に対する高用量レジメンは実験的であると考えられており、治療上の利点は確立されていません。メトトレキサートの製剤および防腐剤を含む希釈剤は、髄腔内投与またはメトトレキサートの高用量治療には使用しないでください。
医師は、薬のさまざまな特性とその臨床使用について十分な情報を持っている必要があります。
メトトレキサート療法を受けている患者は、起こりうる毒性または副作用の兆候と症状をできるだけ早く特定して評価するために、綿密に監視する必要があります。メトトレキサートを化学療法に使用するには、薬剤に起因する造血機能を抑制する可能性があるため、治療前のモニタリングと定期的な血液学的検査が必要です。これは、いつでも、低用量でも突然発生する可能性があります。
血球数の急激な減少は、薬物投与を直ちに中止し、適切な治療を開始する必要があることを示しています。癌および既存の骨髄形成不全、白血球減少症、血小板減少症または貧血の患者では、製品は慎重に、厳密に必要な場合にのみ使用する必要があります。 。メトトレキサートは主に腎臓を介して排泄されます。腎機能障害によりメトトレキサートの排出が減少するため、腎不全の患者に対するメトトレキサート療法は、細心の注意を払い、投与量を減らして実施する必要があります。腎機能障害の存在下でのその使用は、薬物の血清レベルの危険な増加を引き起こし、その結果、既存の腎障害をさらに悪化させる可能性があります。重度の腎不全が見つかった場合は、メトトレキサートによる治療前および治療中に患者の腎状態を慎重に判断する必要があります。この場合、腎機能が改善するまで投与量を減らすか、薬を一時停止する必要があります。
メトトレキサートは、肝毒性、肝線維症、肝硬変を引き起こしますが、一般的には長期間使用した後です。
肝酵素の急性発症の増加が頻繁に観察されています。これらは一般的に一過性で無症候性であり、その後の肝疾患を予測するものでもありません。長期使用後の肝生検はしばしば組織学的変化を示し、線維症および肝硬変が報告されています。
出血時間、凝固時間、および血液型の決定は、輸血または手術の前に行う必要があります。
メトトレキサートは、吸収後、血清アルブミンに部分的に結合し、サリチル酸塩、スルホンアミド、ジフェニルヒダントイン、およびテトラサイクリン、クロラムフェニコール、パラ酸などのさまざまな抗菌剤などの特定の薬剤によって誘発される置換に続いて、その毒性が増加する可能性があります。 。これらの薬、特にサリチル酸塩とスルホンアミドは、抗菌、低血糖、利尿のいずれであっても、これらの臨床データの重要性と重要性が確立されるまで、メトトレキサートと併用して投与しないでください。葉酸またはその誘導体を含むビタミン製剤は、メトトレキサートに対する反応を変える可能性があります。その完全な中和。
「第3の空間」（胸水や腹水など）からのメトトレキサートの除去はゆっくりと起こり、これにより、最終血漿半減期が延長され、予期しない毒性が生じます。 3番目のスペースに水分がかなり蓄積している患者では、メトトレキサートによる治療の前に浸出液を吸引し、血漿レベルを監視することをお勧めします。
メトトレキサートは、感染症、消化性潰瘍、潰瘍性大腸炎、衰弱の存在下、および非常に若い患者または非常に高齢の患者には、細心の注意を払って使用する必要があります。下痢や潰瘍性口内炎は治療を中止する必要があります。そうしないと、出血性腸炎や腸穿孔後の死亡が発生する可能性があります。
治療中に重度の白血球減少症が発生した場合、細菌感染症が発生する可能性があります。この場合、薬剤の使用を中止し、適切な抗生物質治療を開始することをお勧めします。骨髄活動の重度の抑制では、輸血または血小板輸血が必要です。
他の細胞毒性薬と同様に、メトトレキサートは急速に成長する腫瘍の患者に「腫瘍崩壊症候群」を誘発する可能性があります。適切な一般的および薬理学的支援手段は、この合併症を予防または軽減することができます。
メトトレキサート（通常は高用量）とNSAIDの併用投与により、骨髄活動、再生不良性貧血、胃腸毒性の予期せぬ重度の（時には致命的な）抑制が報告されています。
急性または慢性の間質性間質性肺炎を含むメトトレキサート誘発性肺疾患は、治療中いつでも発生する可能性があります。低用量で報告されています。それは常に完全に可逆的であるとは限らず、致命的な結果が報告されています。肺の症状（特に乾いた咳、非生産的な咳）は、治療の中止と注意深い検査を必要とする場合があります。
メトトレキサートは免疫抑制作用を発揮する可能性があることがわかっています。この効果は、患者の免疫応答が重要または不可欠である可能性がある場合に、薬剤の使用を評価するときに考慮する必要があります。
メトトレキサートを服用している患者は注意深く監視する必要があります。メトトレキサートは重度の毒性を引き起こす可能性があります。いずれにせよ、メトトレキサートを化学療法に使用する場合、医師は毒性作用または副作用のリスクに関して製剤の必要性と有用性を評価する必要があります。毒性作用は、頻度と重症度において、用量または毒性はすべての用量で観察されており、治療中いつでも発生する可能性があります。ほとんどの副作用は早期に診断されれば可逆的です。そのような反応が発生した場合は、用量を減らすか、投与を中止する必要があります。投薬と服用適切な治療（過剰摂取を参照）必要に応じて、そのような治療には、葉酸カルシウムの使用および/または高フラックス透析器による断続的な血液透析が含まれる場合があります。薬の必要性と可能性への関心の高まり毒性の胆汁再発。
高用量のメトトレキサート療法中は、24時間で少なくとも2リットルの利尿と6.5以上の尿pHを確保することが不可欠であることに留意する必要があります。
メトトレキサートは重度の造血組織の鬱病を引き起こす可能性があるため、骨髄機能障害および以前または同時の広視野放射線療法の患者には注意して使用する必要があります。メトトレキサート療法を受けているすべての患者を注意深く監視する必要があり、次の症状がその毒性の兆候であることに注意する必要があります：口内炎を含む胃腸潰瘍および出血、主に白いシリーズ要素に影響を与える骨髄抑制、および脱毛症。一般に、各個人において、毒性は用量に直接関係しています。
悪性リンパ腫は、低用量のメトトレキサートを投与されている患者に発生する可能性があり、メトトレキサート治療の中止後に退行する可能性があるため、細胞毒性治療を必要としない場合があります。最初にメトトレキサートを中止し、リンパ腫が退縮しない場合は、適切な治療を開始します。
放射線療法と同時に投与されるメトトレキサートは、軟部組織の壊死および骨壊死のリスクを高める可能性があります。
メトトレキサートは、医師の個人的かつ綿密な監督の下で投与する必要があります。医師は、6〜7日間の治療に必要な投与量を超える量を一度に患者に処方するべきではありません。全血球計算は毎週実行する必要があります。潰瘍、出血、下痢、または重大なうつ病の最初の兆候が現れた直後に、投薬を中止するか、投薬量を減らす必要があります。
メトトレキサートは、ほとんどの抗がん剤や免疫抑制剤と同様に、特定の実験条件下で動物に発がん性を示しています。メトトレキサートは、代謝拮抗剤の分野での経験がある医師のみが使用する必要があります。
患者は、メトトレキサートを使用することの潜在的なリスクと利点（初期症状と毒性の兆候を含む）、必要に応じて医師に迅速に相談する必要性、および医学的検査を含む綿密なフォローアップの必要性について知らされるべきです。毒性メトトレキサートで治療されている女性と男性の両方の患者と、生殖能力への影響のリスクについて話し合う必要があります。
葉酸欠乏状態は、メトトレキサートの毒性を高める可能性があります。
耐容性
胃腸系
脱水症状を引き起こす嘔吐、下痢、口内炎が発生した場合は、症状が解消するまでメトトレキサートを中止する必要があります。
造血系
メトトレキサートは、造血を抑制し、貧血、再生不良性貧血、汎血球減少症、白血球減少症、好中球減少症、および/または血小板減少症を引き起こす可能性があります。メトトレキサートは、特に悪性疾患および既存の造血不全症の患者には注意して使用する必要があります。重度の骨髄抑制のリスクを上回ります。
肝系
メトトレキサートは、急性肝炎および慢性肝毒性（線維症および肝毒性）を引き起こします。慢性毒性は潜在的に致命的であり、通常、長期間の使用（通常は2年以上）および少なくとも1.5グラムの総累積投与後に発生します。乾癬患者を対象に実施された研究では、肝毒性は総累積投与量の関数であるように見え、アルコール依存症、肥満、糖尿病および老齢によって増加するように思われる。肝臓パラメーターの一過性の異常は、メトトレキサート投与後に頻繁に観察され、通常、治療の変更の理由を表すものではありません。持続的な肝臓の異常および/または血清アルブミンの減少は、重度の肝毒性を示している可能性があります。
肝生検の結果にわずかな変化が見られる場合（RoenigkスケールI、II、IIIa）、上記の推奨事項に従って患者をモニタリングすることにより、メトトレキサート療法を継続できます。メトトレキサート療法は、持続的な肝機能検査の異常を示し、肝生検を受けることを拒否するすべての患者、および肝生検が中等度から重度の変化を示すすべての患者（Roenigk IIIbスケールまたはIV）で中止する必要があります。
免疫学的状態
メトトレキサートは、活動性感染症の存在下では細心の注意を払って使用する必要があり、一般に、明らかなまたは検査室で証明された免疫不全症候群の患者には禁忌です。
免疫
メトトレキサート療法中は免疫化が効果的でない場合があります。生ウイルスワクチンによる免疫化は一般的に推奨されていません。天然痘ウイルスによる免疫化後の播種性ワクチン感染の症例は、メトトレキサートを投与されている患者で報告されています。
感染症
肺炎が発生する可能性があります（場合によっては呼吸不全につながる可能性があります）。生命を脅かす日和見感染症、特に肺炎は、メトトレキサート治療で発生する可能性があります ニューモシスチスカリニ。 患者が肺症状を呈する場合、ニューモシスチスカリニ肺炎の可能性を常に考慮する必要があります。
神経系
頭蓋脊髄照射を受けている患者にメトトレキサートを静脈内投与した後、白質脳症の症例が報告されています。重度の神経毒性は、限局性または全身性発作として現れることが多く、中用量のメトトレキサート（1 g / m2）を静脈内投与した急性リンパ芽球性白血病の小児患者で予想外に増加した頻度で報告されています。症候性の患者では、画像診断法を使用した研究で、細小血管障害性白質脳症および/または石灰化が一般的に観察されています。慢性白質脳症は、頭蓋骨への照射がなくても、フォリン酸カルシウムレスキューを伴う高用量のメトトレキサートを繰り返し受けた患者でも報告されています。メトトレキサートの経口投与を受けている患者に白質脳症の症例もあります。メトトレキサートの離脱は、必ずしも完全な回復につながるとは限りません。
一過性の急性神経症候群は、高用量レジメンで治療された患者で観察されています。この神経学的症候群の症状には、行動異常、一過性失明を含む限局性感覚運動徴候、および異常反射が含まれる可能性があります。正確な原因は不明です。
メトトレキサートの髄腔内使用後、中枢神経系で発生する可能性のある毒性は、次のように分類できます：頭痛、背中の痛み、首のこわばり、発熱などの症状を示す急性化学性くも膜炎; 1つまたは複数の脊髄神経根の関与;例えば、混乱、刺激性、ソムノレンス、運動失調、認知症、発作および昏睡を伴う慢性白質脳症。中枢神経系は進行性であり、致命的でさえあり得る。メトトレキサートの髄腔内投与と組み合わせた頭蓋照射は、メトトレキサートの髄腔内投与後、神経毒性の兆候（髄膜刺激、永続的または一過性の麻痺、脳症）を監視する必要があります。
メトトレキサートの髄腔内および静脈内投与は、急性脳炎および急性脳症を引き起こし、致命的な結果をもたらす可能性があります。
髄腔内メトトレキサート投与で脳ヘルニアを発症した脳室周囲中枢神経系リンパ腫の患者の報告があります。
呼吸器系
肺の徴候および症状、例えば、乾燥した非生産的な咳、発熱、咳、胸痛、呼吸困難、低酸素血症、および胸部X線浸潤、またはメトトレキサートによる治療中に発生する非特異的肺炎は、潜在的に有害な損傷を示し、治療の中止を必要とする場合があります。注意深いモニタリング。肺病変はどの投与量でも発生する可能性があります。感染症（肺炎を含む）は除外する必要があります。
肺疾患が疑われる場合、特にベースラインデータが利用できる場合は、呼吸機能検査が役立つことがあります。
泌尿器系
メトトレキサートは、急性腎不全につながる可能性のある腎臓の損傷を引き起こす可能性があります。適切な水分補給、尿のアルカリ化、メトトレキサテミアの投与量、腎機能の評価など、腎機能に細心の注意を払うことをお勧めします。
肌
スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症（ライエル症候群）、多形紅斑などの深刻な、時には致命的な皮膚反応が、メトトレキサートの単回または複数回投与後に報告されています。
メトトレキサートの経口、筋肉内、静脈内、または髄腔内投与から数日以内に反応が起こった。治療の中止により治癒が報告された。
臨床検査
全般的
メトトレキサートによる治療を受ける、または受ける患者の適切な臨床評価のために、血小板数、ヘマトクリット値、尿検査、腎機能検査、および肝機能検査を伴う全血球計算を実施する必要があります。さらに、胸部X線写真を撮る必要があります。これらのテストの目的は、機能障害の存在を確認することであり、治療前、治療中、および治療の最後にそれらを実行する必要があります。より頻繁なモニタリングは、治療の開始時、投与量の変更時、またはメトトレキサートの血中濃度が高いリスクが高い期間（脱水症など）にも示される場合があります。全血球計算は、治療とその後週3回。長期治療中または高用量で肝生検または骨髄生検を実施することは有用または重要である可能性があります。
呼吸機能検査
肺疾患が疑われる場合、特にベースラインデータが利用可能な場合、呼吸機能検査が役立つ可能性があります
メトトレキサートの血清レベル
メトトレキサートの血清レベルをモニタリングすることで、その毒性と死亡率を大幅に減らすことができます。次の状態の患者は、メトトレキサートレベルが高いまたは長期になる傾向があり、定期的なレベルのモニタリングの恩恵を受けます：胸水、腹水、胃腸管閉塞、以前のシスプラチン療法、脱水症、酸尿症、腎機能障害。
一部の患者は、これらの特徴がない場合、メトトレキサートのクリアランスが長引く可能性があります。フォリン酸カルシウムのレスキューが42〜48時間以上遅れると、メトトレキサートの毒性が元に戻らない可能性があるため、患者を48時間以内に特定することが重要です。
メトトレキサート濃度を監視する方法は、センターごとに異なります。
メトトレキサート濃度のモニタリングには、24、48、または72時間でのメトトレキサートレベルの測定、およびメトトレキサート濃度の低下率の評価（またはフォリン酸カルシウムによるレスキューを継続する期間の測定）を含める必要があります。
高齢患者での使用:
高齢患者では肝機能と腎機能の障害と葉酸貯蔵量の減少があるため、投与量の減少を検討し、これらの患者の毒性の初期兆候を注意深く監視する必要があります。
小児患者の安全性と有効性は、抗がん化学療法についてのみ確立されています。静脈内および髄腔内投与量の計算の誤りにより、致命的な毒性が報告されています。投与量の計算には特に注意を払う必要があります。
したがって、ナトリウムを含む医薬品は、減塩食に従わなければならない被験者には適していません。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
サリチル酸、一部のスルホンアミド、パラアミノ安息香酸（PABA）、フェニルブタゾン、ジフェニルヒダントイン、テトラサイクリン、クロラムフェニコールは、メトトレキサートの血漿タンパク結合を妨げる可能性があります。
メトトレキサートは血清アルブミンに部分的に結合し、毒性は、サリチル酸、フェニルブタゾン、フェニトイン、スルホンアミドなどの血漿タンパク質に強く結合する他の薬物によって引き起こされる置換によって増加する可能性があります。
メトトレキサートは、糸球体濾過後の腎排泄、能動的尿細管分泌、および受動的尿細管再吸収によって変化せずに排泄されるため、腎毒性薬はメトトレキサートの腎排泄を減少させる可能性があります。したがって、メトトレキサートによる治療中は、これらの薬剤を投与しないことをお勧めします。 。メトトレキサートの腎尿細管輸送はプロベネシドによって減少します。この薬剤とのメトトレキサートの使用は注意深く監視する必要があります。メトトレキサートと組み合わせたフェニルブタゾンは、場合によっては、発熱や皮膚潰瘍、骨髄抑制、敗血症による死亡などの毒性を引き起こしました。この作用のメカニズムは3つあります：血漿タンパク質への結合からのメトトレキサートの置換、尿細管分泌の阻害および骨髄抑制。さらに、フェニルブタゾンはまた、メトトレキサートの蓄積につながる可能性のある腎臓の損傷を引き起こすようです。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、骨肉腫の治療に使用されるようなメトトレキサートの高用量レジメンの前または併用して投与すべきではありません。高用量療法とNSAIDの併用投与が報告されています。メトトレキサートは、時間の経過とともにメトトレキサートの血清レベルを増加および延長し、重度の血液学的および胃腸毒性による死亡をもたらします（4.4を参照）。
レフルノミドと組み合わせたメトトレキサートは、汎血球減少症のリスクを高める可能性があります
NSAIDとサリチル酸塩は、動物モデルでメトトレキサートの尿細管分泌を減少させることが報告されており、メトトレキサート血症を増加させることによってその毒性を増強する可能性があります。したがって、NSAIDまたはサリチル酸塩と低用量のメトトレキサートを併用投与する場合は注意が必要です（4.4を参照）。
骨肉腫の患者を治療する場合、腎毒性の可能性のある化学療法剤（シスプラチンなど）と組み合わせて高用量のメトトレキサートを投与する場合は注意が必要です。メトトレキサートのクリアランスは、シスプラチンによって減少します。
テトラサイクリン、クロラムフェニコール、広範囲の胃腸（非吸収性）抗生物質などの経口抗生物質は、腸内細菌叢を阻害し、細菌による薬物の代謝を抑制することにより、メトトレキサートの腸内吸収を減少させるか、腸肝循環を妨げる可能性があります。
ペニシリンとスルホンアミドは、メトトレキサートの腎クリアランスを低下させる可能性があります。血液学的および胃腸毒性を伴うメトトレキサートの血清濃度の上昇が、低用量と高用量の両方で観察されています。したがって、ペニシリンとメトトレキサートの使用は注意深く監視する必要があります。
メトトレキサートと他の肝毒性物質の同時投与に関連する肝毒性の潜在的な増加は評価されていません。しかし、そのような場合、肝毒性が報告されています。したがって、他の潜在的な肝毒性薬（レフルノミド、アザチオプリン、レチノイド、スルファサラジンなど）を服用しているメトトレキサートの患者は、肝毒性のリスクが高まる可能性があるかどうかを注意深く監視する必要があります。
メトトレキサートはテオフィリンクリアランスを低下させる可能性があります。メトトレキサートと併用して投与する場合は、テオフィリンレベルを監視する必要があります。
トリメトプリム/スルファメトキサゾールは、メトトレキサートで治療された患者の骨髄抑制を増加させることがまれに報告されています。これはおそらく尿細管分泌の減少および/または相加的な抗麻痺効果によるものです。
メトトレキサートはメルカプトプリンの血漿レベルを上昇させます。したがって、メトトレキサートとメルカプトプリンの組み合わせでは、投与量の調整が必要になる場合があります。
葉酸または誘導体を含むビタミン製剤は、全身投与されたメトトレキサートへの反応を低下させる可能性がありますが、葉酸欠乏状態はメトトレキサートの毒性を高める可能性があります。高用量のロイコボリンは、髄腔内投与されたメトトレキサートの有効性を低下させる可能性があります。
放射線療法と同時に投与されるメトトレキサートは、軟部組織の壊死および骨壊死のリスクを高める可能性があります。
04.6妊娠と授乳
セクション4.3および4.4を参照してください。
04.7機械の運転および使用能力への影響
めまいや倦怠感など、セクション4.8に記載されているいくつかの影響は、機械の運転または使用能力に影響を与える可能性があります。
04.8望ましくない影響
最も一般的な副作用には、潰瘍性口内炎、白血球減少症、吐き気、腹部不快感などがあります。その他の頻繁に報告される副作用は、倦怠感と過度の倦怠感、悪寒と発熱、めまい、感染症への抵抗力の低下です。急性副作用の重症度と発生率は、一般的に投与量と投与頻度に関連しています。
その他の考えられる副作用を以下に示します。腫瘍学の状況では、併用治療と既存の障害により、特定の反応をメトトレキサートに帰することが困難になっています。
肌：発疹性紅斑、多形紅斑、中毒性表皮壊死症（ライエル症候群）、スティーブンス・ジョンソン症候群、皮膚壊死、剥離性皮膚炎、皮膚潰瘍、掻痒、蕁麻疹、光線過敏症、色素沈着の変化、脱毛症、斑状出血、毛細血管拡張症、にきび結節。
リンパ系と血液の障害：骨髄活動の抑制、造血の抑制、白血球減少症、汎血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、無顆粒球症、好酸球減少症、貧血、低ガンマグロブリン血症、さまざまな場所での出血、敗血症、再生不良性貧血、可逆性リンパ節腫脹およびリンパ増殖性疾患（リンパ増殖性疾患を含む）。
代謝と栄養障害： 糖尿病。
消化器系：膵炎、腸炎、歯肉炎、咽頭炎、口内炎、食欲不振、吐血、嘔吐、下痢、吐血、下血、胃腸潰瘍および出血、急性肝萎縮をもたらす肝毒性、壊死、脂肪変性、慢性線維症または肝硬変急性肝炎、アルブミンレベル、肝酵素の増加、肝不全。
泌尿生殖器系：重度の腎症/腎不全、アゾテミア、嚢胞炎、血尿、卵子形成または精子形成の変化、一過性乏精子症、月経障害、白帯下、膣分泌物、排尿障害、不妊症、流産、胎児奇形、性欲喪失、無力、不妊。
神経系の障害：頭痛、傾眠、かすみ目、構音障害および失語症を含む言語障害、白質脳症（経口投与後）、片麻痺、不全麻痺および痙攣（非経口投与後のみ）。一過性の認知機能障害、気分の変化、異常な頭の感覚、白質脳症/脳症のエピソード（非経口投与後のみ）が低用量レジメンで報告されています。失語症、片麻痺、不全麻痺、けいれんが見つかった場合、通常は出血または脊髄内からの合併症に関連しています-動脈カテーテル法痙攣、不全麻痺、脳脊髄液圧の上昇が、髄腔内投与後に発見されました。
免疫系の障害：アナフィラキシー様反応、低ガンマグロブリン血症。
心臓循環系： 心膜炎、心嚢液貯留、低血圧および血栓塞栓症（動脈血栓症、脳血栓症、深部静脈血栓症、網膜静脈血栓症、血栓性静脈炎および肺塞栓症を含む）、血管炎。
感染症と蔓延： 致命的なものを含む日和見感染症の症例は、腫瘍性および非腫瘍性疾患のメトトレキサート療法を受けている患者で報告されています。最も一般的な感染症は、ニューモシスチスカリニ肺炎を含む肺炎でした。その他の報告された感染症には、ノカルジオシス、ヒストプラズマ症、クリプトコッカス症、単純ヘルペス肝炎、単純ヘルペス肝炎、播種性単純ヘルペス、致命的な敗血症、サイトメガロウイルス肺炎などのサイトメガロウイルス感染症があります。
精神障害： 気分の変化、一過性の認知機能障害。
眼球装置：結膜炎、原因不明の視力の深刻な変化、
一時的な失明/視力喪失、かすみ目。
良性および悪性新生物（嚢胞型およびポリープを含む）： 可逆性リンパ腫、腫瘍崩壊症候群を含むリンパ腫（非経口投与後のみ）。
妊娠、周産期および産褥：胎児の異常、胎児の死、流産。
呼吸器系：肺線維症;死亡を含む間質性肺炎、時には慢性閉塞性肺疾患、肺胞炎、間質性、咽頭炎が発生しました。
その他の副作用：関節痛/筋肉痛、代謝変化、糖尿病、骨粗鬆症、タンパク尿、腫瘍崩壊症候群、軟組織壊死および骨壊死、さまざまな組織の細胞異型、乾癬プラークの痛みを伴うびらん、疲労骨折。アナフィラキシー様反応と突然死も報告されています。
04.9過剰摂取
市販後の経験では、メトトレキサートの過剰摂取の症例は一般に経口および髄腔内投与で発生しましたが、静脈内および筋肉内投与の過剰摂取の症例が報告されています。
髄腔内メトトレキサートの過剰摂取の症状は、通常、頭痛、吐き気と嘔吐、けいれんまたは発作、および急性毒性脳症を含む神経学的です。場合によっては、症状は報告されませんでした。髄腔内投与された過剰摂取による死亡の報告があります。これらの症例では、頭蓋内圧の上昇と急性毒性脳症に関連する小脳ヘルニアも報告されています。
メトトレキサートのクリアランスを促進するためにカルボキシペチダーゼG2の静脈内および髄腔内治療が使用された文献には過剰摂取の事例があります。
潰瘍または出血、下痢、または造血系の著しい鬱病の最初の兆候が見られたら、用量を控えるか減らします。
フォリン酸カルシウムは、毒性を軽減し、不注意に投与されたメトトレキサートの過剰摂取の影響に対抗することが示されています。フォリン酸カルシウムの投与は、できるだけ早く開始する必要があります。メトトレキサートの投与とフォリン酸カルシウムによる治療の開始との間の間隔が増加するにつれて、毒性を打ち消すその活性は減少します。
メトトレキサートの特定の解毒剤であるフォリン酸カルシウムは、代謝拮抗剤が造血系および消化器系の粘膜に及ぼす毒性作用を中和することを可能にします。解毒剤としての役割において、フォリン酸カルシウムは、得られる臨床効果に応じて異なる投与量で使用されます。偶発的な過剰摂取の場合、競合効果を得るために静脈内注入用のフォリン酸カルシウムが推奨されます（12時間以内に最大100mg）。 ）;代謝生化学的効果を得るために、フォリン酸カルシウムは筋肉内（4回の投与で6時間ごとに10〜12mg）または経口（4回の投与で6時間ごとに15mg）で推奨されます。
誤って投与した場合、フォリン酸カルシウムは最初の1時間以内にメトトレキサートと同じかそれ以上の用量で投与する必要があります。その後のフォリン酸カルシウムの投与はあまり効果的ではありません。メトトレキサートの血清濃度のモニタリングは、フォリン酸カルシウムによる治療の最適な用量と期間を決定するために不可欠です。
大量の過剰摂取が発生した場合、尿細管でのメトトレキサートおよび/またはその代謝物の沈殿を防ぐために、尿の水分補給とアルカリ化が必要になる場合があります。血液透析も腹膜透析もメトトレキサートの排出を改善することは示されていません。しかし、メトトレキサートの効果的なクリアランスは、高フラックス透析器による断続的な血液透析の使用で報告されています。
偶発的な髄腔内過剰摂取は、集中的な全身サポート、高用量の葉酸カルシウム、アルカリ性利尿および急速なCSF排液、および心室腰椎灌流を必要とする場合があります。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：抗腫瘍薬
ATCコード：L01BA01
メトトレキサートは葉酸の競合的拮抗薬です。分子レベルでのメトトレキサートの作用機序は3つあります。ジヒドロフォリコレダクターゼの不活性化による細胞内葉酸の枯渇。チミジルアトシンテターゼの直接阻害;プリン新合成に関与する葉酸依存性酵素の阻害。それはジヒドロフォリコレダクターゼに強くしかし可逆的に結合し、葉酸のテトラヒドロ葉酸への酵素的変換を阻害します。この酵素的停止は、チミジル酸の生合成を含む多くの生化学反応で単炭素単位の移動に必要な還元葉酸の枯渇につながります（ DNAに特異的なヌクレオチド）およびDNAとRNAの両方の合成に必要なプリンのイノシン酸前駆体。ただし、チミジル酸合成の阻害は、メトトレキサートの細胞毒性の最も重要なメカニズムです。したがって、メトトレキサートはDNAの合成と修復、および細胞複製を妨害します。
メトトレキサートの作用機序は細胞周期と密接に関連しており、とりわけS期のDNA合成中に作用します。実際、増殖率の高い細胞組織（周期的な細胞）が急速に増殖する細胞は、メトトレキサートの細胞毒性効果に最も敏感です。
癌細胞、骨髄細胞、胚細胞、口腔および腸の粘膜および膀胱細胞などの活発に増殖している組織は、一般にメトトレキサートよりもこの効果に敏感です。腫瘍組織の細胞増殖がほとんどの正常組織の細胞増殖よりも大きい場合、メトトレキサートは正常組織に不可逆的な損傷を与えることなく腫瘍の成長を損なう可能性があります。
非転移性骨肉腫患者の治療の一環として、高用量メトトレキサートとそれに続くフォリン酸カルシウムレスキューが使用されます。高用量メトトレキサート療法の最初の理論的根拠は、正常組織のフォリン酸カルシウムの選択的レスキューに基づいていました。最近の証拠は、高用量のメトトレキサートが、活性輸送メカニズムの障害、メトトレキサートに対するジヒドロフォレートレダクターゼの親和性の低下、遺伝子増幅によるジヒドロフォレートレダクターゼのレベルの上昇、またはメトトレキサートのポリグルタミン酸の低下によって引き起こされるメトトレキサートに対する耐性を克服する可能性があることも示唆している。現在の作用機序は不明です。
低用量のメトトレキサートは、G1、G2、またはM期の細胞で活性がない間、約20時間S期白血病骨髄芽球を阻止することができます。高用量のメトトレキサート（> 30 mg / m2）は、S期骨髄芽球をより多く阻止します。 48時間以上、G2期からS期への細胞の通過を遅くします。
メトトレキサートはまた、還元された葉酸がアミノ酸のグリシンからセリンへの相互変換およびホモシステインからメチオニンへの相互変換の補因子として作用するため、タンパク質合成を阻害します。これは、G1期細胞の停止における高用量メトトレキサートの作用を説明するメカニズムである可能性があります。細胞内メトトレキサートの濃度が高い場合、フォリコレダクターゼは二次標的です。これらの特定の条件では、チミジルアトシンテターゼとプリンの新合成が主要な標的になり、この化学的病変が即時の細胞溶解の原因となります。
実際、フォリコレダクターゼはメトトレキサートの「高親和性受容体」であり、プリン生合成およびチミジルアトシンテターゼに関与する酵素は「低親和性受容体」として機能します。
05.2薬物動態特性
50〜200 mg / kgの高用量のメトトレキサートを投与した後、用量依存的な傾向に従って、0.14mMから1mMの間で変化する平均血漿ピークに、6時間の注入中に到達します。 「従来の投与量の使用は、分配段階に対応する、約45の第1段階での半減期を伴う3段階の傾向を有する」；第2段階の半減期は2〜3時間の間で可変であり、対応する腎クリアランスへ;最終段階の半減期は8〜12時間です。この段階の延長は、細胞内からの放出、腸肝循環からの放出、および尿細管からの再吸収の複合効果を表しています。髄腔内、筋肉内、または腹腔内投与後、血のピークは15-30 "で発生します。髄腔内投与の場合、脳脊髄液からの排出が遅く、血漿中濃度がIV投与後の2〜3倍に維持されるため、髄腔内投与は非経口投与よりも毒性が高くなる可能性があります。
30 mg / m2以下の用量では、メトトレキサートは一般に十分に吸収され、平均バイオアベイラビリティは約60％です。 80 mg / m2を超える用量の吸収は、おそらく飽和効果のために、大幅に少なくなります。
血漿タンパク結合:
投与されたメトトレキサートの50％から70％は、血漿タンパク質、主にアルブミンに可逆的に結合します。一方、間質液では、タンパク質への結合は低く、0から17％の範囲です。血清タンパク質像の変化遊離（細胞外）メトトレキサートの量に影響を与え、その結果、細胞内浸透および腎クリアランスに影響を与えます。サリチル酸、スルホンアミド、PABA、フェニルブタゾンなどの多くの薬物がこのリンクをめぐって競合します。
見かけの分布、組織拡散の量:
静脈内投与後、メトトレキサートは、細胞外空間に対応する体重の18％に等しい体積で、したがって、生物の総水分に対応する体重の76％に等しい体積で急速に分布します。肝臓レベル肝臓/血漿比は、3時間後は4、24時間後は8です。 80mg / m2の。薬物は、血漿レベルの1000倍を超える胆嚢に濃縮され、胆汁とともに分泌され、最終的に腸粘膜によって部分的に再吸収されます。くも膜下腔、胸膜腔および腹腔内でのメトトレキサートの拡散はゆっくりと起こり、受動輸送と同様の特徴を持っています。これらの「第3の空間」が腹水または胸水の場合のように病理学的に拡張している場合、それらは予備として機能し、血漿コンパートメント内のメトトレキサートの持続性を延長することができます。血漿中のメトトレキサートの濃度比は、ミルク、涙、液、唾液に関してそれぞれ20 / 1、33 / 1、300 / 1です。メトトレキサートが優先的に局在する組織は、ネフロンの近位尿細管、腸上皮、肝細胞です。正常細胞と腫瘍細胞におけるメトトレキサートの浸透メカニズムは活発であり、膜担体によって媒介されるため、エネルギー消費と競合します。単一の能動輸送体によって媒介されるプロセスによる細胞膜を通過する能動輸送のための葉酸。100マイクロモルを超える血清濃度では、受動拡散が、それらが到達する有効な細胞内濃度になり得る主要な経路になります。健康な被験者と白血病は一定の遅さで発生し、平衡が確立されるまでに1〜4時間かかります。健康な組織よりも腫瘍組織で高濃度のメトトレキサートに到達します。
血液脳関門の通過の動力学：
血液脳関門は、全身投与されたメトトレキサートが中枢神経系に入るのを防ぎます。治療的に投与されたメトトレキサートは、経口または非経口投与された場合、血液脳関門に浸透しません。脳脊髄液中の高濃度のメトトレキサートは、髄腔内投与によって得られます。CSFと血漿の比率濃度は0.02〜0.05です。高用量の50 mg / kgのメトトレキサートでは、CSF濃度は7 x 10-6M / L（6時間の注入後）に達しますが、100 mg / kgに等しい用量では3x10です。 -6M / l。メトトレキサートの髄腔内投与後、薬物はゆっくりとこのコンパートメントを離れ、バイモーダルカイネティクスに従って循環に入ります。2つの半減期aとbはそれぞれ1.7時間と6.6時間です。2番目の半減期bは延長されます。アセトアゾラミドを同時に投与した場合は7.3時間、プロベネックを投与した場合は7.7時間id（2,500 mg）または頭蓋内高血圧の存在下で7.9時間。
除去の経路と動力学:
メトトレキサートは、尿、糞便、胆汁から排出されます。血漿からのメトトレキサートのクリアランスは約110mg /分/ m2であり、そのうちの90％以上は腎機能不全によるものです（腎機能が損なわれていない場合）。投与量の約43％が最初の1時間で尿中に現れます。 IV投与量の半分は、投与後6時間以内に変化せずに尿中に排泄されます。この割合は、24時間以内に90％、30時間以内に95％に上昇します。薬物の腎排泄および糸球体濾過は、主に活性物質によって起こります。尿細管分泌物。 i.v.あたりに与えられた用量の2％未満糞便中に排泄されます。薬物のクリアランスの遅延は、大きな胸水または腹膜滲出液の場合など、「第3の空間予備能」の存在下で発生する可能性があります。
腎排泄は主要な排泄経路であり、投与量と投与経路に依存します。IV投与では、投与量の80〜90％が24時間以内に変化せずに尿中に排泄されます。胆汁中排泄は限られており、投与量の約10％以下になります。メトトレキサートの腸肝循環が仮定されています。
腎排泄は糸球体濾過と活発な尿細管分泌によって起こります。腎機能障害、および尿細管分泌も受ける弱有機酸などの薬物の併用は、メトトレキサートの血清レベルを著しく上昇させる可能性があります。メトトレキサートクリアランスと内因性クレアチニンクリアランスが報告されています。メトトレキサートのクリアランス率は大きく異なり、一般的に高用量で減少します。メトトレキサートの毒性の原因となる主要な要因の1つとして、薬物クリアランスの遅延が確認されています。正常組織に対するメトトレキサートの毒性は、到達した最大レベルよりも薬物への曝露期間に依存しているとの仮説が立てられています。患者が腎機能障害のために薬物の排出が遅れると、3番目に広がります。スペース、または他の原因により、メトトレキサートの血清濃度は長期間上昇したままになる可能性があります。
高用量レジメンまたは排泄遅延の潜在的な毒性は、血漿からのメトトレキサートの除去の最終段階でフォリン酸カルシウムを投与することによって減少します。
代謝:
吸収後、メトトレキサートは細胞内および肝臓の代謝によってポリグルタミン酸の形に変換され、次に加水分解酵素によってメトトレキサートに変換されます。これらのポリグルタミン酸は、ジヒドロ葉酸レダクターゼおよびチミジル酸シンテターゼの阻害剤として作用します。少量のポリグルタミン酸メトトレキサートが組織内に長期間残る可能性があります。これらの活性代謝物の保持と長期の薬理作用は、細胞の種類、組織、腫瘍によって異なります。 7-ヒドロキシメトトレキサートへの少量の変換は、一般的に処方された用量で発生する可能性があります。この代謝物の蓄積は、骨肉腫に使用される高用量で顕著になる可能性があります.7-ヒドロキシメトトレキサートの水溶性は、メトトレキサートの3〜5分の1です。
投与量の約6％i.v。経口投与された用量の35％は、アルデヒドオキシダーゼの作用により腸肝循環で7-ヒドロキシ-メトトレキサートに代謝され、腸内細菌叢の作用により2,4ジアミノ-N10-メチルプテロイン酸（DAMPA）に代謝されます。 。これらの代謝物は、患者の血漿と尿で分離および同定されましたが、メトトレキサートのポリグルタミン酸誘導体は肝臓で検出されました。 7-ヒドロキシ-メトトレキサートは、水溶性が低いため、高用量で使用される薬物の腎毒性の原因となります。
半減期：メトトレキサートについて報告されている最終半減期は、関節リウマチ治療または低用量の癌治療（30 mg / m2未満）を受けている患者で約3〜10時間です。高用量のメトトレキサートを投与されている患者の場合、最終半減期は8〜15時間です。
05.3前臨床安全性データ
マウスのLD50は、腹腔内投与で94±9 mg / kgでした。代わりに、経口投与した場合、180±45 mg / kgに等しくなりました。ラットでは、LD50はi.p.で6〜25 mg / kgの間で変動しました。
メトトレキサートを妊娠14日目から18日目までラットに投与すると、母親の体重減少、胎児の吸収、流産または低栄養を誘発する可能性があります。この薬は、マウス、ラット、ウサギなどのさまざまな動物種で妊娠中絶を誘発する可能性があります。食欲不振、水様性下痢、膣出血が、0.5 mg / kgを超える反復投与で薬物を投与されている動物で観察されることがあります。 1.6 mg / kgのような影響は見られませんでした。メトトレキサートは、ほとんどの抗がん剤や免疫抑制剤と同様に、特定の実験条件下で動物に発がん性を示しました。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
注射用溶液用のメトトレキサート50mg粉末：
塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム。防腐剤は含まれていません。
注射用溶液用のメトトレキサート500mg粉末：
水酸化ナトリウム。防腐剤は含まれていません。
注射用溶液用メトトレキサート1g粉末：
水酸化ナトリウム。防腐剤は含まれていません。
注射用メトトレキサート50mg / 2ml溶液：
水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、注射用水。
防腐剤は含まれていません。
注射用メトトレキサート500mg / 20ml溶液：
水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、注射用水。
防腐剤は含まれていません。
注射用メトトレキサート1g / 10ml溶液：
水酸化ナトリウム、注射用水。
防腐剤は含まれていません。
注射用メトトレキサート5g / 50 m1溶液：
水酸化ナトリウム、注射用水。
防腐剤は含まれていません。
06.2非互換性
メトトレキサートは、リンガーの乳酸のデキストロース、リンガーのデキストロース、塩化ナトリウムのデキストロース、水中のデキストロース、リンガーの乳酸、塩化ナトリウムと互換性があります。
メトトレキサートは、同じ注入で他の薬と一緒に投与されるべきではありません。
06.3有効期間
注射液用粉末：3年。
注射の解決策：2年。
有効期限は、正しく保管された無傷のパッケージに入った製品を指します。
06.4保管に関する特別な注意事項
注射用溶液用のメトトレキサート粉末： 25°Cを超えない温度で保管してください。
光と湿気から保護してください。
製品は再構成後すぐに使用する必要があります。未使用の溶液は廃棄する必要があります。
注射用メトトレキサート溶液：15°C〜22°Cの温度で保管してください。光から保護します。
製品は、最初の引き出し後に再利用することはできません。未使用の溶液は廃棄する必要があります。
06.5即時包装の性質および包装の内容
注射用溶液用のメトトレキサート粉末：
タイプIまたはIIIのガラス瓶-アルミニウムシール付き凍結乾燥物用のゴム栓。
-50mgのボトル
-500mgのボトル
-1gボトル
注射用メトトレキサート溶液：
タイプIガラス瓶
アルミシール付きラバーキャップ。
-50 mg / 2mlのボトル
-500 mg / 20mlのボトル
-1 g / 10mlボトル
-5 g / 50mlのボトル
06.6使用および取り扱いに関する指示
各ボトルは1回だけ使用してください。
沈殿物が形成された場合は、溶液を廃棄する必要があります。
同じ注入で他の薬と一緒にメトトレキサートを投与しないでください。
抗がん剤と接触したり、これらの薬物が使用されている地域で働いている人は、空気接触または汚染された物体との直接接触のいずれかによってこれらの薬剤にさらされる可能性があります。潜在的な健康への影響は、危険な薬物の準備、投与、輸送、および廃棄に関する制度的手順、公開されたガイドライン、および地域の規制を順守することによって減らすことができます。ガイドラインで推奨されているすべての手順が必要かつ適切であるという一般的な合意はありません。
注射用溶液用のメトトレキサート粉末：
注射用溶液用のメトトレキサート500mgおよびメトトレキサート1g粉末は、使用直前に注射用水10mlおよび20ml、または保存料を含まない5％生理食塩水またはデキストロース溶液でそれぞれ再構成する必要があります。 50 mg / ml、1gのメトトレキサートを含むボトルを19.4mlの液体で再構成します。
注射用溶液用のメトトレキサート50mg粉末は、20 mlの水を使用する注射用水で使用する直前に、再構成する必要があります。
高用量のメトトレキサートを静脈内注入によって投与する場合は、総用量を5％デキストロース溶液で希釈します。
髄腔内投与の場合、生理食塩水などの防腐剤を含まない適切な滅菌溶液を使用して、1 mg / mlの濃度に再構成します。
注射用メトトレキサート溶液
必要に応じて、使用直前に、生理食塩水または防腐剤を含まない5％デキストロース溶液で溶液をさらに希釈することができます。
07.0マーケティング承認保持者
WYETHLEDERLES.p.A。
Nettunense経由、90
04011アプリーリア（LT）
08.0マーケティング承認番号
注射用溶液用メトトレキサート50mg粉末-A.I.C.番号019888041
注射用溶液用メトトレキサート500mg粉末-A.I.C.番号019888054
注射用溶液用メトトレキサート1g粉末-A.I.C.番号019888104
メトトレキサート50mg / 2ml注射用溶液-A.I.C.番号019888080
メトトレキサート500mg /注射用20ml溶液-A.I.C.番号019888092
メトトレキサート1g / 10ml注射用溶液-A.I.C.番号019888066
メトトレキサート5g / 50ml注射用溶液-A.I.C.番号019888078
09.0最初の承認または承認の更新の日付
注射用溶液用メトトレキサート50mg粉末-1963年9月/ 2005年6月
溶質用メトトレキサート500mg粉末。注射剤：1984年9月/ 2005年6月
注射用溶液用メトトレキサート1g粉末：2000年4月/ 2005年6月
メトトレキサート50mg / 2 ml注射液：2000年4月/ 2005年6月
メトトレキサート500mg / 20 ml注射液：2000年4月/ 2005年6月
メトトレキサート1g / 10 ml注射液：2000年4月/ 2005年6月
メトトレキサート5g / 50 ml注射液：2000年4月/ 2005年6月
10.0本文の改訂日
2009年3月
