シャッターストック
知られているように、赤血球(RBC)は酸素を組織に輸送し、サイクリング、クロスカントリースキーなどの耐久スポーツでは、酸素の必要量が非常に高くなります。
したがって、しばらくの間、スポーツパフォーマンスを改善するためにRBCの生産を増やすための戦略が調査されてきました。
最新の戦略は、骨髄を刺激して赤血球(RBC)を生成するエリスロポエチン(EPO)の役割に基づいています。
組換えヒトEPO(rHuEPO)および関連物質(例:ダルベポエチン)がドーピングとして使用されます。
EPOは体内での寿命が比較的短いのに対し、その刺激効果は最大2週間続く可能性があります
d "酸素1985年リンとジェイコブスはエリスロポエチン遺伝子をクローン化し、組換えヒトエリスロポエチンを産生できるトランスフェクト細胞株(CHO細胞)を開発しました
赤血球形成と低酸素症
赤血球形成(新しい赤血球の生成)は、腎臓レベルのセンサーが酸素供給の変化を感知する高感度のフィードバックシステムによって制御されます。
このメカニズムは、エリスロポエチン遺伝子の発現を増加させるヘテロ二量体転写因子(低酸素誘導因子、HIF-1)(HIF-1αおよびHIF-1β)の存在に基づいています。
HIF-1αは酸素の存在下では不安定であり、フォンヒッペルリンダウタンパク質の寄与によりプロリルヒドロキシラーゼによって急速に分解されます。
低酸素中、プロピルヒドロキシラーゼは不活性であり、その結果、HIF-1αが蓄積してエリスロポエチンの発現を活性化し、赤血球前駆細胞の急速な拡大を刺激します。
(しかし、最初の27は分泌中に分割されます)。
これは主に、7番染色体にある遺伝子の制御下にある腎臓の傍尿細管間質細胞によって産生されます。
分泌後、造血組織(骨髄)のエリスロポエチンは、赤血球前駆細胞の表面にある受容体(EPO-R)に結合し、内在化されます。
貧血または低酸素血症の存在下では、EPOの合成は100倍以上急速に増加し、その結果、アポトーシス(プログラムされた細胞死)の阻害を通じて骨髄前駆細胞の生存、増殖、成熟を増加させます。
血中のEPOの正常レベルは約2〜25 mU / mlですが、低酸素症に反応して100〜1000倍に増加する可能性があります。
酸素センサーメカニズムは、赤血球の数および/または組織への酸素の供給が平衡に戻ると、EPO産生の中断につながります
フィードバックメカニズムは、貧血と組織低酸素症を防ぐためにRBCの適切な生成を保証しますが、過度の血液粘度とその結果としての心血管リスクを伴う赤血球増加症につながるほど高くはありません。
真性赤血球増加症(真性赤血球増加症と区別される二次的または一次的:前駆細胞のEPO非依存性クローンが赤血球と顆粒球および血小板の両方の増加とともに増殖する骨髄増殖性障害)につながるEPOの過剰産生は、高度からの心臓または呼吸器疾患に起因する可能性があります、EPO産生部位への血流の閉塞から、EPO産生腫瘍から。
続発性赤血球増加症では、EPOレベルは一般的に高いですが、代謝回転の増加により正常な場合もあります。
アスリート間に存在する遺伝的差異は、異なるパフォーマンス能力に基づく要素である可能性があることが知られています。
考えられる遺伝的差異の中には、赤血球形成全般、特にエリスロポエチンに関係するものもあります。
一例は、1964年にインスブルックで開催されたオリンピックでダブルゴールドメダリストを務めた、フィンランドのクロスカントリースキーヤーであるイーロマンチランタの物語です。
彼は、赤血球の酸素運搬能力を25〜50%増加させるEpo遺伝子変異(受容体レベルで発現)を持って生まれました。
このパラ生理学的状態は、遺伝子操作によって再現することができます。
EPO受容体の数は、赤血球系の細胞によって異なります。最大値はCFU-Eで発生し、赤血球細胞の分化と成熟が進むにつれて数は減少します。EPO。
EPO受容体は、筋細胞、内皮細胞、CNS、卵巣、精巣でも同定されています。
したがって、EPOは心臓と脳の発達に生理学的な役割を果たすと考えられています。
EPOは、心臓および神経組織を炎症および虚血性損傷から保護します。神経および心臓細胞を直接刺激することにより、また内皮前駆細胞を動員することにより間接的に血管新生を促進します。
)しかし、分子の化学的および物理的挙動に反映される生理学的EPOに関しては、例えば、電荷に違いがあります。人間工学的目的のために、rHuEPOは、鉄製剤に関連して、2〜3日ごと、3〜4週間の注射投与で使用されます。実際、エリスロポエチン刺激の状態では、アスリートで通常よりもはるかに高い速度でヘモグロビンを合成する必要があり、これには赤血球生成効率を維持するための適切な鉄の供給が必要です。半減期i.v. 8.5時間。
維持段階に達すると、摂取はより低い用量で行われる可能性があり、これはドーピングコントロールで特定するのがより困難です。
ダルベポイエチン
EPOよりも安定しており、半減期が長く(i.v. 25.3時間)、有効性が高い。内因性のヒト製品とは構造特性が異なり、クリアランスが低いため、より簡単に識別できます。
エリスロポエチンの治療的使用(エポエチン;Eprex®、Globuren®、Neorecormon®;ダルベポエチン:Aranesp®、Nespo®)
- 慢性腎不全における貧血
- ジドブジン貧血(抗HIV)
- 「難治性」貧血
- 抗癌化学療法後の貧血
- EPOの病理学的欠陥
- 骨髄腫
- 骨髄異形成症候群。
エリスロポエチンに関する研究を迅速かつ継続的に開発:
EPOの活動を模倣する製品
EPO受容体に結合してそれらを活性化することができる小さなペプチドまたは非ペプチド化合物(Science 1996; 273:458。Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:12156)
最近、例えば、インビトロ実験において、カイコの血リンパは、EPO産生を5倍増加させることによってEPO産生細胞のアポトーシスを阻害することが示されている(Biotechnol Bioeng 2005; 91:793)
(パーセンテージで表されるヘマトクリット値)、ヘモグロビンレベル、網状赤血球数サイクリングでは、50%を超えるヘマトクリット値は停止につながります.50%を超える値はIOCによって疑われます
国際スキー連盟は、競技前にアスリートが健康を維持するために参加できない場合、男性で18.5 g / dL、女性で16.5 g / dLのヘモグロビン制限を課しています。
ヘマトクリット値とヘモグロビン値は、アスリートごとに、同じ運動に応じて変化する可能性があることを強調しておく必要があります。理想は、各アスリートの血液学的プロファイルを経時的に把握することです。
EPOの使用を特定するための調査は、さまざまなスポーツ、そして明らかにオリンピックにまで及んでいます。
マルコ・パンターニは、ヘマトクリット値52%で、イタリアツアーから失格となりました。
2003年、ケニアの中距離ランナーのバーナードラガト(1500 mで史上2番目に良い時間)は、パリでの世界陸上競技選手権(彼が参加できなかった)の前に、EPO摂取量について陽性(尿中のrHuEPOの研究)をテストしました。しかし、分析は彼をクリアしました。このケースは、より信頼性の高いテストを探す必要があることを示しています。
シャトネーマラブリのフランス研究所で開発された、尿サンプル中の外因性EPOと内因性EPOを区別するための新しい直接等電法が最近開発されました(良好な結果が得られました)(Nature 2000; 405:635; Anal Biochem 2002; 311:119; Clin Chem 2003; 49:901)。摂取から3日後でも外因性EPOを特定することができた
(発生率1-30%)。メカニズムは完全には理解されておらず、「EPOには」血管収縮作用があり、慢性的な曝露は一酸化窒素の血管拡張作用に対する抵抗性を引き起こします。最後に、EPOは血管の平滑筋細胞の成長を促進し、血管のリモデリングと肥大を引き起こします。高血圧の維持[AmJ Kidney Dis 1999; 33:821-8])。
骨の痛み(重度ではない、一過性、発生率が高い= 40%)。
けいれん(血液粘度の急激な増加と低酸素性血管拡張の喪失による血管抵抗の増加による)。
頭痛。
血栓塞栓性現象(PE、MI、脳卒中)、すべて血液の高粘度に関連しています。
内因性EPO産生の減少による治療後の貧血。
赤芽球癆(抗EPO抗体形成?)。
骨髄増殖性疾患(動物実験、長期治療?)。
ドーピングとしてのエリスロポエチンによる損傷
上記のエリスロポエチンの副作用に関するデータは、ほとんどが基礎疾患のある患者の治療的治療に由来しています。
健康な運動選手へのドーピングとして使用されるエリスロポエチンの害に関する研究はありません
6週間EPOを投与されたアスリートの研究では、最大下の運動に反応して収縮期血圧が有意に上昇することがわかりました。
1987年から1990年までのベルギーとオランダのサイクリストの死亡者数はEPOの使用に関連しています(ガンブレルとロンバルド。薬物とドーピング:血液ドーピングと組換えヒトエリスロポエチン。で:メリオン、M.B。 (編):スポーツ医学の秘密。フィラデルフィア:Hanley&Belfus、1994年、pp。 130-3)
患者に見られる副作用は、発生率は低いものの、健康なアスリートでも発生する可能性があると考えるのは間違いではありません。