有効成分:スニチニブ
SUTENT 12.5mgハードカプセル
SUTENT 25mgハードカプセル
SUTENT 37.5mgハードカプセル
SUTENT 50mgハードカプセル
適応症なぜSutentが使用されるのですか?それはなんのためですか?
スーテントには、プロテインキナーゼ阻害剤である活性物質スニチニブが含まれています。これは、癌細胞の成長と拡散に関与することが知られているタンパク質の特定のグループの活動を防ぐことによって癌を治療するために使用されます。
スーテントは、がん治療薬の使用経験のある医師によってのみ処方されます。
スーテントは、以下の種類のがんの成人を治療するために使用されます。
- イマチニブ(別の抗がん剤)が効かなくなったり、服用できなくなったりした場合の、胃腸のがんの一種である消化管間質がん(GIST)。
- 転移性腎臓がん(MRCC)、体の他の部分に拡がっている腎臓がんの一種。
- 進行中または切除不能な膵臓神経内分泌腫瘍(pNET)(膵臓のホルモン産生細胞の腫瘍)
。スーテントがどのように機能するのか、またはなぜこの薬が処方されているのかわからない場合は、医師に相談してください。
Sutentを使用すべきでない場合の禁忌
スーテントを服用しないでください:
- スニチニブまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合(セクション6に記載)。
使用上の注意Sutentを服用する前に知っておくべきこと
スーテントを服用する前に医師に伝えてください。
- 高血圧の場合。スーテントは血圧を上昇させる可能性があります。スーテントを服用しているときに医師が血圧をチェックする場合があり、必要に応じて薬を服用して血圧を下げる必要があります。
- 血液障害、出血の問題、あざがある、またはあった場合。スーテントによる治療は、出血のリスクの増加、欠乏が貧血につながる、または血液が凝固する能力に影響を与える特定の血球の数の変化をもたらす可能性があります。ワルファリンやアセノクマロール(血栓を防ぐために血液を薄くする薬)を服用している場合は、出血のリスクが高くなる可能性があります。スーテントの服用中に出血があった場合は、医師に相談してください。
- 心臓に問題がある場合。持続性は心臓の問題を引き起こす可能性があります。非常に疲れている、息切れがある、または足や足首が腫れている場合は、医師に相談してください。
- 不整脈が発生した場合。持続性は心臓のリズムに変化を引き起こす可能性があります。スーテントの治療中に、医師はこれらの変化の程度を評価するために心電図検査を行う場合があります。スーテントの服用中にめまい、失神、または異常な心拍がある場合は、医師に伝えてください。
- 最近、脳卒中、心臓発作、塞栓症、血栓症など、静脈や動脈(血管の種類)の血栓に問題が発生した場合。胸の圧迫感や痛み、腕、背中、首や顎の痛み、息切れ、体の片側のしびれや脱力感、不安定な歩行、持続性頭痛による治療中の痛みなどの症状が見られた場合は、すぐに医師に連絡してください。またはめまい。
- 甲状腺に問題がある場合。持続性は甲状腺の問題を引き起こす可能性があります。スーテントを服用しているときに疲れやすくなったり、一般的に他の人よりも冷たくなったり、声が下がったりした場合は、医師に相談してください。甲状腺機能は、スーテントを服用する前、および薬を服用している間は定期的にチェックする必要があります。甲状腺が十分な甲状腺ホルモンを産生しない場合は、代わりの甲状腺ホルモンを服用する必要があるかもしれません。
- 膵臓または胆嚢に問題がある、または問題があった場合。胃(上腹部)の痛み、吐き気、嘔吐、発熱などの兆候や症状が見られた場合は、医師に相談してください。これらは、膵臓や胆嚢の炎症が原因である可能性があります。
- あなたが肝臓の問題を抱えている、またはこれまでに経験したことがある場合。スーテントによる治療中に肝臓の問題の次の兆候や症状のいずれかが発生した場合は、医師に伝えてください:かゆみ、皮膚や目の黄変、暗色尿、胃の右上部の痛みや不快感。医師はすべきですテストを実行します。Sutentによる治療前および治療中に、臨床的に適切な場合に肝機能をチェックします。
- 腎臓に問題がある、またはあった場合。医師は腎臓の機能を監視します。
- 手術をしようとしている、または最近手術を受けた場合。Sutentは創傷治癒に影響を与える可能性があります。通常、手術を行う場合は、Sutentの使用を中止する必要があります。いつスーテント治療を再開するかは医師が決定します。
- スーテントによる治療を開始する前に、歯科検診を受けることをお勧めします。
- 口、歯、顎の痛み、口の腫れや痛み、顎のしびれや重さ、歯のゆるみがある場合は、すぐに医師と歯科医に伝えてください。
- 侵襲的な歯科治療または歯科手術を受けている場合、特に静脈内ビスフォスフォネートも服用している場合、または以前に服用したことがある場合は、スーテントで治療されていることを医師に伝えてください。ビスフォスフォネートは、別の医学的問題のために処方された可能性のある骨の合併症を予防するために使用される薬です。
- 皮膚や皮下組織に障害がある、またはあったことがある場合。 「壊疽性膿皮症」(皮膚の痛みを伴う潰瘍)または「壊死性筋膜炎」(急速に広がる「皮膚/軟部組織感染症、致命的となる可能性がある)」は、この薬による治療中に発生する可能性があります。治療の中止。深刻な皮膚反応(スティーブンス-ジョンソン症候群、有毒な表皮壊死性筋膜炎、多形性紅斑)がスニチニブの使用で報告されており、最初は赤みがかった標的型の斑点または円形の斑点として体幹に現れ、しばしば中心に水疱があります。反応は、広範囲にわたる水疱または皮膚の剥離に進行する可能性があり、致命的となる可能性があります。発疹やこれらの皮膚症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に相談してください。
- 発作を起こした、または発作を起こした場合。高血圧、頭痛、視力喪失がある場合は、できるだけ早く医師に相談してください。
- 糖尿病の場合。低血糖のリスクを最小限に抑えるために糖尿病治療薬の投与量を変更する必要があるかどうかを確認するために、糖尿病患者の血糖値を定期的にチェックする必要があります。
子供と青年
18歳未満の患者には持続性は適応されません。スーテントは子供と青年で研究されていません。
どの薬や食品がSutentの効果を変えることができるか
処方箋なしで購入したものや処方箋なしで購入したものなど、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
一部の薬は体内のスーテントのレベルを変える可能性があります。次の有効成分を含む薬を服用している場合は、医師に相談する必要があります。
- ケトコナゾール、イトラコナゾール-真菌感染症の治療に使用
- エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リファンピシン-感染症の治療に使用
- リトナビル-エイズの治療に使用
- デキサメタゾン-いくつかの条件に使用されるコルチコステロイド
- フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール-てんかんやその他の神経学的状態の治療に使用されます
- セントジョンズワート(セイヨウオトギリソウ)を含むハーブ製剤-うつ病や不安神経症の治療に使用されます
食べ物や飲み物に満足
スーテントによる治療中は、グレープフルーツジュースの摂取を避ける必要があります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または妊娠が疑われる場合は、医師にご相談ください。
厳密に必要な場合を除いて、妊娠中はスーテントを使用しないでください。あなたの医者はあなたと妊娠中の持続的治療の潜在的なリスクについて話し合います。
妊娠が可能な場合は、Sutentで治療している間、信頼できる避妊方法を使用する必要があります。
授乳中の方は、医師にご相談ください。スーテントで治療されている間は授乳しないでください。
機械の運転と使用
目がくらんだり、異常に疲れた場合は、運転中や機械の使用時に特に注意してください。
投与量、投与方法および投与時間Sutentの使用方法:Posology
常に医師の指示どおりに服用してください。
疑わしい場合は、医師に相談してください。あなたの医者はあなたが治療する必要のある癌の種類に基づいてあなたに適切な用量を処方します。 GISTまたはMRCCの治療を受けている場合、通常の用量は50 mgを1日1回、28日間(4週間)服用し、その後14日間(2週間)休息(投薬なし)を6週間のサイクルで行います。 pNETの治療を受けている場合、通常の投与量は1日1回37.5 mgで、休息期間はありません。あなたの医者はあなたが必要とする用量といつSutent治療をやめるかを考え出します。スーテントは食物の有無にかかわらず摂取することができます。
過剰摂取スーテントを飲みすぎた場合の対処方法
必要以上にスーテントを服用した場合
誤ってカプセルを飲みすぎた場合は、すぐに医師に相談してください。医師の診察が必要な場合があります
スーテントを取るのを忘れた場合
忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
副作用Sutentの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
これらの深刻な副作用のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に連絡してください(Sutentを服用する前に知っておくべきことも参照してください)。
心臓の問題。非常に疲れている、息切れがある、または足や足首が腫れている場合は、医師に相談してください。これらは、心不全や心筋の問題(心筋症)などの心臓の問題の症状である可能性があります。
肺または呼吸の問題。咳、胸痛、突然の息切れ、または喀血を経験した場合は、医師に相談してください。これらは、血栓が肺に移動するときに発生する肺塞栓症の症状である可能性があります。
腎臓の問題。腎不全の「症状である可能性がある、排尿の頻度の変化または不在」を経験した場合は、医師に伝えてください。
出血。スーテントの服用中に次の症状または深刻な出血の問題が発生した場合は、すぐに医師に相談してください。血で嘔吐;暗くてねばねばしたスツール;頭痛または精神状態の変化、肺または気道からの血液で血液または痰を咳きます。
腸の穿孔を引き起こす腫瘍の破壊重度の腸の痛み、発熱、吐き気、嘔吐、血便、または腸の習慣の変化がある場合は、医師に相談してください。
Sutentで発生する可能性のあるその他の副作用は次のとおりです。
非常に一般的な副作用(10人に1人以上に影響を与える可能性があります)
- 血小板、赤血球、および/または白血球(好中球など)の数の減少。
- 呼吸困難
- 高血圧。
- 過度の倦怠感、筋力低下。
- 皮膚の下や目の周りの水分によって引き起こされる腫れ、深いアレルギー性発疹。
- 口の痛み/刺激、痛み/炎症/口渇、味覚障害、胃の不調、吐き気、嘔吐、下痢、便秘、腹痛/腫れ、食欲不振/減少。
- 甲状腺の活動低下(甲状腺機能低下症)。
- めまい
- 頭痛。
- 鼻血。
- 背中の痛み、関節の痛み。
- 腕と脚の痛み。
- 皮膚の黄変/皮膚の変色、皮膚の過度の色素沈着、髪の変色、手のひらと足の裏の発疹、発疹、乾燥肌。
- 咳。
- 熱。
- 眠りにつくのが難しい。
一般的な副作用(100人に1〜10人に影響する可能性があります)
- 血管内の血餅形成。
- 冠状動脈の閉塞または収縮による心筋への不十分な血液供給。
- 胸痛。
- 心臓から送り出される血液の量が減ります。
- 肺の周りにも体液貯留。
- 感染症。
- 血糖値の低下。低血糖の兆候や症状を経験した場合:倦怠感、動悸、発汗、空腹感、意識喪失を経験した場合は、できるだけ早く医師に相談してください。
- 尿中のタンパク質の喪失。腫れにつながることもあります。
- インフルエンザ症候群。
- 肝臓や膵臓の酵素レベルを含む異常な血液検査。
- 血中の高レベルの尿酸。
- 痔核、直腸痛、歯茎の出血、嚥下困難または嚥下不能。
- 舌の灼熱感または痛みを伴う感覚、消化管の内壁の炎症、胃または腸の過剰なガス。
- 減量。
- 筋骨格の痛み(筋肉や骨の痛み)、筋力低下、筋肉の疲労、筋肉の痛み、筋肉のけいれん。
- 鼻の乾燥、鼻づまり。
- 過度の涙。
- 皮膚の過敏症、乾燥肌、かゆみ、皮膚の剥離と炎症、水疱、にきび、爪の変色、脱毛の変化。
- 四肢の異常な感覚。
- 特に触ると、感度が過度に低下/上昇します。
- 胃の中で燃える。
- 脱水。
- 顔の赤み。
- 尿の色の変化。
- うつ。
- 寒気。
まれな副作用(1,000人に1〜10人に影響する可能性があります)
- 肛門性器領域を含む軟部組織感染症は、生命を脅かす可能性があります。発熱、痛み、発赤、腫れ、膿や血液の排出など、皮膚の傷の周りに感染の症状が見られた場合は、すぐに医師に連絡してください。
- 脳卒中。
- 心臓への血液供給の中断または減少によって引き起こされる心臓発作。
- 心臓の電気的活動の変化または心臓のリズムの変化。
- 心臓の周りの体液(心嚢液貯留)。
- 肝不全。
- 「膵臓の炎症による胃(腹部)の痛み。
- 腸の穿孔を引き起こす腫瘍の破壊。
- 関連する石がある場合とない場合の胆嚢の炎症(腫れと発赤)。
- 2つの体腔間または皮膚との異常な通信チャネル。
- 口、歯および/または顎の痛み、口の腫れまたは刺激、顎のしびれまたは重さの感覚、または歯の緩み。これらは、顎/顎骨の損傷(骨壊死)の兆候と症状である可能性があります。これらの兆候と症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師と歯科医に伝えてください。
- 甲状腺ホルモンの過剰産生は代謝の増加をもたらします。手術後の創傷治癒の問題。
- 血中の筋肉酵素(クレアチンホスホキナーゼ)の増加。
- アレルゲンに対する不適切かつ過剰な反応。
まれな副作用(10,000人に1〜10人に影響する可能性があります)
- 皮膚および/または粘膜の重度の反応(スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑)。
- 腫瘍崩壊症候群(TLS)-TLSには、がん治療中に発生する可能性のある一連の代謝合併症が含まれます。それらは、影響を受けた癌細胞の分解産物によって引き起こされ、以下を含むことができます:吐き気、息切れ、不整脈、筋肉のけいれん、けいれん、混濁尿、および異常な臨床検査結果(高レベルのカリウム、尿酸およびリン酸)に関連する疲労および低血中カリウムレベル)これは、腎機能の変化および急性腎不全につながる可能性があります。
- 腎臓の問題(横紋筋融解症)を引き起こす可能性のある筋肉の異常な破壊。
- 頭痛、錯乱、発作、視力喪失(可逆性後頭葉白質脳症症候群)などのさまざまな症状を引き起こす可能性のある脳機能障害。
- 皮膚の痛みを伴う潰瘍(壊疽性膿皮症)。
- 肝臓の炎症(肝炎)。
- 甲状腺の炎症。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
- この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
- カートンおよび「EXP」以降のラベルに記載されている賞味期限を過ぎた後は、この薬を使用しないでください。賞味期限は月末を指します。
- この医薬品は、特別な保管条件を必要としません。
- パックが破損していたり、改ざんの兆候が見られる場合は、この薬を使用しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
スーテントに含まれるもの
スーテント12.5mgハードカプセル
有効成分はスニチニブです。各カプセルには、12.5mgのスニチニブに相当するリンゴ酸スニチニブが含まれています。
他の成分は次のとおりです。
- カプセルの内容:マンニトール(E421)、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン(K-25)およびステアリン酸マグネシウム。
- カプセルシェル:ゼラチン、赤酸化鉄(E172)および二酸化チタン(E171)。
- インク:シェラック、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、ポビドン、二酸化チタン(E171)。
スーテント25mgハードカプセル
有効成分はスニチニブです。各カプセルには、25mgのスニチニブに相当するリンゴ酸スニチニブが含まれています。
他の成分は次のとおりです。
- カプセルの内容:マンニトール(E421)、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン(K-25)およびステアリン酸マグネシウム。
- カプセルシェル:ゼラチン、二酸化チタン(E171)、黄色の酸化鉄(E172)、赤い酸化鉄(E172)、黒い酸化鉄(E172)。
- インク:シェラック、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、ポビドン、二酸化チタン(E171)
スーテント37.5mgハードカプセル
有効成分はスニチニブです。各カプセルには、37.5mgのスニチニブに相当するリンゴ酸スニチニブが含まれています。
他の成分は次のとおりです。
- カプセルの内容:マンニトール(E421)、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン(K-25)およびステアリン酸マグネシウム。
- カプセルシェル:ゼラチン、二酸化チタン(E171)、黄色の酸化鉄(E172)。
- インク:シェラック、プロピレングリコール、水酸化カリウム、黒色酸化鉄(E172)。
スーテント50mgハードカプセル
有効成分はスニチニブです。各カプセルには、50mgのスニチニブに相当するリンゴ酸スニチニブが含まれています。
他の成分は次のとおりです。
- カプセルの内容:マンニトール(E421)、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン(K-25)およびステアリン酸マグネシウム。
- カプセルシェル:ゼラチン、二酸化チタン(E171)、黄色の酸化鉄(E172)、赤い酸化鉄(E172)、黒い酸化鉄(E172)。
- インク:シェラック、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、ポビドン、二酸化チタン(E171)。
Sutentの外観とパックの内容の説明
スーテント12.5mgは、キャップと本体がオレンジ色のハードゼラチンカプセルとして入手できます。キャップには白インクの「ファイザー」、本体には「STN 12.5 mg」があり、着色された顆粒が含まれています。黄橙色。
スーテント25mgは、キャラメルキャップとオレンジ色のボディを備えたハードゼラチンカプセルとして入手できます。キャップにはホワイトインクの「ファイザー」、ボディには「STN 25 mg」があり、着色された顆粒が含まれています。黄橙色。
スーテント37.5mgは、キャップと本体が黄色のハードゼラチンカプセルとして入手できます。キャップには黒インクの「ファイザー」、本体には「STN 37.5 mg」があり、着色された顆粒が含まれています。黄橙色。
スーテント50mgは、カラメル色のキャップとボディを備えたハードゼラチンカプセルとして入手できます。キャップにはホワイトインクの「ファイザー」、ボディには黄橙色の顆粒を含む「STN50mg」が含まれています。それは30カプセルのボトルと28x1カプセルを含む穴あき単位用量ブリスターで利用可能です。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
SUTENT 12.5MGハードカプセル
02.0定性的および定量的組成
各カプセルには、12.5mgのスニチニブに相当するリンゴ酸スニチニブが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
ハードカプセル。
オレンジ色のキャップとボディを備えたゼラチンカプセル。キャップにホワイトインク「ファイザー」、ボディに「STN 12.5 mg」のマークが付いており、黄橙色の顆粒が含まれています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
消化管間質腫瘍(GIST)
SUTENTは、耐性または不耐性のためにイマチニブ治療が失敗した後の成人の切除不能および/または転移性消化管間質癌(GIST)の治療に適応されます。
転移性腎細胞癌(MRCC)
SUTENTは、成人の進行性/転移性腎細胞癌(MRCC)の治療に適応されます。
膵臓神経内分泌腫瘍(pNET)
SUTENTは、成人の進行性疾患における高分化型、切除不能、または転移性の膵臓神経内分泌腫瘍(pNET)の治療に適応されます。
第一選択薬としてのSUTENTの経験は限られています(セクション5.1を参照)。
04.2投与の形態と方法
スニチニブ療法は、抗がん剤の投与経験のある医師が開始する必要があります。
投与量
GISTおよびMRCCの場合、SUTENTの推奨用量は50 mgを1日1回、連続4週間経口摂取し、その後2週間の休息(スケジュール4/2)を行って6週間のフルコースを実施することです。
pNETの場合、SUTENTの推奨用量は37.5 mgで、予定された休息期間なしで1日1回経口摂取されます。
用量調整
安全性と耐容性
GISTおよびMRCCの場合、個々の患者の安全性と忍容性に基づいて、12.5mg単位で用量を変更できます。 1日量は75mgを超えてはならず、25mg未満に減らされてはなりません。
pNETの場合、個々の患者の安全性と忍容性に基づいて、12.5mg単位で投与量を変更できます。第3相pNET試験で投与された最大用量は1日あたり50mgでした。
個々の患者の安全性と忍容性に基づいて、いくつかの用量の摂取を一時停止する必要があるかもしれません。
CYP3A4阻害剤/誘導剤
スニチニブとリファンピシンなどの強力なCYP3A4誘導剤の同時投与は避ける必要があります(セクション4.4および4.5を参照)。これが不可能な場合は、忍容性の注意深いモニタリングに基づいて、スニチニブの用量を12.5 mgずつ増やす必要があります(GISTおよびMRCCの場合は最大87.5 mg /日、pNETの場合は62.5 mg /日)。
スニチニブとケトコナゾールなどの強力なCYP3A4阻害剤の同時投与は避ける必要があります(セクション4.4および4.5を参照)。これが不可能な場合は、忍容性の注意深いモニタリングに基づいて、スニチニブの用量をGISTおよびMRCCの場合は1日あたり37.5 mg、pNETの場合は1日あたり25mgの最小用量に減らす必要があります。
CYP3A4を誘発または阻害する可能性がない、または最小限の代替の併用医薬品の選択を検討する必要があります。
特別な人口
小児人口
18歳未満の患者におけるスニチニブの安全性と有効性は確立されていません。
利用可能なデータはありません。
抵抗性または不耐性によるイマチニブ治療の失敗後の切除不能および/または転移性GISTの治療における出生から6歳までの小児におけるスニチニブの特定の使用の適応症はありません。 MRCCの治療、および疾患の進行における高分化型、切除不能、または転移性のpNETの治療における、小児集団におけるスニチニブの特定の使用の適応症はありません。
小児集団でのスニチニブの使用は推奨されていません。
高齢患者(65歳以上)
スニチニブを投与された臨床試験に登録された患者の約3分の1は65歳以上でした。若い被験者と高齢の被験者の間で安全性と有効性に有意差は観察されませんでした。
肝機能障害
スニチニブが軽度または中等度の肝機能障害のある患者(チャイルドピューステージAおよびB)に投与される場合、初期投与量の調整は必要ありません。重度の肝機能障害(チャイルドピューステージC)のある被験者へのスニチニブの使用は研究されていないため、肝機能障害のある患者への使用は推奨されていません(セクション5.2を参照)。
腎機能障害
スニチニブが血液透析を受けている腎機能障害(中等度から重度)または末期腎疾患(ESRD)の患者に投与される場合、初期用量調整は必要ありません。その後の用量調整は、個々の患者の安全性と忍容性に基づいて行う必要があります(セクション5.2を参照)。
投与方法
SUTENTは経口投与用です。食事の有無にかかわらず摂取できます。
服用しない場合は、追加の服用をしないでください。患者は翌日通常の処方量を服用する必要があります。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
強力なCYP3A4誘導剤との同時投与は、スニチニブの血漿中濃度を低下させる可能性があるため、避ける必要があります(セクション4.2および4.5を参照)。
強力なCYP3A4阻害剤との同時投与は、スニチニブの血漿中濃度を上昇させる可能性があるため、避ける必要があります(セクション4.2および4.5を参照)。
皮膚および組織の障害
活性物質(黄色)の色が原因である可能性のある皮膚の変色は、患者の約30%で発生する非常に一般的な副作用です。患者は、スニチニブによる治療中に髪の変色または皮膚も発生する可能性があります。その他の考えられる皮膚学的影響には、皮膚の乾燥、肥厚またはひび割れ、水疱、または手のひらや足の裏の時折の発疹が含まれる場合があります。
上記の反応は累積的ではなく、一般的に可逆的であり、通常は治療の中止に至りませんでした。壊疽性膿皮症の症例が報告されており、薬剤の中止後に一般的に可逆的です。多形紅斑の症例を含む深刻な皮膚反応が報告されています( EM)およびスティーブンス-ジョンソン症候群(SJS)および毒性表皮壊疽(NET)に起因する症例、それらのいくつかは致命的です.SJS、NET、またはEMの兆候または症状(例えば、しばしば水疱または粘膜病変を伴う皮膚発疹)治療SJSまたはNETの診断が確認された場合、治療を再開しないでください。EMが疑われる場合、反応が解消した後、患者は低用量でのスニチニブ療法の再導入を許容します。これらの患者の一部は、コルチコステロイドまたは消毒薬との併用治療タミンヌ。
腫瘍による出血と出血
市販後の経験から、胃腸、呼吸器、尿、脳の出血など、致命的な結果をもたらす出血性イベントが報告されています。
出血エピソードは、GIST第3相試験のプラセボ群の患者の17%と比較して、スニチニブで治療された患者の18%で発生しました。スニチニブで以前に治療されたことがないスニチニブのMRCC患者は、11%と比較して39%の症例で出血イベントを報告しましたIFN-αで治療された患者の割合。 IFN-αの5人(1.7%)の患者と比較して、スニチニブの17人(4.5%)の患者はグレード3以上の出血エピソードを経験しました。サイトカイン抵抗性MRCCのためにスニチニブを投与された患者の26%が出血エピソードを報告しました。鼻血を除く出血イベントは、スニチニブで治療された患者の21.7%で発生しましたが、第3相pNET試験ではプラセボ群の患者の9.85%で発生しました。このイベントの定期的な評価には、全血球計算と身体検査を含める必要があります。
鼻血は最も一般的な有害な出血反応であり、出血イベントを報告した固形腫瘍の患者の約半数で報告されています。これらの鼻血エピソードのいくつかは深刻でしたが、致命的となることはめったにありませんでした。
腫瘍壊死に関連することもある腫瘍出血イベントが報告されています。これらの出血イベントのいくつかは致命的でした。
臨床試験では、「腫瘍出血はGIST患者の約2%で発生しました。これらのイベントは突然発生する可能性があり、肺がんの場合、「重度の生命を脅かす喀血」または肺出血の形で現れる可能性があります。肺出血の症例は、致命的な結果を伴うものもあり、臨床試験で観察されており、MRCC、GIST、および肺癌のスニチニブで治療された患者の市販後も報告されています。 SUTENTは肺がん患者への使用が承認されていません。
抗凝固薬(ワルファリン、アセノクマロールなど)との併用治療を受けている患者は、全血球数(血小板)、凝固因子(PT / INR)、および身体検査によって定期的に監視される場合があります。
胃腸障害
下痢、吐き気/嘔吐、腹痛、消化不良、口内炎/口腔内の痛みが最も頻繁に報告された胃腸の副作用でした。食道炎の症例も報告されています(セクション4.8を参照)。
治療を必要とする胃腸の副作用の支持療法には、制吐薬、止瀉薬、または制酸薬の特性を持つ薬が含まれる場合があります。
スニチニブで治療された腹腔内悪性腫瘍の患者では、胃腸穿孔を含む深刻な、時には致命的な胃腸合併症が発生しています。第3相GIST試験では、プラセボで治療された患者の0.98%で致命的な消化管出血が発生しました。
高血圧
高血圧は、臨床試験で報告された非常に一般的な副作用でした。高血圧が発生した患者の約2.7%で、スニチニブの投与量を減らすか、投与を一時的に停止しました。これらの患者のいずれにおいても、スニチニブは永久に中止されませんでした。重度の高血圧(> 200 mmHg)収縮性または110mmHg拡張性)は固形腫瘍患者の4.7%で発生しました。MRCCおよび未治療の患者では、高血圧の症例が33、スニチニブの患者の9%で報告されたのに対し、IFN-αの患者の3.6%で報告されました。重度の高血圧は、スニチニブ群の未治療患者の12%、IFN-α群の患者の1%未満で発生しました。第3相pNET試験では、プラセボ群の患者の4.9%に対して、スニチニブを服用している患者の26.5%で高血圧が報告されました。重度の高血圧のエピソードは、スニチニブで治療された患者の10%および3%でpNETの患者で発生しました。プラセボで治療された患者の。患者さんは高血圧症のスクリーニングと適切なモニタリングが必要です。薬物治療でコントロールできない重症高血圧症の患者さんには、治療を一時的に中止することをお勧めします。高血圧症が適切にコントロールされると、治療が再開される場合があります。
造血系疾患
グレード3および4の好中球数の絶対的な減少は、フェーズ3 GIST試験に登録された患者のそれぞれ10%および1.7%、および試験に含まれた患者の16%および1.6%で観察されました。フェーズ3MRCCおよび13フェーズ3pNET試験に含まれる患者の%と2.4%。血小板数のグレード3と4の減少は、それぞれ患者の3.7%と0.4%で報告されました。フェーズ3 GIST試験に登録された患者は8.2%と1.1%でした。第3相MRCC試験に含まれる患者の割合、およびpNETに関する第3相試験に含まれる患者の3.7%および1.2%。
上記のイベントは累積的ではなく、一般的に可逆的であり、通常は治療の中止には至りませんでした。フェーズ3の研究ではこれらのイベントはいずれも致命的ではありませんでしたが、製品の市販後フェーズではまれな血液学的イベントが報告されています。血小板減少症および好中球減少症感染症に関連する出血を含む。
貧血は、スニチニブ治療の初期段階と後期段階の両方で発生することが観察されています。グレード3および4が報告されています。
スニチニブを投与されている患者では、各治療サイクルの開始時に全血球計算を行う必要があります。
心臓の病状
スニチニブで治療された患者では、心不全、心筋症、心筋虚血、心筋梗塞などの心血管イベントが報告されています。これらのデータは、スニチニブが心筋症のリスクを高めることを示しています。治療を受けた患者では、薬剤の特定の効果以外にスニチニブ誘発性心筋症の特定の追加の危険因子は特定されていません。スニチニブは、これらのイベントのリスクがある患者またはそのようなイベントの病歴がある患者には注意して使用する必要があります。
臨床試験では、左心室駆出率(LVEF)が20%以上低下し、正常下限を下回ったのは、スニチニブ治療を受けたGIST患者の約2%、スニチニブ治療を受けたサイトカインに抵抗性のMRCC患者の4%、および2プラセボ治療を受けたGIST患者の割合。 LVEFのこれらの減少は進行性ではないようであり、治療を継続することで改善されることがよくあります。 MRCCの患者で実施され、以前に治療を受けたことのない患者で行われた研究では、スニチニブで治療された患者の27%とIFN-αで治療された患者の15%が正常下限を下回るLVEF値を示しました。 2人の患者に(
GISTの患者では、「心不全」、「うっ血性心不全」または「左心不全」のエピソードが、スニチニブで治療された患者の1.2%およびプラセボで治療された患者の1%で報告されました。 GIST(n = 312)では、治療に関連した致命的な心反応が、両方の試験群(スニチニブとプラセボ群)の患者の1%で発生しました。サイトカイン抵抗性MRCC患者を対象とした第2相試験では、0.9%の患者が治療に関連した致命的な心筋梗塞を報告し、MRCCを有するがこれまでに治療を受けたことのない患者を対象とした第3相試験では、IFN-α群の患者の0.6%とスニチニブ群の患者の0%が致命的な心臓イベントを報告しました。第3相pNET試験では、スニチニブを服用している1人の患者(1%)が治療に関連した致命的な心不全を患っていました。チロシンキナーゼ受容体(RTK)阻害と心機能の間の可能な相関関係は不明です。
心筋梗塞(重度/不安定狭心症を含む)、冠状動脈/末梢バイパス手術、症候性CHF、脳血管イベントまたは一過性脳虚血発作または肺塞栓症などの心臓イベントをスニチニブ投与前12か月以内に報告した患者は除外されます。スニチニブによる臨床試験。このような併発症状のある患者が、薬物関連の左心室機能障害を発症するリスクが高いかどうかは不明です。
うっ血性心不全の臨床的兆候および症状の綿密なモニタリングは、特に心臓の危険因子および/または冠状動脈疾患の病歴のある患者で行われるべきです。
医師は、このリスクと薬の潜在的な利点を比較検討することをお勧めします。これらの患者は、スニチニブによる治療中のうっ血性心不全の臨床的兆候と症状を注意深く監視する必要があります。患者がスニチニブで治療されている場合は、ベースラインおよび定期的な左心室駆出率の評価も考慮する必要があります。心臓の危険因子がない患者では、ベースラインでの心室駆出率の評価を引き続き検討する必要があります。
CHFの臨床症状がある場合は、スニチニブ治療の中止が推奨されます。うっ血性心不全の臨床的証拠はないが駆出率が20%から50%減少している患者では、スニチニブの投与を中断および/または減量する必要があります。ベースラインから。
QT間隔の延長
前臨床試験からのデータ(試験管内で と インビボ)は、ヒトで推奨されている用量よりも高い用量で実施され、スニチニブが心臓の再分極のプロセス(例えば、QT間隔の延長)を阻害する可能性があることを示しています。
QTc間隔の500ミリ秒以上への増加は0.5%の割合で発生し、60ミリ秒以上のベースラインからの変化は固形腫瘍の450人の患者の1.1%で発生しました。これらのパラメータは両方とも、潜在的に重要な変動として認識されます。治療濃度の約2倍に相当する濃度で、スニチニブはQTcF間隔を延長することがわかりました(フレデリカの式に従って補正)。
QT間隔の延長は、進行した悪性腫瘍を有する20〜87歳の24人の患者を対象とした研究で研究されました。この研究の結果は、スニチニブがQTc間隔(プラセボ調整平均変化> 10ミリ秒として定義され、 24時間ベースライン補正法を使用した治療濃度(3日目)での90%CI> 15ミリ秒の上限、およびベースラインで両方の補正方法を使用した治療濃度(9日目)以上の濃度。 500ミリ秒を超えるQTc値を報告した患者はいませんでした。 QTcF間隔への影響は、24時間ベースライン補正法で投与後3日目(つまり、推奨開始用量50 mg後の予想治療血漿濃度)に観察されましたが、この所見の臨床的重要性は不明です。 。
治療的曝露または治療的以上の曝露に対応する包括的な連続ECG評価を使用して、評価可能な集団またはITT集団の患者のいずれも、「重度の」QTc間隔の延長を有することが観察されませんでした(したがって、以上
CTCAEバージョン3.0のグレード3)。
治療血漿濃度では、ベースラインからのQTcF間隔の平均最大変化(フレデリカの式で補正)は9.6ミリ秒(90%CI 15.1ミリ秒)でした。治療濃度の約2倍に対応する治療濃度では、ベースラインからのQTcF間隔の最大変化15.4ミリ秒(90%CI 22.4ミリ秒)でした。
陽性対照として使用されたモキシフロキサシン(400 mg)は、ベースラインから5.6ミリ秒のQTcF間隔の平均最大変化を示しました。グレード2(CTCAEバージョン3.0)を超えるQTc間隔への影響を報告した被験者はいませんでした。
QT間隔の延長は、トルサードドポアントを含む心室性不整脈のリスクを高める可能性があります。トルサードドポアントは、
スニチニブは、QT間隔延長の病歴のある患者、抗不整脈薬、またはQT間隔を延長できる医薬品を使用している患者、または既存の関連する心臓病、徐脈、または異常のある患者に注意して使用する必要があります。スニチニブの血漿中濃度が上昇する可能性があるため、強力なCYP3A4阻害剤とのスニチニブの同時投与は制限する必要があります(セクション4.2および4.5を参照)。
静脈血栓塞栓症
治療に関連する静脈血栓塞栓症は、GISTおよびMRCC研究を含む臨床研究において、スニチニブで治療された固形腫瘍患者の約1.0%で観察されました。
第3相GIST研究では、スニチニブを投与された7人の患者(3%)で、プラセボ群の患者は静脈血栓塞栓症を経験しませんでした。 7人の患者のうち5人はグレード3の深部静脈血栓症(DVT)で、2人はグレード1または2の深部静脈血栓症でした。GISTの治療を受けているこれら7人の患者のうち4人は、DVTの観察後に中止されました。
MRCC第3相試験でスニチニブで治療されたがこれまでに治療されたことがない13人の患者(3%)と2つのサイトカイン不応性MRCC研究からの4人の患者(2%)が静脈血栓塞栓症を報告しました。これらの患者のうち9人は静脈血栓塞栓症を発症しました。肺塞栓症、1人はグレード2、8人はグレード4。これらの患者のうち8人はDVT、1人はグレード1、2人はグレード2、4人はグレード3、1人はグレード4でした。MRCC研究の肺塞栓症の患者では、サイトカインに抵抗性であるため、投与を中止した。
IFN-αの未治療のMRCC患者のうち、6人(2%)が静脈血栓塞栓症を報告し、1人の患者(肺塞栓症、すべてグレード4)。
静脈血栓塞栓症は、第3相pNET試験において、スニチニブ群の1人(1.2%)の患者と、プラセボ群の5人(6.1%)の患者で報告されました。これらのプラセボ治療を受けた被験者のうち2人は、DVTを報告しました。1人はグレード2、もう1人はグレード3です。
GIST、MRCC、およびpNETの重要な研究では、致命的な結果を伴う症例は観察されませんでした。製品の市販後の設定で、致命的な結果を伴う症例が観察されています(呼吸器イベントおよびセクション4.8を参照)。
動脈血栓塞栓性イベント
スニチニブで治療された患者で、時には致命的な動脈血栓塞栓性イベント(ATE)の症例が報告されています。最も頻繁なイベントには、脳血管事故、一過性脳虚血発作、および脳虚血が含まれていました。既存の悪性腫瘍および65歳以上に加えて、動脈血栓塞栓性イベントに関連する危険因子には、高血圧、糖尿病、および以前の血栓塞栓性イベントが含まれていました。
呼吸器イベント
過去12か月以内に肺塞栓症を発症した患者は、スニチニブの臨床試験から除外されました。
重要な第3相試験でスニチニブを投与された患者では、肺イベント(呼吸困難、胸水、肺塞栓症、または肺水腫)がGIST患者の約17.8%、MRCC患者の約26.7%、およびpNETの患者。
臨床試験でスニチニブで治療されたGISTやMRCCを含む固形腫瘍患者の約22.2%が肺イベントを報告しました。
肺塞栓症の症例は、第3相試験でGIST患者の約3.1%およびスニチニブで治療されたMRCC患者の約1.2%で観察されました(セクション4.4を参照。-静脈血栓塞栓症イベント)。pNET患者では肺塞栓症の症例は観察されませんでした。フェーズ3試験でスニチニブで治療されました。致命的な結果を伴うまれな症例が市販後の設定で観察されています(セクション4.8を参照)。
甲状腺機能障害
すべての患者のベースライン検査値を測定することによって甲状腺機能を評価することをお勧めします。既存の甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者は、スニチニブ治療を開始する前に、標準的な臨床診療に従って治療する必要があります。スニチニブによる治療中は、甲状腺機能の定期検査を3か月ごとに実施する必要があります。さらに、すべての患者は、甲状腺機能障害の可能性のある兆候および症状について治療中に綿密に監視する必要があり、甲状腺機能障害を示す兆候および/または症状を発症した患者は、臨床的に期待されるように甲状腺機能の臨床検査を受ける必要があります。甲状腺機能障害を発症した患者は、標準的な臨床診療に従って治療する必要があります。
甲状腺機能低下症は、スニチニブ治療の開始時または終了時に発生することが観察されています。
甲状腺機能低下症は、サイトカイン抵抗性患者で実施された2つのMRCC研究でスニチニブを投与された7人の患者(4%)、スニチニブを投与された61人の患者(16%)および3人の患者(
さらに、TSHの上昇は、サイトカイン抵抗性MRCCの治療を受けた4人の患者(2%)で報告されました。全体として、MRCC人口の7%が、治療に関連した甲状腺機能低下症の臨床的または実験的証拠を報告しました。後天性甲状腺機能低下症は、プラセボ群の1%と比較して、スニチニブを服用しているGIST研究の患者の6.2%で観察されました。第3相pNET試験では、甲状腺機能低下症がスニチニブを投与された6人の患者(7.2%)とプラセボを投与された1人の患者(1.2%)で報告されました。
甲状腺機能は、乳がん患者を対象とした2つの研究で前向きに監視されました。 SUTENTは乳がんの治療薬として承認されていません。ある研究では、甲状腺機能低下症がスニチニブで治療された15人の被験者(13.6%)と標準治療で治療された3人の被験者(2.9%)で報告されました.1人の被験者で血中TSHの増加が報告されました。標準的な治療法で治療。甲状腺機能亢進症は、スニチニブで治療された被験者のいずれにも報告されておらず、標準治療を受けた1人の被験者(1.0%)で報告されました。他の研究では、甲状腺機能低下症は、スニチニブで治療された合計31人の被験者(13%)と2人で報告されました。カペシタビンで治療された被験者(0.8%)。血中TSHの増加は、スニチニブで治療された12人の被験者(5.0%)で報告され、カペシタビンで治療された被験者はいませんでした。甲状腺機能亢進症は、スニチニブで治療された4人の被験者(1.7%)で報告され、カペシタビンで治療された被験者ではありませんでした。血中TSHの低下は、スニチニブで治療された3人の被験者(1.3%)で報告され、カペシタビンで治療された被験者ではありませんでした。スニチニブで治療された2人の被験者(0.8%)とカペシタビンで治療された1人の被験者(0.4%)。 T3の増加は、スニチニブで治療された1人の被験者(0.8%)で報告され、カペシタビンで治療された被験者では報告されませんでした。報告された甲状腺関連のイベントはすべてグレード1〜2でした。
甲状腺機能亢進症の症例、甲状腺機能低下症が続く症例、および甲状腺炎の症例は、臨床試験および製品販売段階でまれに報告されています。
膵炎
スニチニブを投与されているいくつかの固形腫瘍の患者では、血清リパーゼおよびアミラーゼ活性の増加が観察されています。血清リパーゼ活性の増加は一過性であり、一般に、さまざまなタイプの固形腫瘍を有する被験者の膵炎の徴候および症状とは関連していませんでした。
膵炎はまれに観察されました(
いくつかは致命的な結果を伴う深刻な膵臓イベントの症例が報告されています。
膵炎の症状が発生した場合は、スニチニブ治療を中止し、患者に適切な支持療法を提供する必要があります。第3相pNET試験では、治療に関連する膵炎のイベントは報告されていません。
肝毒性
スニチニブで治療された患者で肝毒性が観察されています。肝機能(アラニントランスアミナーゼ[ALT]、アスパラギン酸トランスアミナーゼ[AST]、ビリルビンレベル)で肝不全の症例が観察されています。肝不全の兆候または症状、スニチニブ治療は中止されるべきであり、患者は適切な支持的医療を提供されるべきです。
肝胆道障害
スニチニブによる治療は、無石症性胆嚢炎および気腫性胆嚢炎を含む胆嚢炎と関連している可能性があります。重要な臨床研究では、胆嚢炎の発生率は0.5%でした。
胆嚢炎の症例は、市販後の設定で報告されています。
腎機能
腎機能障害、腎不全、および/または急性腎不全の症例が報告されており、場合によっては致命的な結果をもたらします。
スニチニブを投与されている患者の腎機能障害/腎不全に関連する危険因子には、既存の腎細胞癌に加えて、高齢、真性糖尿病、既存の腎機能障害、心不全、高血圧、敗血症、脱水症/低揮発性血症、横紋筋融解症が含まれます。
中等度から重度のタンパク尿患者におけるスニチニブ治療の継続の安全性は体系的に評価されていません。
タンパク尿の症例とネフローゼ症候群のまれな症例が報告されています。ベースラインの尿検査が推奨され、タンパク尿の発症または悪化の可能性について患者を監視する必要があります。
スニチニブ治療は、ネフローゼ症候群の患者では中止する必要があります。
瘻孔
瘻孔が形成された場合は、スニチニブ治療を中止する必要があります。瘻孔を呈する患者における長期のスニチニブ治療に関して利用できる情報は限られています。
創傷治癒過程の障害
スニチニブ療法中に創傷治癒障害の症例が報告されています。スニチニブの創傷治癒への影響に関する正式な臨床試験は実施されていません。予防的な理由から、大手術を受ける患者ではスニチニブ療法を一時的に中断することをお勧めします。再開に必要なタイミングに関する臨床経験。大手術後の治療は限られています。したがって、大手術後にスニチニブ療法を再開する決定は、手術からの回復の臨床的判断に基づいている必要があります。
下顎骨/上顎骨壊死
顎骨壊死の症例は、SUTENTで治療された患者で報告されています。報告された症例の大部分では、患者は静脈内ビスフォスフォネートによる前治療または併用治療を受けており、顎骨壊死が特定されたリスクであるため、SUTENTと静脈内ビスフォスフォネートを併用または併用して連続して投与する場合は注意が必要です。
侵襲的な歯科介入も危険因子として特定されています。 SUTENTによる治療の前に、歯科検診と適切な予防歯科治療を検討する必要があります。可能であれば、ビスフォスフォネートの静脈内投与を受けたことがある、または服用している患者では、侵襲的な歯科介入を避ける必要があります(セクション4.8を参照)。
過敏症/血管性浮腫
過敏反応による浮腫が発生した場合は、スニチニブ治療を中止し、標準的な治療を行う必要があります。
神経系の障害
味覚障害
味覚障害は、臨床試験中にスニチニブを投与された患者の約28%で報告されました。
痙攣
スニチニブと市販後の臨床試験では、脳転移の放射線学的証拠の有無にかかわらず、発作の症例が被験者で観察されています。さらに、限られた数の報告があります(頭痛、覚醒の低下、精神機能の障害、および皮質盲を含む視力喪失は、高血圧管理を含む治療で管理する必要があります。スニチニブの一時的な停止をお勧めします。イベントでは、治療を行う医師の裁量で治療を再開することができます。
腫瘍崩壊症候群(TLS)
腫瘍崩壊症候群(TLS)の症例は、致命的な結果を伴うものもあり、臨床試験ではめったに観察されず、スニチニブで治療された患者の市販後に報告されています。 TLSの危険因子には、高い腫瘍量、既存の慢性腎不全、乏尿、脱水症、低血圧、酸性尿などがあります。これらの患者は注意深く監視し、臨床的に必要な治療を行う必要があります。これらの患者には予防的水分補給を検討する必要があります。
感染症
好中球減少症を伴うまたは伴わない重篤な感染症の症例が報告されており、致命的な結果を伴う症例も含まれています。
スニチニブ治療で最も一般的に見られる感染症は、呼吸器、尿路、皮膚、敗血症など、がん患者に典型的な感染症です。
会陰を含む壊死性筋膜炎のまれな、時には致命的な症例が報告されています。スニチニブ療法は壊死性筋膜炎を発症した患者では中止し、適切な治療を直ちに開始する必要があります。
低血糖症
スニチニブによる治療中に血糖値が低下したという報告があり、それらのいくつかは臨床的に症候性であり、意識の喪失のために入院を必要とします。症候性低血糖の場合は、スニチニブ治療を一時的に中断する必要があります。低血糖のリスクを最小限に抑えるために糖尿病治療薬の投与量を調整する必要があるかどうかを評価するために、糖尿病患者の血糖値を定期的にチェックする必要があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
相互作用の研究は成人でのみ実施されています。
できる薬 を増やす スニチニブの血漿中濃度
健康なボランティアでは、強力なCYP3A4阻害剤であるケトコナゾールとスニチニブの単回投与を併用すると、[スニチニブ+一次代謝物] CmaxとAUC0-∞の合計がそれぞれ49%と51%増加しました。
強力なCYP3A4阻害剤(例:リトナビル)を伴うスニチニブの投与 , イトラコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、グレープフルーツジュース)は、スニチニブ濃度を上昇させる可能性があります。
したがって、CYP3A4阻害剤との併用は避けるか、CYP3A4を阻害する可能性がないか最小限の代替医薬品を検討する必要があります。
これが不可能な場合は、忍容性の注意深いモニタリングに基づいて、SUTENTの用量をGISTおよびMRCCの場合は最低37.5 mg /日、pNETの場合は25 mg /日に減らす必要があります(セクション4.2を参照)。
できる薬 減らす スニチニブの血漿中濃度
健康なボランティアでは、スニチニブとCYP3A4インデューサーリファンピシンの単回投与により、[スニチニブ+一次代謝物] CmaxとAUC0-∞の合計がそれぞれ23%と46%減少しました。
強力なCYP3A4誘導剤(例、デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、フェノバルビタール、またはセントジョンズワートを含むハーブ製剤)を含むスニチニブの投与/オトギリソウ)スニチニブ濃度を下げることができます。したがって、CYP3A4の誘導物質との関連を回避するか、CYP3A4を誘導する可能性がないか最小限の代替医薬品を検討する必要があります。これが不可能な場合は、SUTENTの用量を12、5 mg(up耐容性の注意深いモニタリングに基づいて、GISTおよびMRCCの場合は87.5mg /日、pNETの場合は62.5mg /日)(セクション4.2を参照)。
04.6妊娠と授乳
妊娠
スニチニブを投与されている妊婦を対象とした研究は実施されていません。動物実験では、胎児の奇形を含む生殖毒性が示されています(セクション5.3を参照)。
SUTENTは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化しない限り、妊娠中または効果的な避妊手段を使用していない女性には使用しないでください。妊娠中にSUTENTを使用した場合、またはSUTENTによる治療中に患者が妊娠した場合は、胎児への潜在的なリスクについて患者に通知する必要があります。
出産の可能性のある女性は、効果的な避妊を使用し、SUTENTで治療されているときに妊娠しないようにアドバイスする必要があります。
えさの時間
スニチニブおよび/またはその代謝物はラットの乳汁中に排泄されます。スニチニブまたはその主要な活性代謝物が母乳に排泄されるかどうかは不明です。活性物質は一般に母乳に排泄され、授乳中の乳児に起こりうる深刻な副作用を考慮すると、女性はSUTENTによる治療中に母乳で育てるべきではありません。
受胎能力
前臨床データは、男性と女性の出産がスニチニブ治療によって損なわれる可能性があることを示唆しています(セクション5.3を参照)。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械の運転および使用能力への影響に関する研究は行われていません。スニチニブによる治療中にめまいが発生する可能性があることを患者に通知する必要があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
最も深刻なスニチニブ治療に関連する副作用は、致命的であり、腎不全、心不全、肺塞栓症、胃腸穿孔、および出血(呼吸器、胃腸、腫瘍関連、尿、脳出血など)です。
あらゆるグレードの最も一般的な副作用(RCC、GIST、pNETの重要な臨床試験で患者から報告された)には、食欲不振、味覚障害、高血圧、倦怠感、胃腸障害(下痢、悪心、口内炎、消化不良、嘔吐など)、変色が含まれていました。皮膚および手掌-足底の赤痢症候群の。これらの症状は、治療を継続することで軽減する可能性があります。甲状腺機能低下症は治療中に発生する可能性があります。造血系疾患(好中球減少症、血小板減少症、貧血など)は、最も一般的な副作用の1つでした。
セクション4.4に記載されているもの以外の致命的な有害事象。またはセクション4.8で、スニチニブに関連すると考えられるものには、多臓器不全、播種性血管内凝固症候群、腹膜出血、副腎不全、気胸、ショック、突然死が含まれます。
副作用の表
7115人の患者のプールされたデータセットでGIST、MRCC、およびpNETの患者によって報告された有害反応を以下にリストし、システム臓器クラス、頻度、および重症度(NCI-CTCAE)によって分類します。臨床試験で特定された市販後の副作用も報告されています。各周波数クラス内で、重大度の高い順に望ましくない影響が報告されます。
周波数は次のように定義されます:非常に一般的(≥1/ 10)、一般的(≥1/ 100a
表1-臨床試験で報告された副作用
次の用語がグループ化されています。
鼻咽頭炎と口唇ヘルペス
b気管支炎、下気道感染症、肺炎および気道感染症
c膿瘍、四肢膿瘍、肛門膿瘍、歯肉膿瘍、肝膿瘍、膵臓膿瘍、会陰膿瘍、直腸周囲膿瘍、直腸膿瘍、皮下膿瘍および歯性膿瘍
d食道カンジダ症および口腔カンジダ症
蜂巣炎と皮膚感染症
f敗血症および敗血症性ショック
g腹部膿瘍、腹部敗血症、憩室炎、骨髄炎
h食欲減退と食欲不振
i味覚障害、味覚消失、味覚異常
j急性冠症候群、狭心症、不安定狭心症、冠状動脈閉塞、心筋虚血
k駆出率の低下/異常
l急性心筋梗塞、心筋梗塞、無症候性心筋梗塞
m中咽頭および咽頭喉頭の痛み
n口内炎および口内炎
o腹痛、下腹部および上腹部の痛み
p胃腸および腸穿孔
q胆嚢炎および無石胆嚢炎
r黄色い肌、皮膚の変色、色素沈着障害
■乾癬状皮膚炎、剥離性発疹、発疹、紅斑性発疹、濾胞性発疹、全身性発疹、黄斑発疹、斑状丘疹状発疹、乳頭状発疹および掻痒性発疹
t皮膚反応と皮膚病理学
u爪の病理と爪の変色
v倦怠感と無力症
w顔面浮腫、浮腫、末梢性浮腫
xアミラーゼと増加したアミラーゼ
*致命的なイベントが含まれています
特定された副作用の説明
感染症と蔓延: 致命的な結果を伴う症例を含む、重篤な感染症(好中球減少症を伴うまたは伴わない)の症例が報告されています。会陰部にも影響を与える可能性のある壊死性筋膜炎(時には致命的)の症例が報告されています(セクション4.4も参照)。
血液およびリンパ系の障害: 血栓性微小血管症の症例が報告されています。このような場合、SUTENTを一時的に停止することをお勧めします。これらのイベントの解決後、治療を行う医師の裁量で治療を再開することができます。
免疫系障害: 血管浮腫を含む過敏反応が報告されています。
神経系障害: 発作および可逆性後頭白質脳症症候群(RPLS)の放射線学的証拠を呈する被験者の少数の症例、一部は致命的であることが報告されています(セクション4.4も参照)。
代謝と栄養障害: MRCCおよびGISTの患者と比較して、pNETの患者では低血糖イベントの発生率が高いことが報告されています。しかし、臨床試験で観察された有害事象の多くは、試験治療に関連しているとは見なされていませんでした。
肝胆道系疾患: 肝機能障害が報告されており、肝機能検査の異常、肝炎、肝不全などが含まれる場合があります。
皮膚および皮下組織の障害: 壊疽性膿皮症の症例は、一般的に治療の中止後に可逆的であると報告されています(セクション4.4も参照)。
筋骨格系および結合組織障害: ミオパチーおよび/または横紋筋融解症の症例が報告されており、一部は急性腎不全に関連しています。筋毒性の兆候または症状を呈している患者は、標準的な医療行為に従って治療する必要があります。
時には腫瘍の壊死および退行に関連し、場合によっては致命的な結果を伴う瘻形成の症例が報告されている。
顎骨壊死の症例は、SUTENTで治療された患者で報告されており、その多くは、顎骨壊死の危険因子、特に静脈内ビスフォスフォネートへの曝露および/または侵襲的な歯科介入を必要とする歯科疾患の病歴を認識した患者で発生しました(を参照)。セクション4.4)も参照してください。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 。
04.9過剰摂取
スニチニブによる過剰摂取に対する特定の解毒剤はなく、過剰摂取の治療には一般的な支援措置を含める必要があります。必要に応じて、吸収されなかった活性物質の除去は、嘔吐または胃洗浄によって達成できます。これらの症例で発生した副作用は、スニチニブの既知の安全性プロファイルと一致していました。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:抗腫瘍薬、プロテインキナーゼ阻害剤。
ATCコード:LO1XE04。
作用機序
スニチニブは、腫瘍の成長、腫瘍の血管新生、および癌の転移の進行に関与する複数のチロシンキナーゼ(RTK)受容体を阻害します。スニチニブは、血小板由来成長因子受容体(PDGFRαおよびPDGFRβ)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR1、VEGFR2およびVEGFR3)、幹細胞因子受容体(KIT)、FLT3チロシンキナーゼ受容体(FLT3チロシンキナーゼ受容体)の阻害剤として同定されています。Fmsのような チロシンキナーゼ3)、CSF-1R受容体(コロニー刺激因子受容体(CSF-1R))およびグリア由来の神経栄養因子受容体(RET)。主な代謝物は、生化学的および細胞試験においてスニチニブに匹敵する効力を示します。
臨床効果と安全性
スニチニブの安全性と臨床的有効性は、イマチニブに耐性のあるGIST患者(すなわち、イマチニブによる治療中または治療後に進行した患者)またはイマチニブに不耐性の患者(すなわち、イマチニブによる治療中に重大な毒性を示した患者)の治療で研究されました。これは治療の継続を妨げた)、MRCCの患者の治療および手術不能なpNETの患者の治療において。
有効性は、GIST患者の腫瘍進行までの時間と生存期間の増加、MRCCによる治療にそれぞれ抵抗性の未治療のMRCC患者とMRCC患者の無増悪生存期間と客観的奏効率、および患者の無増悪生存期間に基づいています。 pNETで。
消化管間質腫瘍(GIST)
最初の非盲検エスカレーション試験は、抵抗性または不耐性によるイマチニブの失敗(中央値最大1日量800mg)後のGIST患者で実施されました。異なる投与量と投与計画を持つ97人の患者が登録されました。 55人の患者が推奨される4週間の薬物および2週間の薬物離脱スケジュール(スケジュール4/2)に従ってSUTENT50mgで治療されました。
この研究では、無増悪生存期間の中央値は34.0週間でした(95%CI = 22.0-46.0週間)。
スニチニブのランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験は、イマチニブ(最大1日量の中央値800 mg)による治療中または治療後に、不耐性または疾患進行を示したGIST患者を対象に実施されました。この研究では、312人の患者(2:1)が、50 mgのスニチニブまたはプラセボで治療されるようにランダム化されました。スニチニブおよび105プラセボ)。
この試験の主要な有効性エンドポイントはTTPであり、無作為化から客観的な腫瘍進行の最初の文書化までの時間として定義されました。事前に指定された中間分析の時点で、スニチニブによるTTPの中央値は28.9週間(95%CI = 21.3-34.1週間)でした。 )治験責任医師が評価した場合、および独立審査委員会が評価した場合は27.3週間(95%CI = 16.0-32.1週間)であり、プラセボで得られた5.1週間のTTP(95%CI = 4.4-10.1週間、 NS
独立審査委員会。全生存期間の差は統計的にスニチニブを支持していた[ハザード比:0.491 95%(CI 0.290-0.831)];死亡のリスクは、プラセボ群の患者の方がスニチニブ群の患者よりも2倍高かった。
暫定的な有効性と安全性の分析に続いて、独立したDSMBの推奨により、研究は盲検化され、プラセボ群の患者はオープンラベルのスニチニブ治療に切り替えるように提案されました。
最初にプラセボで治療された99人の患者を含む、合計255人の患者が研究の非盲検治療段階でスニチニブで治療されました。
以下の表に示すように、試験の非盲検段階における一次および二次エンドポイントの分析により、中間分析時に得られた結果が再確認されました。
表2-有効性エンドポイントの要約(ITT母集団)
ITT集団の全生存期間(OS)の中央値は、スニチニブ治療群とプラセボ群でそれぞれ72.7週間と64.9週間(HR 0.876、95%CI 0.679-1.129、p = 0.306)でした。この分析では、プラセボ群には、プラセボにランダム化され、その後非盲検スニチニブ治療に切り替えられた患者が含まれていました。
以前に治療を受けていない患者における転移性腎細胞癌(MRCC)
無作為化多施設国際第3相試験を実施し、未治療のMRCC患者を対象にインターフェロンIFN-αと比較したスニチニブの有効性と安全性を評価しました。750人の患者が治療群に1対1で無作為化され、スニチニブ治療を受けました。 6週間のサイクルを繰り返します。各サイクルは4週間で構成され、1日あたり50 mgを経口投与した後、薬剤を服用せずに2週間投与するか(スケジュール4/2)、またはIFN-αを300万単位の用量で経口投与します(MU )第1週、第2週および第3週以降、毎週3日間の連続しない治療による9MUの用量で6MU。
平均治療期間は、スニチニブ治療で11.1ヶ月(範囲:0.4〜46.1)、IFN-α治療で4.1ヶ月(範囲0.1〜45.6)でした。治療に関連する重篤な有害事象(TRSAE)は、スニチニブを投与された患者の23.7%およびIFN-αを投与された患者の6.9%で報告されました。しかし、有害事象による中止率は、スニチニブで20%、IFN-αで23%でした。治療の中止は、スニチニブ群で202例(54%)、IFN-α群で141例(39%)に発生しました。
減量は、スニチニブで治療された194人の患者(52%)とIFN-αで治療された98人の患者(27%)で発生しました。患者は、疾患の進行または研究の中止まで治療された。主要な有効性エンドポイントは無増悪生存期間(PFS)でした。
計画された中間分析は、IFN-αに対するSUTENTの統計的に有意な利点を示しました。この研究では、スニチニブ群のPFS中央値は47.3週間でしたが、IFN-α群では22.0週間でした。ハザード比は0.415(95%CI:0.320-0.539、p値)でした
スニチニブ治療は、IFN-α治療よりも長い生存期間と関連していた。全生存期間の中央値は、スニチニブ群で114.6週間(95%CI:100.1〜142.9週間)、IFN-α群で94.9週間(95%CI:77.7〜117.0週間)でした。 ハザード比 0.821(95%CI:0.673-1.001;非層化ログランク検定に基づくp = 0.0510)。
無増悪生存期間(PFS)と全生存期間(OS)は、ITT集団で観察され、放射線検査室での評価によって決定され、次の表にまとめられています。
有効性エンドポイントの要約(ITT集団)
サイトカイン抵抗性転移性腎細胞癌(MRCC)
インターロイキン-2またはIFN-αで治療された以前のサイトカイン療法に抵抗性の患者を対象に、SUTENTを用いた第2相試験が実施されました。 63人の患者が4週間連続して1日1回50mgのスニチニブの経口開始用量を受け、その後2週間の休息期間があり、完全な6週間のコースが完了しました(治療スケジュール4/2)。主要な有効性エンドポイントは、客観的奏効率(目的
回答率 (ORR))RECIST基準(固形腫瘍における反応評価基準).
この研究では、客観的奏効率は36.5%(95%CI 24.7%-49.6%)であり、無増悪生存期間(TTP)の中央値は37.7週間(95%CI 24.0-46.4週間)でした。
スニチニブの有効性と安全性を評価するための非盲検、シングルアーム、多施設、確認試験が、以前のサイトカイン療法に抵抗性のMRCC患者を対象に実施されました.166人の患者が50スニチニブmgを少なくとも1回投与されました。 4/2スキームのフレームワーク。
この試験の主要な有効性エンドポイントはORRの割合でした。副次的なエンドポイントには、TTP、奏効期間(DR)、および全生存期間(OS)が含まれていました。
この研究では、ORRは35.8%(95%CI 26.8%-47.5%)でした。 DRとOSの中央値にはまだ到達していませんでした。
膵臓神経内分泌腫瘍(pNET)
非盲検、多施設、第2相支持試験では、手術不能なpNET患者を対象に、スニチニブ単剤療法の有効性と安全性を4/2スケジュール[4週間の治療、2週間の休薬]で1日50mgで評価しました。膵島細胞がんの患者さんの主要奏効は17%でした。
手術不能なpNET患者を対象としたスニチニブ単剤療法の極めて重要な第3相、多施設、国際、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験が実施されました。
過去12か月以内にRECISTベースの疾患の進行を記録する必要があった患者は、予定された中止期間なしで1日1回37.5 mgのスニチニブ(n = 86)またはプラセボ(n = 85)を受け取るようにランダム化されました(1:1)。 。
主要評価項目は、スニチニブを服用している患者とプラセボを服用している患者の無増悪生存期間(PFS)の評価でした。その他の評価項目は、OS、ORRの割合、患者から報告された結果)および安全性でした。
人口統計学的特性の観点から、スニチニブとプラセボで治療された患者のグループは同等でした。さらに、スニチニブ治療を受けた患者の49%とプラセボを投与された患者の52%に機能不全の腫瘍があり、両群の患者の92%に肝転移がありました。この研究では、ソマトスタチン類似体の使用が許可されました。スニチニブで治療された患者の66%およびプラセボで治療された患者の72%は、以前に全身療法で治療されていました。さらに、スニチニブ群の患者の24%およびプラセボの患者の22%グループはソマトスタチン類似体を投与されました。プラセボと比較したスニチニブPFSの臨床的に意味のある利点が治験責任医師の評価で観察されました。PFS中央値はスニチニブ群で11.4か月であったのに対し、プラセボ群では5、5か月でした[ハザード比:0.418(95%CI 0.263 、0.662)、p値= 0.0001];研究者が実施した腫瘍の測定へのRECISTの適用に基づく腫瘍反応の評価を使用して、表3に示すように疾患の進行を決定した場合、同様の結果が見られました。 ハザード比 以前の全身療法の数による分析を含む、ベースライン特性について評価されたすべてのサブグループでスニチニブを支持することが観察されました。スニチニブ群の合計29人の患者とプラセボ群の24人の患者は以前の全身療法を受けていませんでした。ハザード比 PFSの場合、0.365(95%CI 0.156、0.857)、p = 0.0156でした。
同様に、スニチニブ群の57人の患者(1回の全身療法を受けた28人と2回以上の全身療法を受けた29人を含む)とプラセボ群の61人の患者(1回の全身療法を受けた25人と2回以上の全身療法を受けた36人を含む) )l "ハザード比 PFSの場合、0.456(95%CI 0.264、0.787)、p = 0.0036でした。
PFSの感度分析は、PFSが腫瘍の治験責任医師の測定に基づいており、研究の終了以外の理由で打ち切られたすべての被験者がPFSイベントであると見なされたときに実行されました。この分析は、スニチニブ治療の効果の控えめな推定値を提供し、一次分析を確認し、「ハザード比 0.507(95%CI 0.350、0.733)、p = 0.000193。膵臓NETの極めて重要な研究は、独立した薬物評価委員会の勧告に基づいて時期尚早に終了し、主要評価項目は治験責任医師の評価に基づいていました。両方の条件が治療効果の推定に影響を及ぼした可能性があります。
研究者によるPFSの評価の偏りを排除するために、画像診断の独立した盲検化された中央レビューが実施されました。このレビューは、表3に示すように、調査員の評価をサポートしました。
表3-第3相pNET試験の有効性の結果
CI =信頼区間、HR =ハザード比、NA =該当なし、NR =到達していません
両側ログランク非層化検定
bフィッシャーの直接確率検定
分析を行った時点では、全生存期間は成熟していませんでした。スニチニブ群で9例、プラセボ群で21例の死亡があり、プラセボと比較したスニチニブの客観的奏効率に統計的に有意な差が観察されました。
疾患が進行した場合、患者は受けている治療について知らされ、プラセボを服用している患者には、スニチニブを用いた別の非盲検延長試験に登録するオプションが提供されました。研究が早期に終了したため、残りの患者は受けている治療について知らされ、スニチニブによる非盲検延長試験へのアクセスが提供されました。この試験では、プラセボ群の合計59人の患者がスニチニブで治療されました。拡張の。
欧州がん研究治療機構(EORTC QLQ-C30)の生活の質に関するアンケートの結果は、全体的な健康関連の生活の質と5つの機能領域(身体的、役割、認知的、感情的、社会的)は、プラセボを投与された患者と比較して、スニチニブを投与された患者で保存され、症候性の副作用はほとんどありませんでした。
小児人口
欧州医薬品庁は、GISTの治療のために小児集団の1つまたは複数のサブセットでSUTENTを使用した試験結果を提出する義務を延期しました(小児の使用に関する情報についてはセクション4.2を参照)。
欧州医薬品庁は、腎および腎骨盤がん(腎芽腫、腎芽腫症、肉腫明細胞、中胚葉性腎腫、腎髄質を除く)の治療のために、小児集団のすべてのサブセットでSUTENTを用いた研究結果を提出する義務を放棄しました。癌腫および腎臓のラブドイド腫瘍)(小児の使用に関する情報についてはセクション4.2を参照)。
欧州医薬品庁は、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍(神経芽細胞腫、神経神経芽細胞腫、褐色細胞腫を除く)の治療のために小児集団のすべてのサブセットでSUTENTを用いた研究結果を提出する義務を放棄しました(小児使用に関する情報についてはセクション4.2を参照) )。
05.2「薬物動態特性
スニチニブの薬物動態は、135人の健康なボランティアと266人の固形腫瘍患者で評価されました。薬物動態は、試験したすべての固形腫瘍患者集団と健康なボランティアで類似していた。
25〜100 mgの投与計画内では、曲線下面積(AUC)とCmaxが用量に比例して増加します。毎日繰り返し投与すると、スニチニブは3〜4倍蓄積し、主な活性代謝物は7〜10倍蓄積します。スニチニブとその主要な活性代謝物の定常状態濃度は、10〜14日以内に達成されます。 14日目までに、スニチニブとその主要な活性代謝物の合計血漿濃度は62.9〜101 ng / mLであり、受容体のリン酸化を阻害する前臨床データに基づく予測目標濃度を表しています。 試験管内で 腫瘍の停滞/成長の減少につながります インビボ.
主要な活性代謝物は、総薬物曝露の23〜37%を占めます。スニチニブまたは主要な活性代謝物の薬物動態に有意な変化は、テストされた用量レジメンで1日1回または繰り返しのコースで観察されません。
吸収
スニチニブの経口投与後、ピーク濃度(Cmax)は、通常、薬物摂取から6〜12時間(Tmax)以内に観察されます。
食物はスニチニブの生物学的利用能に影響を与えません。
分布
試験におけるスニチニブとその主要な活性代謝物のヒト血漿タンパク質への結合 の インビトロ それらはそれぞれ95%と90%であり、「濃度への明らかな依存性はありませんでした。
スニチニブの見かけの分布容積(Vd)は大きく(2,230 l)、組織への分布を示しています。
代謝相互作用
計算されたKi値 試験管内で 調べたすべてのチトクローム(CYP)アイソフォーム(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4 / 5およびCYP4A9 / 11)について、これらの酵素によって代謝される可能性のある他の活性物質の代謝。
生体内変化
スニチニブは主にCYP3A4、シトクロムP450アイソフォームによって代謝され、その主要な活性代謝物であるデスエチルスニチニブを生成します。これは同じアイソザイムによってさらに代謝されます。
スニチニブの血漿レベルが変化する可能性があるため、スニチニブと強力なCYP3A4誘導剤または阻害剤の同時投与は避ける必要があります(セクション4.4および4.5を参照)。
排除
排泄は主に糞便(61%)を介して起こり、未変化の活性物質とその代謝物の腎排泄は投与量の16%に相当します。スニチニブとその主要な活性代謝物は、血漿、尿、糞便で同定された主要な化合物であり、プールされたサンプルで検出された放射能のそれぞれ91.5%、86.4%、73.8%を占めました。微量代謝物は尿や糞便で確認されていますが、一般的に血漿では検出されません。総経口クリアランス(CL / F)は34-62 L / hでした。
健康なボランティアに経口投与した後、スニチニブとその主要な活性代謝物であるデスエチルの消失半減期は、それぞれ約40〜60時間と80〜110時間です。
特別な人口
肝機能障害:スニチニブとその主要代謝物は主に肝臓で代謝されます。スニチニブの単回投与後の全身曝露は、軽度または中等度の肝機能障害のある被験者(チャイルドピューステージAおよびB)で、正常な肝機能のある被験者と比較して類似していた。 SUTENTは、重度の肝機能障害(チャイルドピューステージC)の被験者では研究されていません。
がん研究では、ALTまたはASTが2.5 x ULN(正常の上限)を超える患者、またはこれらの値が肝転移のために5.0 xULNを超える患者を除外しました。
腎機能障害:集団薬物動態分析は、スニチニブの見かけのクリアランス(CL / F)が考慮された範囲(42-347 mL / min)にわたってクレアチニンクリアランスの影響を受けなかったことを示しました。スニチニブの単回投与後の全身曝露は、重度の腎機能障害のある被験者で同様でした( CLcr80 ml / min)。ESRDの被験者では、スニチニブとその主要代謝物は血液透析によって除去されませんでしたが、全身曝露の合計は、正常な腎機能の被験者と比較して、スニチニブで47%、主要代謝物で31%低かった。
重量、パフォーマンスステータス:母集団の薬物動態分析は、体重および米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)のパフォーマンスステータスに開始用量の調整が必要ないことを示しています。
所属の性別:入手可能なデータによると、女性は男性よりも見かけのスニチニブクリアランス(CL / F)が30%低い可能性があります。ただし、この違いは、開始用量の調整を必要としません。
05.3前臨床安全性データ
ラットとサルを最大9か月間繰り返し投与した毒性試験では、主な標的臓器への影響は胃腸管にあることが示されました(サルの嘔吐と下痢)。副腎(ラットおよびサルの皮質うっ血および/または出血、ラットの壊死とそれに続く線維症);血液およびリンパ系(骨髄の低細胞性および胸腺、脾臓およびリンパ節のリンパ球の枯渇);外分泌膵臓(単細胞壊死を伴う腺房細胞の脱顆粒);唾液腺(腺房肥大);骨の関節(成長板の肥厚);子宮(萎縮)および卵巣(卵胞発育の減少)すべての結果は、スニチニブの臨床的に関連する血漿曝露レベルで発生しました。研究で観察された他の影響には、QTc間隔の延長、左心室駆出率(LVEF)および精巣の減少が含まれます。尿細管萎縮、腎臓のメサンギウム細胞の増加、胃腸管および口腔粘膜の出血、および前下垂体細胞の肥大。子宮内膜)および骨成長板(上皮肥厚または軟骨異形成)は、スニチニブの薬理作用に関連しています。これらのイベントのほとんどは、2〜6週間の治療の中止後に可逆的でした。
遺伝子毒性
スニチニブの遺伝子毒性の可能性を評価しました体外受精 と インビボ。スニチニブは、ラット肝臓によって提供される代謝活性化を使用して、細菌に変異原性効果を示さなかった。スニチニブは、ヒト末梢血リンパ球に構造的染色体異常を誘発しませんでした 試験管内で。倍数性(染色体数の異常)がヒト末梢血リンパ球で観察されています の インビトロ、代謝活性化の存在下および非存在下の両方で。スニチニブはラット骨髄に染色体異常誘発能を示さなかった インビボ。 主要な活性代謝物は、遺伝子毒性の可能性について評価されていません。
発がん性
rasH2トランスジェニックマウスに経口プローブを毎日投与し、投与時に継続的に投与する用量範囲(0、10、25、75、または200 mg / kg /日)を見つけるための1か月の研究では、十二指腸のブルンナー腺の最高用量(200mg / kg /日)の癌腫および過形成が観察された。
経口チューブを与えられたrasH2トランスジェニックマウスの発がん性を毎日投与量(0、8、25、75 [50に減量] mg / kg /日)で評価するために6か月の研究が行われました。 25 mg / kg /日以上を1か月または6か月間投与した場合(推奨される1日量[RDD]を投与された患者に見られるAUCの7.3倍以上)、胃十二指腸癌、バックグラウンド発生率の増加が観察されました。胃粘膜。
スニチニブを28日周期で投与し、その後7日間投与せずに投与したラット(0、0.33、1または3 mg / kg /日)の発がん性を評価する2年間の研究では、 3 mg / kg /日を1年以上投与された雄ラットの褐色細胞腫および副腎の髄質過形成(RDDを投与された患者のAUCの7.8倍以上)。ブルンナー腺がんは、女性では1 mg / kg /日以上、男性では3 mg / kg /日以上の用量で十二指腸に発生し、粘膜細胞過形成は同用量の胃腺で明らかでした。3mg/ kg /男性では1日、これらのイベントはRDDを受けている患者のAUCのそれぞれ0.9、7.8、7.8倍の用量で発生しました。マウス(rasH2トランスジェニック)およびラットの発がん性試験で観察されたこれらの腫瘍性所見と、スニチニブで治療されたヒトとの関連性は不明です。
生殖および発生毒性
生殖毒性試験では、雄または雌の出生への影響は観察されなかった。しかし、ラットとサルで実施された反復投与毒性試験では、濾胞閉鎖、黄体の変性、子宮内膜の変化、および子宮と卵巣の重量が臨床的に適切なレベルまで低下するという形で、女性の出産に影響が見られました。全身暴露。雄ラットの出産への影響は、精巣の尿細管萎縮、精巣上体の精子の減少、およびヒトの全身曝露の25倍の血漿曝露レベルでの前立腺および精嚢のコロイド枯渇の形で観察された。
ラットでは、胎児の死亡率により、ヒトの全身曝露の5.5倍の血漿曝露レベルで、28人中8人の妊婦において、生存胎児数の有意な減少、吸収数の増加、着床後の損失および子孫の総損失が生じた。 。ウサギでは、妊娠中の子宮の重量と生きている胎児の数の減少は、3倍の血漿曝露レベルでの妊娠中の女性6人中4人の胎児吸収、着床後の喪失、および子孫の総喪失の増加によって引き起こされました。人間で。器官形成中のラットにおけるスニチニブによる治療は、5 mg / kg /日以上の用量で発生効果をもたらし、主に胸椎/腰椎の骨化の遅延を特徴とし、血漿曝露レベル5.5で発生する胎児骨格奇形の発生率の増加からなる。人間の全身曝露の倍。ウサギでは、発達への影響は、クリニックで観察されたものとほぼ等しい血漿曝露レベルでの口唇裂の発生率の増加、およびヒトの全身曝露の2.7倍の血漿曝露レベルでの口唇裂および口蓋裂から構成されていた。
スニチニブ(0.3; 1.0; 3.0 mg / kg /日)が出生前および出生後の発育に及ぼす影響を、妊娠した雌ラットを対象とした研究で評価しました。妊娠中および授乳中の母体の体重増加は、1 mg / kg /日を超える用量で減少したが、3 mg / kg /日の用量まで母体の生殖毒性は観察されなかった(推定暴露> 2、3倍のAUCが患者に見られた)離乳前および離乳後の期間に3mg / kg /日の用量で子孫の体重の減少が観察された。1mg/ kg /日の用量で発生毒性は観察されなかった(暴露は約0.9倍以上RDDを受けている患者に見られるAUC)。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
カプセルの内容
マンニトール(E421)
クロスカルメロースナトリウム
ポビドン(K-25)
ステアリン酸マグネシウム
カプセルシェル
ゼリー
赤い酸化鉄(E172)
二酸化チタン(E171)
インク
シェラック
プロピレングリコール
水酸化ナトリウム
ポビドン
二酸化チタン(E171)
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
この医薬品は、特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
30個のハードカプセルを含む、ポリプロピレンクロージャー付きの高密度ポリエチレン(HDPE)ボトル。
透明なポリ(クロロトリフルオロエチレン)/ PVCブリスター、穴あき単位用量、28 x1ハードカプセルを含むヒートシールラッカー付きアルミホイル。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません。
07.0マーケティング承認保持者
ファイザー株式会社
ラムズゲートロード
サンドウィッチ、ケントCT13 9NJ
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/06/347/001
037192022
EU / 1/06/347/004
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2006年7月19日
最新の更新日:2012年1月9日
10.0本文の改訂日
11.0無線薬の場合、内部放射線量測定に関する完全なデータ
12.0ラジオドラッグの場合、一時的な準備と品質管理に関する追加の詳細な指示