有効成分：ラミブジン
Zeffix 100mgフィルムコーティング錠
Zeffixの添付文書は、パックサイズで利用できます。- Zeffix 100mgフィルムコーティング錠
- Zeffix 5 mg / ml経口液剤
なぜZeffixが使用されるのですか？それはなんのためですか？
Zeffixに含まれる有効成分はラミブジンです。
Zeffixは、成人の慢性（長期性）B型肝炎感染症の治療に使用されます。
Zeffixは、B型肝炎ウイルスを抑制する抗ウイルス薬であり、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤（NRTI）と呼ばれる薬のグループに属しています。
B型肝炎は、肝臓に感染し、慢性（長期）感染を引き起こし、肝臓に損傷を与える可能性のあるウイルスによって引き起こされます。 Zeffixは、肝臓が損傷しているが正常に機能している人（代償性肝疾患）に使用でき、肝臓が損傷して正常に機能していない人（非代償性肝疾患）の他の薬と組み合わせて使用できます。
Zeffixによる治療は、体内のB型肝炎ウイルスの量を減らすことができます。これは、肝障害の軽減と肝機能の改善につながるはずです。すべての人がZeffixによる治療に同じように反応するわけではありません。あなたの医者は定期的な血液検査で治療の有効性をチェックします。
Zeffixを使用すべきでない場合の禁忌
Zeffixを服用しないでください
- ラミブジンまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合
- これが当てはまると思われる場合は、医師にご相談ください。
使用上の注意Zeffixを服用する前に知っておくべきこと
Zeffixまたは他の同様の薬を服用している一部の人々は、深刻な副作用のリスクが高くなっています。これらの追加のリスクに注意する必要があります。
- C型肝炎などの他の種類の肝疾患を経験したことがある場合
- あなたがひどく太りすぎの場合（特にあなたが女性の場合）。
- これらのいずれかがあなたに当てはまるかどうか医師に伝えてください。薬を服用している間、血液検査を含むさらなるチェックが必要になる場合があります。
肝炎が悪化するリスクがありますので、医師のアドバイスなしにゼフフィックスの服用を中止しないでください。ゼフフィックスの服用を中止した場合、医師は少なくとも4か月間あなたを監視し、問題がないか確認します。これには、肝臓の損傷を示している可能性のある肝臓の酵素レベルの上昇をチェックするために血液サンプルを採取することが含まれます。 Zeffixの服用方法の詳細については、セクション3を参照してください。
他の人の保護
B型肝炎感染は、感染した人との性交や感染した血液の移動（注射針の交換など）によって広がります。 Zeffixは、B型肝炎感染が他の人に伝染するのを防ぐことはできません。他の人をB型肝炎感染から保護するには、次のようにします。
- オーラルセックスまたは挿入セックスにはコンドームを使用してください。
- 血液との接触の危険を冒さないでください-たとえば、針を交換しないでください。
Zeffixの効果を変える可能性のある薬物または食品の相互作用
薬や処方箋なしで購入した他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。 Zeffixの服用中に新しい薬を服用している場合は、必ず医師または薬剤師に伝えてください。これらの薬はZeffixと一緒に服用してはいけません：
- ラミブジンを含む他の薬、HIV感染症（エイズウイルスと呼ばれることもあります）の治療に使用されます
- HIV感染症またはB型肝炎ウイルス感染症の治療に使用されるエムトリシタビン
- 有毛細胞白血病の治療に使用されるクラドリビン
- これらの薬のいずれかで治療されているかどうかを医師に伝えてください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠
妊娠している、疑っている、または妊娠を計画している場合：
- 妊娠中にゼフフィックスを服用することのリスクと利点について医師と話し合ってください。医師のアドバイスなしにゼフフィックスの服用を中止しないでください。
えさの時間
Zeffixは母乳に移行する可能性があります。母乳育児をしている場合、または母乳育児を計画している場合：
- Zeffixを服用する前に医師に相談してください。
機械の運転と使用
Zeffixはあなたに疲れを感じさせる可能性があり、それはあなたの機械の運転と使用の能力に影響を与える可能性があります。
- 疲れた場合は、機械を運転したり操作したりしないでください。
投与量、投与方法および投与時間Zeffixの使用方法：薬
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
あなたの医者と常に連絡を取り合う
Zeffixは、B型肝炎の感染を制御するのに役立ちます。感染を制御し、病気が悪化するのを防ぐために、毎日服用する必要があります。
- 医師と連絡を取り合い、医師のアドバイスなしにゼフフィックスの服用を中止しないでください。
取る量
Zeffixの通常の用量は1日1回1錠（100mgラミブジン）です。
腎臓に問題がある場合は、医師が低用量を処方することがあります。 Zeffixの経口液剤は、推奨用量よりも少ない用量が必要な人、または錠剤を服用できない人に利用できます。
- これが当てはまる場合は、医師に相談してください。
あなたがすでにHIV感染のためにラミブジンを含む別の薬を服用している場合、ゼフフィックス（100mg）のラミブジン用量は治療するのに十分ではないので、あなたの医者はより高い用量（通常1日2回150mg）であなたを治療し続けますHIV感染。 HIV治療の変更を計画している場合は、最初にこの変更について医師に相談してください。
タブレット全体を水で飲み込みます。 Zeffixは食物の有無にかかわらず摂取することができます。
Zeffixを服用するのを忘れた場合
飲み忘れた場合は、覚えたらすぐに飲んでください。その後、前と同じように治療を続けます。忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
Zeffixの服用をやめないでください
医師に相談せずにゼフフィックスの服用を中止しないでください。肝炎が悪化するリスクがあります（セクション2を参照）。 Zeffixの服用をやめると、医師は少なくとも4か月間あなたを監視し、問題がないかチェックします。これには、肝臓の損傷を示している可能性のある肝臓の酵素レベルの上昇をチェックするために血液サンプルを採取することが含まれます。
過剰摂取Zeffixを飲みすぎた場合の対処方法
Zeffixを誤って服用しすぎても、深刻な問題が発生する可能性はほとんどありません。誤って服用しすぎた場合は、医師または薬剤師に相談するか、最寄りの病院の救急科に連絡してアドバイスを受けてください。
副作用Zeffixの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
Zeffixの臨床試験で一般的に報告された副作用は、倦怠感、気道感染症、喉の痛み、頭痛、胃の不調と痛み、吐き気、嘔吐と下痢、肝酵素と酵素の増加、筋肉内の生成物でした（下記参照）。
アレルギー反応
これらはまれです（1000人に1人まで影響する可能性があります）。兆候は次のとおりです。
- まぶた、顔、唇の腫れ
- 嚥下障害または呼吸困難。
- これらの症状が出た場合は、すぐに医師に連絡してください。 Zeffixの服用を中止してください。
Zeffixによって引き起こされると考えられている副作用
血液検査で現れる可能性のある非常に一般的な副作用（これらは10人に1人以上に影響を与える可能性があります）は次のとおりです。
- 一部の肝酵素（トランスアミナーゼ）のレベルの上昇。これは、炎症または肝臓の損傷の兆候である可能性があります。
一般的な副作用（これらは10人に1人に影響を与える可能性があります）は次のとおりです。
- けいれんと筋肉痛
- 体のどこにでも発疹やじんましん
血液検査で現れる可能性のある一般的な副作用は次のとおりです。
- 筋肉で生成される酵素（クレアチンホスホキナーゼ）のレベルの増加。これは組織の損傷の兆候である可能性があります。
非常にまれな副作用（これらは10,000人に1人に影響を与える可能性があります）は次のとおりです。
- 乳酸アシドーシス（血中の過剰な乳酸）。
その他の副作用
他の副作用は非常に少数の人々で発生しましたが、それらの正確な頻度は不明です：
- 筋肉組織の破壊
- Zeffixを停止した後、またはB型肝炎ウイルスがZeffixに耐性を示すようになった場合の治療中の肝疾患の悪化。これは、一部の人々にとって致命的となる可能性があります。
血液検査で現れる可能性のある副作用は次のとおりです。
- 血液凝固（血小板減少症）に関与する細胞数の減少。
副作用が発生した場合
- 医師または薬剤師に伝えてください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用が含まれます。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
カートンとブリスターに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。
30°C以上で保管しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
その他の情報
Zeffixに含まれるもの
有効成分はラミブジンです。各フィルムコーティング錠には、100mgのラミブジンが含まれています。
他の成分は、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール400、ポリソルベート80、合成黄色および赤色酸化鉄です。
Zeffixの外観とパックの内容
Zeffixフィルムコーティング錠は、28錠または84錠のアルミニウムブリスターを含むセキュリティシールカートンで提供されます。
錠剤はキャラメル色、フィルムコーティング、カプセル形状、両凸で、片面に「GXCG5」のデボス加工が施されています。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたZEFFIX100MG錠
02.0定性的および定量的組成
Zeffixフィルムコーティング錠には100mgのラミブジンが含まれています
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠
キャラメルカラー、フィルムコーティング、カプセル型、両凸、片面に「GXCG5」のデボス加工。
04.0臨床情報
04.1治療適応
Zeffixは、以下の成人患者の慢性B型肝炎の治療に適応されています：
•活発なウイルス複製の証拠、持続的に上昇した血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベル、および活発な肝臓の炎症および/または線維症の組織学的証拠による代償性肝疾患。ラミブジン治療の開始は、耐性に対する遺伝的障壁が高い代替抗ウイルス剤の使用が利用できないか適切でない場合にのみ検討する必要があります（セクション5.1を参照）。
•ラミブジンに対する交差耐性のない第2の薬剤と組み合わせた非代償性肝疾患（セクション4.2を参照）。
04.2投与の形態と方法
投与量
Zeffix療法は、慢性B型肝炎の治療に経験のある医師が開始する必要があります。
成人：Zeffixの推奨用量は1日1回100mgです。
非代償性肝疾患の患者では、耐性のリスクを減らし、迅速なウイルス抑制を達成するために、ラミブジンは常にラミブジンに対する交差耐性のない第2の抗ウイルス剤と組み合わせて使用する必要があります。
治療期間：最適な治療期間は不明です。
•肝硬変のないHBeAg陽性慢性B型肝炎（CHB）の患者では、HBeAgのセロコンバージョン（HBeAbの検出によるHBeAgおよびHBV DNAの消失）が確認された後、少なくとも6〜12か月間治療を行う必要があります。ウイルス学的再発、またはHBsAg抗体陽転または有効性の喪失が発生するまで（セクション4.4を参照）。後期ウイルス学的再発を検出するために、治療の中止後、血清ALTおよびHBVDNAレベルを定期的に監視する必要があります。
•肝硬変のないHBeAg陰性CHB（プレコア変異体）の患者では、少なくともHBのセロコンバージョンまで、または有効性の喪失の証拠がある場合は、治療を行う必要があります。長期治療では、選択した治療の継続が患者にとって適切であり続けることを確認するために、定期的なモニタリングが推奨されます。
•代償不全の肝疾患または肝硬変の患者および肝移植を受けている患者では、治療の中止は推奨されません（セクション5.1を参照）。
Zeffixを中止したら、再発性肝炎について定期的に患者を監視する必要があります（セクション4.4を参照）。
臨床抵抗：HBeAg陽性とHBeAg陰性の両方のCHB患者では、HBVのYMDD（チロシン-メチオニン-アスパラギン酸-アスパラギン酸）変異体の発生により、ラミブジンに対する治療反応が低下する可能性があります。治療の以前のレベルに。ラミブジン単剤療法で治療された患者の耐性リスクを減らすために、HBV DNAが24週間以上の治療で検出可能なままである場合は、治療の変更を検討する必要があります。HBVのYMDD変異体を有する患者では、これを検討する必要があります。 -ラミブジンに対する耐性（セクション5.1を参照）。
特別な人口
小児人口
18歳未満の小児および青年におけるZeffixの安全性と有効性は確立されていません。現在入手可能なデータはセクション4.4および5.1に記載されていますが、薬量学に関する推奨はできません。
腎不全
中等度から重度の腎機能障害のある患者では、腎クリアランスの低下によりラミブジン血清濃度（AUC）が上昇します。したがって、クレアチニンクリアランスが50ml /分未満の患者では、投与量を減らす必要があります。 100 mg未満の用量が必要な場合は、Zeffix経口液剤を使用する必要があります（以下の表1を参照）。
表1：腎クリアランスが低下した患者におけるゼフフィックスの投与量。
* 5 mg / mlラミブジンを含むZeffix経口液剤。
断続的な血液透析（週に2〜3回の透析の4時間以下の期間）を受けている患者で利用可能なデータは、クレアチニンクリアランスを補うために最初のラミブジン用量を減らした後、透析中に他に何もないことを示しています投与量の変更が必要です。
肝不全
移植を待っている進行性肝疾患の患者を含む肝不全の患者で得られたデータは、ラミブジンの薬物動態が肝機能障害によって有意に影響されないことを示しています。これらのデータに基づいて、腎不全を伴わない限り、肝不全の患者では投与量の調整は必要ありません。
投与方法
Zeffixは食物の有無にかかわらず摂取することができます。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
ラミブジンは、代償性の慢性B型肝炎の子供（2歳以上）と青年に投与されています。ただし、データの制限により、この患者集団へのラミブジンの投与は現在推奨されていません（セクション5.1を参照）。
デルタ肝炎またはC型肝炎感染を併発している患者におけるラミブジンの有効性は確立されていないため、注意が必要です。
HBeAg陰性（プレコア変異体）患者および癌化学療法を含む免疫抑制療法を併用している患者におけるラミブジンの使用に関するデータは限られています。このような患者にはラミブジンを慎重に使用する必要があります。
Zeffixによる治療中は、患者を定期的に監視する必要があります。血清ALTおよびHBVDNAレベルは3か月間隔で監視する必要があり、HBeAg陽性患者では、HBeAgを6か月ごとに評価する必要があります。
肝炎の再燃
治療中のフレアアップ： 慢性B型肝炎の自然発生的な悪化は比較的一般的であり、血清ALTの一時的な上昇を特徴としています。抗ウイルス療法の開始後、一部の患者では血清ALTが増加し、血清HBVDNAレベルが低下する場合があります。代償性肝疾患の患者では、血清ALTのこれらの上昇は、一般に、血清ビリルビン濃度の上昇または肝代償不全の兆候を伴わなかった。
長期治療により、ラミブジンに対する感受性が低下したHBVウイルス亜集団（HBV YMDD変異体）が特定されました。一部の患者では、HBV YMDD変異体の発症により、主に血清値ALTの上昇とHBVの再発によって証明される肝炎の悪化につながる可能性があります。 DNA（セクション4.2を参照）。 HBV YMDD変異体が存在する患者では、ラミブジンに対する交差耐性のない2番目の薬剤の追加を検討する必要があります（セクション5.1を参照）。
治療中止後の悪化：B型肝炎の治療を中止した患者で肝炎の急性増悪が観察され、一般に血清ALTの増加とHBV-DNAの再発によって証明されました。積極的なフォローアップ治療を行わない管理された第III相試験では、治療後のALT上昇の発生率（ベースラインの3倍以上）は、プラセボを投与された患者（8％）よりもラミブジン治療を受けた患者（21％）の方が高かった。 、ビリルビンの上昇に関連する治療後の上昇を示した患者の割合は、両方の治療群で低く、類似していた。治療後のALT上昇の頻度の詳細については、セクション5.1の表3を参照。治療後のALT上昇の大部分は、治療後8〜12週間で発生しました。ほとんどのイベントは自己限定的でしたが、発生しました。一部の死亡が観察されました。Zeffixを中止する場合は、患者を臨床と検査の両方で定期的に監視する必要があります。血清肝機能（ALTおよびビリルビンレベル）を少なくとも4か月間、その後は臨床診療で必要とされる場合。
非代償性肝硬変患者の悪化：移植レシピエントおよび非代償性肝硬変の患者は、活発なウイルス複製のリスクが高くなります。これらの患者の肝機能障害により、ラミブジンの中止または治療中の有効性の喪失による肝炎の再活性化は、重度の、さらには致命的な代償不全を引き起こす可能性があります。これらの患者は、B型肝炎に関連する臨床的、ウイルス学的および血清学的パラメーターについて監視する必要があります。治療中（少なくとも毎月）の腎機能および肝機能と抗ウイルス反応、および何らかの理由で治療が中止された場合は、治療後少なくとも6か月間。監視する検査パラメーターには、（少なくとも）血清ALT、ビリルビン、アルブミン、BUN、クレアチニン、およびウイルス学的状態：HBV抗原/抗体、および可能な場合は「HBV」の血清DNA濃度を含める必要があります。治療中または治療後に肝不全の兆候を経験した患者は、適切と思われる場合はより頻繁に監視する必要があります。
治療後に再発性肝炎の証拠がある患者の場合、ラミブジンの再開の利点に関するデータは不十分です。
HIVの重複感染
ラミブジン療法またはラミブジン/ジドブジンの組み合わせを受けている、または受けようとしているHIV同時感染患者では、HIV感染のために処方されたラミブジン用量（通常1日2回150 mg）を維持する必要があります。抗レトロウイルス療法を必要としないHIV同時感染患者では、ラミブジンを単独で慢性B型肝炎の治療に使用すると、HIV変異のリスクがあります。
B型肝炎の感染
ラミブジンで治療された妊婦におけるB型肝炎ウイルスの母体-胎児感染に関する情報はありません。子供におけるB型肝炎ウイルスに対する免疫のために推奨される通常の手順に従う必要があります。
ラミブジン療法がB型肝炎ウイルス感染のリスクを低下させることは示されていないことを患者に通知する必要があります。したがって、適切な予防措置を引き続き講じる必要があります。
乳酸アシドーシスと脂肪症を伴う重度の肝腫大
ヌクレオシド類似体の使用により、通常は重度の肝腫大および脂肪肝に関連する、時には致命的な乳酸アシドーシス（低酸素血症がない場合）の症例が報告されています。Zeffixはヌクレオシド類似体であるため、このリスクを排除することはできません。アミノトランスフェラーゼレベルの急激な上昇、進行性肝腫大、または原因不明の代謝/乳酸アシドーシスがある場合は、ヌクレオシド類似体を中止する必要があります。吐き気、嘔吐、腹痛などの消化器系に影響を与える非重篤な症状は、乳酸アシドーシスの発症を示している可能性があります。 。時には致命的な結果を伴う深刻な症例は、膵炎、肝不全/脂肪肝疾患、腎不全、および血清乳酸値の上昇に関連しています。肝腫大、肝炎、または肝疾患や脂肪肝疾患（一部の薬やアルコールを含む）のその他の既知の危険因子を持つ患者（特に肥満の女性）にヌクレオシド類似体を処方する場合は注意が必要です。 C型肝炎に同時に感染し、アルファインターフェロンとリバビリンで治療されている患者は、特定のリスクをもたらす可能性があります。そのような患者は注意深く従わなければなりません。
ミトコンドリア機能障害
ヌクレオシドとヌクレオチド類似体の両方が インビボ それ 試験管内で さまざまな程度のミトコンドリア損傷を引き起こします。ミトコンドリア機能障害の症例は、ヌクレオシド類似体に曝露された新生児で報告されています 子宮内 および/または出生後。報告されている主な有害事象は、造血系疾患（貧血、好中球減少症）、代謝性疾患（高乳酸血症および高脂血症）です。遅発性神経障害（筋緊張亢進、けいれん、行動異常）が報告されています。神経障害は一過性または永続的である可能性があります。露出した各子供 子宮内 ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体については、臨床および検査室でのフォローアップを行い、関連する兆候や症状が現れた場合にミトコンドリア機能障害の可能性を徹底的に監視する必要があります。
Zeffixは、ラミブジンを含む他の薬またはエムトリシタビンを含む薬と一緒に服用してはなりません。
ラミブジンとクラドリビンの併用は推奨されません（セクション4.5を参照）。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
相互作用の研究は成人でのみ実施されています。
代謝が制限され、血漿タンパク結合が低く、変化しない形で物質がほぼ完全に腎から排泄されるため、代謝相互作用の可能性は低い。
ラミブジンは主に活発な陽イオン分泌によって排除されます。特にトリメトプリムなどの有機カチオン輸送システムによる活発な腎分泌が主な排泄経路である場合は、他の併用投与される医薬品との相互作用の可能性を考慮する必要があります。他の医薬品（例えば、ラニチジン、シメチジン）は、このメカニズムによって部分的にのみ排除され、ラミブジンと相互作用することは示されていません。
主に活性有機アニオンシステムまたは糸球体濾過を介して排泄される物質は、ラミブジンとの臨床的に重要な相互作用をほとんど引き起こしません。トリメトプリム/スルファメトキサゾール160mg / 800 mgを投与すると、ラミブジンの血漿レベルが約40％増加します。ラミブジンは、トリメトプリムまたはスルファメトキサゾールの薬物動態に影響を与えません。ただし、患者に腎不全がない限り、ラミブジンの用量変更は必要ありません。
ラミブジンと組み合わせて投与した場合、ジドブジンのCmax（28％）のわずかな増加が観察されました。ただし、全体的な曝露（AUC）は大幅に変化しません。ジドブジンはラミブジンの薬物動態に影響を与えません（セクション5.2を参照）。
ラミブジンは、2つの医薬品を同時投与した場合、α-インターフェロンとの薬物動態学的相互作用を示しませんが、正式な相互作用の研究は行われていません。
クラドリビン： 試験管内で ラミブジンはクラドリビンの細胞内リン酸化を阻害し、臨床現場で組み合わせるとクラドリビンの有効性が失われる潜在的なリスクをもたらします。
いくつかの証拠はまた、ラミブジンとクラドリビンの間の可能な相互作用をサポートしています。したがって、ラミブジンとクラドリビンの同時投与は推奨されません（セクション4.4を参照）。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊婦に関する大量のデータ（1000件以上の暴露症例）は、奇形に関連する毒性を示していません。 Zeffixは、臨床的に必要な場合、妊娠中に使用できます。
ラミブジンで治療され、その後妊娠した患者については、ラミブジンの中止後に肝炎が再発する可能性を考慮する必要があります。
えさの時間
HIVの治療を受けている130以上の母子ペアに基づくと、HIVの治療を受けている母親の母乳で育てられた乳児のラミブジンの血清濃度は非常に低く（母乳で育てられたときに検出できないレベルまで徐々に低下します）。乳児は24週齢に達します。母乳で育てられた乳児が摂取するラミブジンの総量は非常に少ないため、これは最適以下の抗ウイルス効果を発揮する曝露につながる可能性があります。母乳中の低濃度のラミブジンが母乳で育てられた乳児に望ましくない影響をもたらすという証拠がなく、乳児が出生時にB型肝炎の予防のために適切に管理されている場合、母体のB型肝炎は母乳育児の禁忌にはなりません。子供のための母乳育児の利点と母親のための治療の利点を考慮に入れて、HBVのためにラミブジンで治療された授乳中の母親で考慮されるべきです。適切な予防策にもかかわらず、母体にHBVが感染している場合は、母乳育児の中断を考慮して、新生児にラミブジン耐性変異が出現するリスクを減らす必要があります。
受胎能力
データなし。
ミトコンドリア機能障害
ヌクレオシドとヌクレオチド類似体の両方が インビボ それ 試験管内で さまざまな程度のミトコンドリア損傷を引き起こします。ミトコンドリア機能障害の症例は、ヌクレオシド類似体に曝露された新生児で報告されています 子宮内 および/または出生後（セクション4.4を参照）。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械を運転して使用する能力への影響に関する研究は行われていません。
04.8望ましくない影響
副作用と検査室の異常の発生率（ALTとCPKの上昇を除いて、以下を参照）は、プラセボで治療された患者とラミブジンで治療された患者の間で類似していた。最も一般的に報告された副作用は、倦怠感と倦怠感、気道感染症、喉の痛みと扁桃腺の不快感、頭痛、腹痛またはけいれん、吐き気、嘔吐、下痢でした。
副作用は、システムの臓器クラスと頻度別に以下にリストされています。頻度カテゴリーは、少なくともおそらくラミブジンに因果関係があると考えられる副作用にのみ割り当てられます。頻度は次のように定義されます：非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100 a
副作用に割り当てられた頻度カテゴリーは、主にラミブジン100mgで治療された合計1171人の慢性B型肝炎患者を対象とした臨床試験の経験に基づいています。
*ラミブジン群の第III相臨床試験で観察された頻度は、プラセボ群で観察された頻度よりも高くありませんでした。
膵炎および末梢神経障害（または知覚異常）の症例がHIV感染患者で報告されています。慢性B型肝炎の患者では、ラミブジンとプラセボで治療された患者間でこれらのイベントの発生率に差は観察されませんでした。
HIV患者におけるヌクレオシド類似体との併用療法中に、通常は重度の肝腫大および脂肪肝に関連する、時には致命的な乳酸アシドーシスの症例が報告されています。
B型肝炎のためにラミブジンで治療された患者で乳酸アシドーシスのまれな症例が報告されています。
04.9過剰摂取
急性動物毒性試験で特に高用量のラミブジンを投与しても、臓器毒性は生じませんでした。ヒトの急性経口過剰摂取の結果について入手できるデータは限られており、死亡や患者の回復はありませんでした。過剰摂取後の特定の兆候や症状は確認されませんでした。
過剰摂取の場合、患者を監視し、適切な標準的な支持療法を行う必要があります。ラミブジンは透析可能であるため、継続的な血液透析は研究されていませんが、過剰摂取の治療に使用できます。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：全身使用のための抗ウイルス剤、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤。
ATCコード：J05AF05。
ラミブジンは、試験したすべての細胞株および実験的に感染した動物において、B型肝炎ウイルスに対して活性のある抗ウイルス剤です。
健康な細胞と感染した細胞の両方で、ラミブジンはその三リン酸誘導体（TP）に代謝されます。これは、親製品の活性型です。肝細胞における三リン酸の細胞内半減期は17〜19時間です 試験管内で。ラミブジン-TPはウイルスHBVポリメラーゼの基質として機能します。
さらなるウイルスDNAの形成は、鎖へのラミブジン-TPの取り込みとその後の終結によってブロックされます。
ラミブジン-TPは、デオキシヌクレオチドの正常な細胞代謝を妨げません。また、哺乳類のDNAポリメラーゼアルファおよびベータの弱い阻害剤にすぎません。さらに、ラミブジン-TPは哺乳類細胞のDNA含有量にほとんど影響を与えません。
ミトコンドリアの構造とDNAの含有量および機能に対する物質の潜在的な影響に関するアッセイでは、ラミブジンには感知できるほどの毒性作用がないことがわかりました。ミトコンドリアDNA含有量を減少させる可能性は非常に低く、ミトコンドリアDNAに恒久的に組み込まれることはなく、ミトコンドリアDNAポリメラーゼガンマの阻害剤としても機能しません。
臨床経験
HBeAg陽性CHBおよび代償性肝疾患の患者での経験：管理された研究では、1年間のラミブジン療法がHBV DNA複製を有意に抑制しました[患者の34-57％がテスト検出限界（Abbott Genostics溶液ハイブリダイゼーションテスト、Knodellの組織学的活動指数[HAI]による2ポイントのLLOD）を下回りました。線維症への進行の減少（患者の3-17％）および肝硬変への進行。
最初の1年間の対照試験でHBeAgセロコンバージョンを達成できなかった患者でさらに2年間ラミブジン治療を延長すると、架橋線維症のさらなる改善が示されました。HBV YMDD変異体のある患者では、41/82（50％）の患者が肝臓の炎症パラメーターに改善が見られ、HBV YMDD変異体のない40/56（71％）の患者に改善が見られました。架橋線維症の改善は、YMDD変異体のない19/30（63％）の患者と、変異体のある22/44（50％）の患者で発生しました。 YMDD変異体のない患者の5％（3/56）およびYMDD変異体のある患者の13％（11/82）は、治療前の状況と比較して肝臓の炎症パラメーターの悪化を示しました。肝硬変への進行は、YMDD変異体を有する4/68（6％）の患者で発生しましたが、変異体を持たない患者は肝硬変への進行がありませんでした。
アジアの患者を対象とした長期治療研究（NUCB3018）では、5年間の治療期間終了時のHBeAgセロコンバージョン率とALT正常化率は48％（28/58）と47％（15/32）でした。 HBeAgのセロコンバージョンは、ALTレベルが上昇した患者で増加しました。治療前のALT値が2ULNを超える患者の77％（20/26）にセロコンバージョンが見られました。 5年の終わりに、すべての患者のHBV DNAレベルは検出できないか、治療前のレベルを下回りました。
YMDD変異体の存在に基づいて配布された研究からのさらなる結果は、に要約されています。
表2。
表2：5年間の有効性-YMDD変異体の有無に基づく結果（アジア研究）NUCB3018
1 YMDD変異体としてマークされた患者は、5年間の少なくとも1回の年次検査で5％以上のHBV YMDD変異体を有する患者でした。非YMDD変異体として分類された患者は、すべての年次で野生HBVウイルスの割合が95％を超える患者でした。 5年間の研究期間中のテスト。
規範の2つの上限
3 Abbott Genostics Solutionハイブリダイゼーションテスト（LLOD pg / mL）
4カイロン量子試験（LLOD 0.7 Meq / ml）
YMDD変異体の存在に基づく比較データも組織学的分析に利用できましたが、最長3年間のみでした。HBVYMDD変異体の患者では、18/39（46％）で壊死性炎症活性が改善し、9/39（23 ％）悪化しました。変異体のない患者では、20/27（74％）で壊死性炎症活性が改善し、2/27（7％）で悪化しました。
HBeAgのセロコンバージョン後、血清学的反応と臨床的寛解は一般にラミブジン中止後も持続しますが、セロコンバージョン後に再発する可能性があります。長期追跡調査では、以前にセロコンバージョンを経験し、ラミブジンを中止した患者で、後期ウイルス学的再発が発生しました。被験者の39％。したがって、HBeAgのセロコンバージョン後、患者を定期的に監視して、血清学的および臨床的反応が維持されていることを評価する必要があります。長期の血清学的反応が維持されます。ラミブジンまたは代替抗ウイルス薬による再治療を検討して、HBVの臨床的管理を再確立する必要があります。 。
1年で治療を中止してから最大16週間追跡した患者では、治療後のALT上昇は、プラセボを投与された患者よりもラミブジンで治療された患者でより頻繁に見られました。 52週目にラミブジンを中止した患者と同じ研究の治療過程を通してプラセボを投与された患者における52週から68週までのALT上昇の治療後の比較を表3に示します。ビリルビンレベルの上昇を伴う治療ALT上昇は低く、ラミブジンとプラセボの両方に曝露された患者で同様でした。
表3：成人を対象とした2件のプラセボ対照試験における治療後のALT上昇
*各患者は1つ以上のカテゴリで表すことができます
†修正されたWHO基準によるグレード3の毒性と比較可能
ULN =通常の上限
CHB HBeAg陰性の患者での経験： 予備データによると、HBeAg陰性CHB患者におけるラミブジンの有効性はHBeAg陽性CHB患者と同様であり、患者の71％がHBV DNA抑制が試験の検出限界を下回り、67％がALT正常化、38％が改善を示しています。 1年間の治療後のHAI。ラミブジンが中止されたとき、ほとんどの患者（70％）はウイルス複製の再開を示しました。データは、ラミブジンで治療されたHBeAg陰性患者を対象とした長期治療研究（NUCAB3017）から得られたものです。この研究での2年間の治療後、ALTの正常化とHBV DNAの検出不能がそれぞれ30/69（43％）と32/68（47％）の患者で発生し、壊死性炎症スコアの改善が18/49（37％）で強調されました。 ） 忍耐。 HBV YMDD変異体のない患者では、14/22（64％）の患者が壊死性炎症指数の改善を示し、1/22（5％）の患者が治療前の状況と比較して悪化していました。変異体の患者では、治療前の状況と比較して、4/26（15％）の患者が壊死性炎症指数の改善を示し、8/26（31％）の患者が悪化しました。どちらのグループの患者も肝硬変に進行しませんでした。
HBV YMDD変異体の緊急頻度と治療反応への影響： ラミブジン単剤療法は、1年間の治療後に患者の約24％でHBV YMDD変異体の選択につながり、5年間の治療後に69％に増加します。HBVYMDD変異体の開発は、一部の患者の治療に対する反応の低下と関連しています。治療中の以前のレベルと比較したHBVDNAのレベルの増加とALTの上昇、肝炎の兆候と症状の進行、および/または肝壊死性炎症指数の悪化によって証明されるように、HBV YMDD変異体の患者の最適な治療管理はまだ確立されていません（セクション4.4を参照）。
二重盲検試験では、HBV YMDD変異CHBと代償性肝疾患（NUC20904）の患者で、ラミブジンに対するウイルス学的および生化学的反応が低下し（n = 95）、現在、アデホビルジピボキシル10mgを1日1回追加しています。 52週間のラミブジン100mgレジメンは、ラミブジン単独で治療された患者の0.3log10コピー/ mlの中央値の増加と比較して、4.6log10コピー/ mlのHBVDNAの中央値の減少をもたらしました。 ALTレベルの正常化は、ラミブジン単独で治療された患者の6％（3/47）と比較して、併用療法で治療された患者の31％（14/45）で発生しました。ウイルス抑制は、104週目の治療の2年目に併用療法で維持され（後続の研究NUC20917）、患者はウイルス学的および生化学的反応の改善を続けました。
HBV DNAの上昇に関連する要因を決定するための後ろ向き研究では、159人のHBeAg陽性のアジア人患者がラミブジンで治療され、平均して少なくとも30か月間追跡されました。ラミブジン療法の6か月（24週間）でHBVDNAレベルが200コピー/ mLを超える患者は、HBV DNAレベルが低い患者の8％と比較して、YMDD変異体を発症する可能性が60％でした。 24週間のラミブジン療法YMDD変異体を発症するリスクは63％でしたが、1000コピー/ mLの制限がある13％でした（NUCB3009およびNUCB3018）。
非代償性肝疾患の患者での経験：非代償性肝疾患の患者は不適切と見なされたため、プラセボ対照試験は実施されませんでした。移植前および移植中にラミブジンを投与した非対照試験では、HBV DNAの「効果的な抑制」とALTの正常化が示されました。移植後にラミブジン療法を継続すると、HBVによる移植再感染率が低下し、 HBsAgの喪失と76-100％の1年生存率。
予想通り、免疫抑制が併発しているため、52週間の治療後のHBV YMDD変異体の発症率は、免疫能のあるCHB患者（14％〜32％）よりも肝移植集団で高かった（36％〜64％）。
非代償性肝疾患または肝移植後のHBV再発のいずれかを有する40人の患者（HBeAg陰性またはHBeAg陽性）およびYMDD変異体を非盲検試験群NUC20904に登録しました。 100 mgを52週間投与すると、HBVDNAの中央値で4.6log10コピー/ mlの減少が見られました。1年間の治療後に肝機能の改善も見られました。ウイルス抑制は維持されました（後続の研究NUC20917）。 104週目の治療の2年目で、ほとんどの患者は肝機能のマーカーに改善が見られ、臨床の恩恵を受け続けました。
進行した線維症または肝硬変のCHB患者での経験： 臨床的に補償された慢性B型肝炎および組織学的に確認された線維症または肝硬変の651人の患者を対象としたプラセボ対照試験では、ラミブジン治療（期間中央値32ヶ月）は全体的な疾患進行のレベルを有意に低下させました（34/436、ラミブジンの7.8％対38 / 215、プラセボで17.7％、p = 0.001）、チャイルドピュー値が増加した患者の割合の有意な減少によって示されました（15 / 436、3、4％対19 / 215、8.8％、p = 0.023）または肝細胞癌を発症した人（17 / 436、3.9％対16 / 215、7.4％、p = 0.047）。ラミブジン群の全体的な疾患進行率は、HBV YMDD変異体が存在しない被験者（11 / 221、5％）と比較して、HBV YMDD変異体が存在する被験者（23 / 209、11％）の方が高かった。しかし、ラミブジン群のYMDD変異体被験者の疾患進行は、プラセボ群の疾患進行よりも低かった（それぞれ23 / 209、11％対38 / 214、18％）。確認されたHBeAgセロコンバージョンは、ラミブジンで治療された被験者の47％（118/252）で発生し、ラミブジンを服用した被験者の93％（320/345）がHBV DNA陰性になりました（VERSANT [バージョン1]、bDNAテスト、LLOD
子供と青年の経験：ラミブジンは、2〜17歳の286人の患者を対象としたプラセボ対照試験で、代償性CHBの小児および青年に投与されました。この人口は主にB型肝炎が最小限の子供で構成されていました。 2〜11歳の子供には1日1回3mg / kgの投与量（1日最大100mgまで）が使用され、12歳以上の青年には1日1回100mgの投与量が使用されています。このアッセイはさらに検証する必要があります。プラセボ群とラミブジン群の間のHBeAgセロコンバージョン指数（HBeAgとHBV DNAの消失とHBeAbの検出）の差は、この集団では統計的に有意ではありませんでした（1年後の指数はプラセボ群と13％（12/95）でした。ラミブジン群で22％（42/191）; p = 0.057）HBV YMDD変異体の発生率は、成人で観察されたものと同様であり、52週で19％から、継続的に治療された患者で最大45％の範囲でした。 24ヶ月間。
05.2薬物動態特性
吸収：ラミブジンは胃腸管からよく吸収され、成人の経口ラミブジンの生物学的利用能は通常80〜85％です。経口投与後、最大血清濃度（Cmax）のピークまでの平均時間（Tmax）は約1時間です。治療用量、すなわち100 mg /日では、Cmaxは1.1〜1.5 mcg / mlのオーダーであり、最小値は0.015〜0.020 mcg / mlです。
ラミブジンと食物の同時投与は、Tmaxの遅延とCmaxの減少をもたらします（最大47％減少）。ただし、吸収されるラミブジンの速度（AUCから計算）は影響を受けないため、ラミブジンは食物の有無にかかわらず投与できます。
分布：静脈内投与後の研究では、平均分布容積は1.3 l / kgであることが示されています。ラミブジンは、治療用量範囲で線形薬物動態を示し、アルブミンへの血漿結合の割合が低いことを示します。
限られたデータは、ラミブジンが中枢神経系に入り、脳脊髄液に到達することを示しています。経口投与の2〜4時間後のCSFと血清中のラミブジン濃度の平均比は約0.12です。
生体内変化：ラミブジンは、主に腎臓を介して、変化せずに排泄されます。肝臓の代謝が制限され（5-10％）、血漿タンパク結合が減少しているため、他の物質とラミブジンとの代謝相互作用の可能性は低いです。
除去：ラミブジンの平均全身クリアランスは約0.3 l / h / kgです。観察された平均除去時間は5〜7時間です。ラミブジンは、糸球体濾過と活発な分泌（有機カチオン輸送システム）によって、主に変化せずに尿中に排泄されます。腎クリアランスはラミブジン排泄の70％を占めます。
患者の特別なカテゴリー：
腎不全の患者を対象とした研究では、ラミブジンの排泄は腎機能障害の影響を受けることが示されています。クレアチニンクリアランスが50ml /分未満の患者では、用量を減らす必要があります（セクション4.2を参照）。
ラミブジンの薬物動態は、肝機能障害の影響を受けません。肝移植患者の限られたデータは、肝代償不全が腎機能障害を伴わない限り、ラミブジンの薬物動態に有意な影響を与えないことを示しています。
ラミブジンの薬物動態プロファイルに基づいて、クレアチニンクリアランスが50ml /分未満の患者を除外した場合、高齢患者では、腎機能の低下を伴う通常の加齢はラミブジン曝露に有意な臨床効果をもたらさないと考えられます（セクション4.2を参照）。
05.3前臨床安全性データ
動物毒性試験では、高用量のラミブジンの投与は、関連する臓器毒性とは関連していませんでした。高用量では、肝臓と腎臓の機能の指標に対する軽微な影響が観察され、肝臓の重量が時折減少した。
赤血球と好中球の数の減少は、おそらく最も臨床的に関連する効果として特定されました。これらのイベントは、臨床試験で報告されることはめったにありません。
ラミブジンは細菌検査では変異原性がありませんでしたが、多くのヌクレオシド類似体と同様に、細胞遺伝学的検査で活性を示しました 試験管内で そしてマウスリンパ腫テストで。ラミブジンは遺伝子毒性がありません インビボ 臨床現場で予想される血漿レベルよりも約60〜70倍高い血漿濃度を誘発する用量で。変異原性として 試験管内で ラミブジンのテストでは確認されませんでした インビボ、したがって、ラミブジンは治療中の患者に遺伝子毒性リスクをもたらすとは予想されていません。
動物の生殖に関する研究では、催奇形性や雄または雌の出産への影響は示されていません。妊娠中のウサギに投与した場合、ヒトと同等の暴露レベルで、ラミブジンは初期胚致死を誘発します。これは、非常に高い全身暴露でもラットでは発生しません。 。
ラットとマウスを対象としたラミブジンを用いた長期発がん性試験の結果では、発がん性の可能性は示されませんでした。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
タブレットのコア:
微結晶性セルロース
デンプングリコール酸ナトリウム
ステアリン酸マグネシウム
錠剤コーティング:
ヒプロメロース
二酸化チタン
Macrogol 400
ポリソルベート80
合成の黄色と赤の酸化鉄
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
30°Cを超えない温度で保管してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
Al / PVCブリスターに28または84のフィルムコーティング錠が入ったパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
グラクソグループ株式会社
980グレートウェストロード
ブレントフォード
ミドルセックス
TW8 9GS
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/99/114/001
034506016
EU / 1/99/114/002
034506028
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：1999年7月29日
最終更新日：2009年8月27日
10.0本文の改訂日
2014年1月
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