有効成分:リツキシマブ
注入用溶液用のMabThera100mg濃縮物
Mabtheraの添付文書は、パックサイズで利用できます。- 注入用溶液用のMabThera100mg濃縮物
- 注入用溶液用のMabThera500mg濃縮物
- 皮下注射用MabThera1400mg溶液
適応症なぜマブテラが使用されているのですか?それはなんのためですか?
MabTheraとは何ですか
MabTheraには、Bリンパ球と呼ばれる特定の白血球の表面に結合する「モノクローナル抗体」と呼ばれるタンパク質の一種である活性物質「リツキシマブ」が含まれています。リツキシマブがこれらの細胞の表面に結合すると、それらを殺します。
MabTheraは何に使用されますか
MabTheraは、成人のさまざまな症状の治療に使用できます。あなたの医者は治療するためにMabTheraを処方するかもしれません:
a)非ホジキンリンパ腫
非ホジキンリンパ腫は、特殊なタイプの白血球であるBリンパ球が関与するリンパ組織(免疫系の一部)の疾患です。
MabTheraは、単剤療法(単独)として、またはまとめて「化学療法」と呼ばれる他の薬と一緒に投与することができます。
治療が効果的であることが証明された患者では、MabTheraは最初の治療の完了後2年間の維持療法として使用することができます。
b)慢性リンパ性白血病
慢性リンパ性白血病(CLL)は、成人白血病の最も一般的な形態です。CLLには、骨髄に由来し、リンパ節で成熟する特定のリンパ球であるB細胞が関与します。CLLの患者は、異常なリンパ球が多すぎて、リンパ球になります。主に骨髄と血液に蓄積します。これらの異常なBリンパ球の増殖が症状の原因です。MabTheraを化学療法と組み合わせると、これらの細胞が破壊され、生物学的プロセスによって徐々に体から除去されます。
c)関節リウマチ
MabTheraは関節リウマチの治療に使用されます。関節リウマチは関節に影響を与える病気です。 Bリンパ球はあなたが持っている症状のいくつかの原因です。 MabTheraは、他の薬を試したが効かなくなった、うまくいかなかった、または副作用を引き起こした人の関節リウマチの治療に使用されます。MabTheraは通常、メトトレキサートと呼ばれる別の薬と一緒に服用されます。MabTheraは関節リウマチによる関節の損傷を遅らせます。そして、通常の日常活動を実行する能力を高めます。
MabTheraに対する最良の反応は、リウマチ因子(RF)および/または抗環状シトルリン化ペプチド(抗CCP)の血液検査が陽性の人に見られます。両方の検査は一般的に関節リウマチで陽性であり、診断を確認するのに役立ちます。
d)多発血管炎および顕微鏡的多発血管炎を伴う肉芽腫症
MabTheraは、糖質コルチコイドに関連して、多発血管炎性肉芽腫症(正式にはウェゲナー病と呼ばれる)または顕微鏡的多発血管炎の寛解を誘導するために使用されます。多発血管炎性肉芽腫症と顕微鏡的多発血管炎は、主に肺と腎臓に影響を与える血管の炎症の2つの形態です。しかし、他の臓器にも影響を与える可能性があります。Bリンパ球はこれらの状態の原因に関与しています。
マブセラを使用すべきでない場合の禁忌
MabTheraを服用しないでください:
- リツキシマブ、リツキシマブに類似した他のタンパク質、またはこの薬の他の成分(セクション6に記載)にアレルギーがある場合。
- 現在「重度の活動性感染症がある場合。
- あなたの免疫システムが弱い場合;
- 重度の心不全または重度の制御不能な心臓病があり、関節リウマチ、多発血管炎を伴う肉芽腫症、または顕微鏡的多発血管炎がある場合。
上記のいずれかに該当する場合は、MabTheraを服用しないでください。よくわからない場合は、MabTheraを投与する前に、医師、薬剤師、または看護師に相談してください。
使用上の注意マブセラを服用する前に知っておくべきこと
MabTheraが投与される前に、医師、薬剤師、または看護師に相談してください。
- 過去に肝炎に感染したことがあるか、現在感染している可能性がある場合、少数のケースでは、MabTheraによってB型肝炎が再活性化する可能性があり、非常にまれなケースで致命的となる可能性があります。 B型肝炎感染の病歴のある患者は、この感染の兆候がないか医師によって綿密に監視されます。
- 心臓に問題(狭心症、動悸、心不全など)があったり、呼吸に問題があったりしたことがある場合。
上記のいずれかに該当する場合(または確信が持てない場合)は、MabTheraを投与する前に医師、薬剤師、または看護師に相談してください。MabTheraを服用している間、医師は特に注意を払う必要があります。
関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症、または顕微鏡的多発血管炎がある場合は、医師に相談してください
- 風邪のように軽度でも感染していると思われる場合は、MabTheraの影響を受ける細胞が感染と戦うために使用されるため、MabTheraを服用する前に感染が解消されるまで待つ必要があります。また、過去に多数の感染症にかかったことがある場合、または重度の感染症に苦しんでいる場合は、医師に伝えてください。
- 他の国への旅行に必要な予防接種を含め、近い将来に予防接種が必要だと思われる場合。一部のワクチンは、MabTheraと同時に、またはMabTheraを服用してから数か月以内に接種しないでください。医師は、MabTheraを服用する前にワクチンを接種できるかどうかを検討します。
子供と青年
あなたまたはあなたの子供が18歳未満の場合は、この薬を投与する前に医師、薬剤師、または看護師に相談してください。現在、子供および青年におけるMabTheraの使用に関する情報はあまりありません。
どの薬や食品がマブセラの効果を変える可能性があるか
MabTheraは一部の薬の作用に影響を与える可能性があるため、医師、薬剤師、または看護師に、処方箋なしの薬や薬草を含む他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があることを伝えます。
特に、医師に次のように伝えてください。
- 高血圧症の治療薬を服用している場合。MabTheraの服用中に血圧が低下することがあるため、MabTheraを服用する前に12時間服用を中止するように求められる場合があります。
- 化学療法や免疫抑制薬など、免疫系に影響を与える薬を過去に服用したことがある場合。
上記のいずれかに当てはまる場合(または確信が持てない場合)は、MabTheraを投与する前に、医師、薬剤師、または看護師に相談してください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠、母乳育児、出産
MabTheraは胎盤を通過して赤ちゃんに影響を与える可能性があるため、妊娠中、疑わしい、または妊娠を計画している場合は、医師または看護師に伝える必要があります。
あなたが妊娠する可能性がある場合、あなたとあなたのパートナーは、MabThera療法中および最後のMabThera治療を受けてから12ヶ月以内に効果的な避妊を使用する必要があります。
MabTheraは母乳に移行する可能性があるため、この薬による治療中や、MabTheraによる最後の治療を受けてから12か月間は、授乳しないでください。
機械の運転と使用
MabTheraがツールや機械を運転して使用する能力に影響を与えるかどうかは不明です。
投与量と使用方法マブセラの使用方法:投与量
管理
MabTheraは、この治療法の使用経験のある医師または看護師から提供されます。MabTheraは、この薬の投与中にあなたを注意深く監視し、副作用を検出します。
MabTheraは、常に静脈内への点滴注入(静脈内注入)として投与されます。
各MabThera注入の前に与えられた薬
起こりうる副作用の発生を回避または軽減するために、MabThera注入の前に他の薬(前投薬)が与えられます。
どのくらいの頻度で治療を受けますか
a)非ホジキンリンパ腫の治療を受けている場合
- MabTheraのみが与えられた場合
MabTheraは、週に1回、4週間提供されます。 MabTheraによる治療の繰り返しコースが可能です。
- 化学療法と組み合わせてMabTheraを投与された場合
化学療法を受けた同じ日にMabTheraを受け取ります。それらの投与は通常3週間ごとに最大8回行われます
- あなたが治療にうまく反応するならば、MabTheraは2年間2から3ヶ月ごとに維持療法としてあなたに与えられるかもしれません。薬に対するあなたの反応に基づいて、あなたの医者はこの投与計画を変えるかもしれません。
b)慢性リンパ性白血病の治療を受けている場合
化学療法と組み合わせてMabTheraで治療されている場合は、サイクル1の0日目に、次に各サイクルの1日目に合計6サイクルのMabThera注入が行われます。各サイクルは28日間続きます。化学療法はMabThera注入後に行う必要があります。医師は、補助療法を併用するかどうかを決定します。
c)関節リウマチの治療を受けている場合
各治療サイクルは、2週間の間隔で投与される2つの別々の注入で構成されています。 MabTheraによる治療の繰り返しコースが可能です。あなたの病気の兆候と症状に基づいて、あなたの医者はあなたにさらなるコースをいつ与えるかを決定します。これは数か月で発生する可能性があります。
d)多発血管炎または顕微鏡的多発血管炎を伴う肉芽腫症の治療を受けている場合
MabTheraによる治療には、週間隔で4回の個別の注入が含まれます。コルチコステロイドは、MabTheraによる治療を開始する前に注射によって投与されます。経口コルチコステロイド投与は、医師がいつでもあなたの状態を治療するために開始することができます。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に尋ねてください。
副作用マブセラの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
ほとんどの副作用は軽度または中等度ですが、場合によっては重度で治療が必要になることがあります。まれに、これらの反応のいくつかは致命的です。
注入反応
最初の注入中または最初の注入後の最初の2時間以内に、発熱、悪寒、震えが発生することがあります。まれに、注入部位に痛み、水疱、皮膚のかゆみ、倦怠感、倦怠感、頭痛、呼吸困難、舌や喉の腫れ、炎症や鼻水、嘔吐、温かいまたは温かい感じがする場合があります。血小板の数で。心臓病や狭心症がある場合、これらの反応は悪化する可能性があります。これらの症状のいずれかが発生した場合は、点滴の速度を遅くしたり停止したりする必要がある可能性があるため、すぐに点滴を行っている人に伝えてください。抗ヒスタミン薬やパラセタモールなどの追加治療が必要になる場合があります。これらの症状が解消されたらまたは改善された場合、注入を再開することができます。これらの反応は、2回目の注入後に発生する可能性が低くなります。これらの反応がひどい場合は、医師がMabTheraによる治療を中止することを決定する場合があります。
感染症
次のような感染の兆候がある場合は、すぐに医師に伝えてください。
- 発熱、咳、喉の痛み、排尿時の灼熱感、体調不良または全身の体調不良;
- 記憶喪失、思考障害、歩行困難、視力喪失-これらは非常にまれな「致命的な重篤な感染症(進行性多巣性白質脳症またはPML)が原因である可能性があります。治療中に感染症を発症しやすくなります。MabTheraを使用します。
- これらはしばしば風邪ですが、肺炎や尿路感染症の症例があります。これらの条件は、以下の「その他の望ましくない影響」の下の「リスト」にリストされています。
関節リウマチの治療を受けている場合は、医師から渡される患者アラートカードにもこの情報が記載されています。このアラートカードを携帯して、家族や他の人に見せることが重要です。そうでなければ彼女の世話をします。
皮膚反応
ごくまれに、水ぶくれを伴う重度の皮膚反応が発生する可能性があり、これは生命を脅かす可能性があります。水疱に関連することが多い発赤は、口の中、生殖器領域、まぶた領域などの皮膚や粘膜に現れることがあり、発熱が見られることもあります。これらの症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に相談してください。
その他の副作用
a)非ホジキンリンパ腫または慢性リンパ性白血病の治療を受けている場合
非常に一般的な副作用(10人に1人以上に影響を与える可能性があります):
- 細菌またはウイルス感染症、気管支炎
- 発熱の有無にかかわらず、白血球の数が少ない、または血小板(血球)
- 吐き気
- 頭皮のはげ、悪寒、頭痛の領域
- 免疫系の低下-血液中の「免疫グロブリン」(IgG)と呼ばれる特定の抗体の量が減少するため、体が感染から身を守るのに役立ちます。
一般的な副作用(10人に1人まで影響する可能性があります):
- 血液感染症(敗血症)、肺炎、帯状疱疹、風邪、気管支感染症、真菌感染症、原因不明の感染症、副鼻腔炎、B型肝炎
- 赤血球の数が少ない(貧血)、すべての血球の数が少ない
- アレルギー反応(過敏症)
- 高血糖、体重減少、顔や体の腫れ、血中の「酵素」LDHのレベルが高い、血中のカルシウムのレベルが低い
- 皮膚の異常な感覚-しびれ、うずき、うずき、灼熱感、皮膚の伸び感、触覚の低下など
- 落ち着きのなさ、眠りにつくのが難しい
- 血管の拡張の結果としての顔や他の皮膚領域の著しい発赤
- めまいや不安
- 流涙の増加、涙管の問題、目の炎症(結膜炎)
- 耳鳴りが続く、耳の痛み
- 心臓発作、不整脈または速い心拍数などの心臓の問題
- 高血圧または低血圧(特に立っているときの血圧の低下)
- 喘鳴(気管支痙攣)、炎症、肺、喉、副鼻腔の炎症、息切れ、鼻水を引き起こす気道の筋肉の収縮
- 嘔吐、下痢、腹痛、喉や口の炎症や潰瘍、嚥下障害、便秘、消化不良
- 摂食障害:体重減少をもたらす不十分な食物摂取
- じんましん、発汗の増加、寝汗
- 筋肉の問題-筋肉のこわばり、関節や筋肉の痛み、背中や首の痛みなど
- 一般的な倦怠感、落ち着きのなさや倦怠感、震え、インフルエンザの兆候
- 多臓器不全。
まれな副作用(100人に1人まで影響する可能性があります):
- 凝固の問題、赤血球の産生の減少、赤血球の破壊の増加(溶血性貧血および再生不良性貧血)、リンパ節の腫れまたは拡大
- 気分の落ち込みや活動への興味や喜びの喪失、緊張
- 味覚の変化など、味に関する問題
- 心拍数の低下や胸痛(狭心症)などの心臓の問題
- 喘息、体の臓器に到達する酸素の量が不十分
- 胃の膨満。
非常にまれな副作用(10,000人に1人まで影響する可能性があります):
- 血液中の特定の種類の抗体(免疫グロブリン-IgM)の量の短期間の増加、死にかけている癌細胞の破壊による血液の化学変化
- 腕や脚の神経の損傷、顔の麻痺
- 心不全
- 皮膚の症状を引き起こすものを含む血管の炎症
- 呼吸不全
- 腸壁の損傷(ミシン目)
- 水ぶくれを伴う重度の皮膚の問題、潜在的に致命的。水疱に関連することが多い発赤は、口の中、性器、まぶたなどの皮膚や粘膜に現れることがあり、発熱が見られることもあります。
- 腎不全
- 重度の視力喪失。
不明(これらの副作用が発生する頻度は不明です):
- 白血球の非即時減少
- 注入直後の血小板数の減少-可逆的な状態ですが、まれに生命を脅かすものです
- 難聴、他の感覚の喪失。
b)関節リウマチの治療を受けている場合
非常に一般的な副作用(10人に1人以上に影響を与える可能性があります):
- 肺炎(細菌性)などの感染症
- 尿を通過するときの痛み(尿路感染症)
- 注入中に発生する可能性が高いが、注入後24時間以内に発生する可能性があるアレルギー反応
- 血圧の変化、吐き気、発疹、発熱、かゆみ、鼻水または鼻づまり、くしゃみ、震え、速い心拍および倦怠感
- 頭痛
- 医師が必要とする臨床検査の変更。これらには、感染からの保護に役立つ血液中の特定の特定のタンパク質(免疫グロブリン)の量の減少が含まれます。
一般的な副作用(10人に1人まで影響する可能性があります):
- 気管支の炎症(気管支炎)などの感染症
- 鼻、頬、目の後ろの痛みと膨満感(副鼻腔炎)、腹部の痛み、嘔吐と下痢、呼吸困難
- 足の真菌感染症(水虫)
- 高血中コレステロール値
- しびれ、うずき、うずきや灼熱感、坐骨神経痛、片頭痛、めまいなどの皮膚の異常な感覚
- 脱毛
- 不安、うつ病
- 消化不良、下痢、胃酸の逆流、喉や口の炎症および/または潰瘍
- 腹部、背中、筋肉および/または関節の痛み。
まれな副作用(100人に1人まで影響する可能性があります):
- 顔と体の過剰な体液貯留
- 炎症、炎症、および/または肺、喉、咳の緊張
- じんましん、かゆみ、発疹などの皮膚反応
- 喘鳴や息切れ、顔や舌の腫れなどのアレルギー反応が崩壊します。
非常にまれな副作用(10,000人に1人まで影響する可能性があります):
- 発疹、かゆみ、関節の痛み、リンパ節の腫れ、発熱などのアレルギー型反応を含む、MabTheraの注入から数週間以内に発生する症状の複合体
- 生命を脅かす可能性のある水疱を伴う重度の皮膚反応。水疱に関連することが多い発赤は、口の中、生殖器領域、まぶた領域などの皮膚や粘膜に現れることがあり、発熱が見られることもあります。
MabTheraによる治療による他のめったに報告されない副作用には、感染症と戦うために使用される白血球(好中球)の数の減少が含まれます。一部の感染は深刻な場合があります(このセクションの感染情報を参照してください)。
c)多発血管炎性肉芽腫症または顕微鏡的多発血管炎の治療を受けている場合
非常に一般的な副作用(10人に1人以上に影響を与える可能性があります):
- 肺感染症、尿路感染症(痛みを伴う排尿)、風邪、ヘルペス感染症などの感染症
- 注入中に発生する可能性が高いが、注入後24時間以内に発生する可能性があるアレルギー反応
- 下痢
- 咳や息切れ
- 鼻血
- 血圧の上昇
- 関節や背中の痛み
- 筋肉のけいれんまたは震え
- めまいがする
- 震え(震え、しばしば手に)
- 睡眠障害(不眠症)
- 手と足首の腫れ。
一般的な副作用(10人に1人まで影響する可能性があります):
- 消化不良
- 便秘
- にきびや傷などの皮膚の発疹
- 皮膚の紅潮または発赤
- 鼻詰まり
- 筋肉のこわばりや筋肉痛
- 筋肉や手や足の痛み
- 赤血球数が少ない(貧血)
- 血中の血小板の数が少ないと、血中のカリウムの量が増加します
- 心臓のリズムや心拍数の変化が通常よりも速くなります。
非常にまれな副作用(10,000人に1人まで影響する可能性があります):
- 生命を脅かす可能性のある水疱を伴う重度の皮膚反応。水疱に関連することが多い発赤は、口の中、性器、まぶたなどの皮膚や粘膜に現れることがあり、発熱が見られることもあります。
- 以前のB型肝炎感染の再発。
MabTheraはまた、医師が必要とする臨床検査に変化を引き起こす可能性があります。
MabTheraを他の薬と組み合わせて服用している場合、経験する副作用のいくつかは他の薬が原因である可能性があります。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
EXP後のカートンに記載されている有効期限を過ぎてからこの薬を使用しないでください。有効期限は月末を指します。
冷蔵庫(2°C-8°C)で保管してください。光から保護するために、容器を外箱に入れておいてください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
MabTheraに含まれるもの
- MabTheraの有効成分はリツキシマブです。バイアルには、100 mgのリツキシマブ(10 mg / ml)が含まれています。
- 他の成分は、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート80、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、および注射用水です。
MabTheraの外観とパックの内容
MabTheraは透明で無色の溶液で、注入用溶液の濃縮液として提供されます。 10 mlバイアルは、2バイアルのパックで入手できます。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
注入のための解決のためのMABTHERA100MGの濃縮物
02.0定性的および定量的組成
各mlには10mgのリツキシマブが含まれています。
各バイアルには100mgのリツキシマブが含まれています。
リツキシマブは、ヒトIgG1定常領域とマウス軽鎖および重鎖可変領域配列を持つグリコシル化免疫グロブリンからなる遺伝子操作されたキメラマウス/ヒトモノクローナル抗体です。
抗体は、哺乳類細胞浮遊培養(チャイニーズハムスター卵巣)を使用して生成され、特定のウイルスの不活化および除去手順を含む、アフィンクロマトグラフィーおよびイオン交換によって精製されます。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
注入のための解決のための濃縮物。
透明で無色の液体。
04.0臨床情報
04.1治療適応
MabTheraは、以下の適応症のために成人に適応されます:
非ホジキンリンパ腫(NHL)
MabTheraは、化学療法と組み合わせたステージIII-IV濾胞性リンパ腫の未治療患者の治療に適応されます。
MabThera維持療法は、導入療法に反応する濾胞性リンパ腫患者の治療に適応されます。
MabThera単剤療法は、化学療法抵抗性であるか、化学療法後に2回目以降に再発しているステージIII〜IVの濾胞性リンパ腫の患者の治療に適応されます。
MabTheraは、CHOP化学療法(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン)と組み合わせたCD20陽性びまん性大細胞型B細胞非ホジキンリンパ腫の患者の治療に適応されます。
慢性リンパ性白血病(CLL)
化学療法と組み合わせたMabTheraは、未治療および再発/難治性の慢性リンパ性白血病の患者の治療に適応されます。 MabTheraを含むモノクローナル抗体で以前に治療された患者、またはMabTheraと化学療法による以前の治療に抵抗性のある患者については、有効性と安全性に関する限られたデータしか利用できません。
詳細については、セクション5.1を参照してください。
関節リウマチ
メトトレキサートと組み合わせたMabTheraは、腫瘍壊死因子の1つまたは複数の阻害剤を含む、他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)に対して「不十分な反応または」不耐性を示した成人患者の重度の活動性関節リウマチの治療に適応されます。 (TNF)。
MabTheraは、X線で評価される関節損傷の進行速度を低下させ、メトトレキサートと組み合わせて投与すると身体機能を改善することが示されています。
多発血管炎および顕微鏡的多発血管炎を伴う肉芽腫症
グルココルチコイドと組み合わせたMabTheraは、(ウェゲナー)多発血管炎(GPA)および重度の活動性顕微鏡的多発血管炎(MPA)を伴う肉芽腫症の成人患者における寛解の誘導に適応されます。
04.2投与の形態と方法
MabTheraは、経験豊富な医療専門家の綿密な監督の下で、蘇生装置がすぐに利用できる環境で投与する必要があります(セクション4.4を参照)。
解熱薬と抗ヒスタミン薬、例えばパラセタモールとジフェンヒドラミンによる前投薬は、MabTheraの各投与の前に常に服用する必要があります。
非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病(CLL)の患者では、MabTheraを糖質コルチコイドを含む化学療法と組み合わせて投与しない場合は、糖質コルチコイドによる前投薬を検討する必要があります。
関節リウマチの患者では、注入関連反応(IRR)の発生率と重症度を軽減するために、MabTheraの注入の30分前にメチルプレドニゾロン100mgの静脈内前投薬を完了する必要があります。
多発血管炎(ウェゲナー)または顕微鏡的多発血管炎を伴う肉芽腫症を患っている患者では、MabTheraの最初の注入の1〜3日前に1000mg /日の用量でメチルプレドニゾロンの静脈内投与が推奨されます(メチルプレドニゾロンの最後の用量は同じ日に投与できますMabTheraの最初の注入として)これに続いて、1mg / kg /日の用量で経口プレドニゾロンを投与する必要があります(80mg /日を超えてはならず、臨床状態に応じて可能な限り迅速に漸減する必要があります)そしてMabTheraによる治療後。
投与量
È適切な製剤(静脈内または皮下)が処方どおりに患者に投与されていることを確認するために、薬のラベルをチェックすることが重要です。
非ホジキンリンパ腫
濾胞性非ホジキンリンパ腫
アソシエーションセラピー
濾胞性リンパ腫の未治療または再発/難治性の患者の導入治療のための化学療法と組み合わせたMabTheraの推奨用量は、最大8サイクルで1サイクルあたり375 mg / m2の体表面積です。
MabTheraは、i.v。に続いて、各化学療法サイクルの1日目に投与する必要があります。該当する場合、化学療法の糖質コルチコイド成分。
維持療法
•未治療の濾胞性リンパ腫
導入療法に反応した未治療の濾胞性リンパ腫患者の維持療法として使用されるMabTheraの推奨用量は、疾患まで2か月に1回(最後の治療の2か月後から開始)375 mg / m2の体表面積です。進行または最大2年間。
•再発/難治性濾胞性リンパ腫
導入療法に反応した再発/抵抗性濾胞性リンパ腫患者の維持療法として使用されるMabTheraの推奨用量は、3か月に1回(最後の治療投与から3か月後から開始)、誘導まで375 mg / m2の体表面積です。病気の進行または最大2年間。
単剤療法
•再発/難治性濾胞性リンパ腫
化学療法抵抗性であるか、化学療法後に2回目以降に再発するステージIII-IV濾胞性リンパ腫の成人患者の導入治療として使用されるMabThera単剤療法の推奨用量は、体表面積375 mg / m2で、静脈内注入として投与されます。週に1回、4週間。
再発/難治性濾胞性リンパ腫に対するMabThera単剤療法による以前の治療に反応した患者に対するMabThera単剤療法による再治療の場合、推奨用量は375 mg / m2の体表面積であり、週に1回4週間静脈内注入として投与されます(セクション5.1を参照)。 )。
びまん性大細胞型B細胞非ホジキンリンパ腫
MabTheraはCHOP化学療法と組み合わせて使用する必要があります。推奨用量は375mg / m2の体表面積であり、CHOPの糖質コルチコイド成分の静脈内注入後8サイクル、各化学療法サイクルの1日目に投与されます。びまん性大細胞型B細胞非ホジキンリンパ腫における他の化学療法と組み合わせたMabTheraの安全性と有効性はまだ確立されていません。
治療中の投与量の調整
MabTheraの減量は推奨されません。 MabTheraを化学療法と組み合わせて投与する場合は、化学療法用医薬品の標準的な減量を適用する必要があります。
慢性リンパ性白血病
腫瘍崩壊症候群のリスクを減らすために、治療開始の48時間前に開始する適切な水分補給とウリコスタットの投与による予防が推奨されます。リンパ球数が> 25 x 109 / LのCLL患者には、プレドニゾン/急性注入反応および/またはサイトカイン放出症候群の速度と重症度を低下させるために、MabThera注入の直前にプレドニゾロン100mgを静脈内投与します。
以前に未治療および再発/難治性の患者における化学療法と組み合わせたMabTheraの推奨用量は、最初の治療サイクルの0日目に375 mg / m2の体表面積が与えられ、その後の各1日目に500 mg / m2の体表面積が与えられます。合計6サイクルのサイクル。化学療法はMabThera注入後に行う必要があります。
関節リウマチ
MabTheraを投与されている患者には、注入のたびに患者警告カードを渡す必要があります。
MabTheraのコースは、それぞれ1000mgの2回の静脈内注入で構成されています。 MabTheraの推奨用量は、静脈内注入による1000 mgであり、2週間後に2回目の1000mgの静脈内注入が続きます。
さらなる治療の必要性は、前のサイクルの24週間後に評価する必要があります。残存病変が残っている場合は、その時点で再治療を行う必要があります。それ以外の場合は、残存病変が再発するまで再治療を遅らせる必要があります。
入手可能なデータは、臨床反応は通常、最初の治療コースから16〜24週間以内に達成されることを示唆しています。この期間内に治療効果が見られない患者では、治療を継続するかどうかを慎重に検討する必要があります。
多発血管炎および顕微鏡的多発血管炎を伴う肉芽腫症
MabTheraで治療された患者には、注入ごとに患者警告カードを渡す必要があります。
多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎を伴う肉芽腫症の寛解の導入療法のためのMabTheraの推奨用量は、体表面積の375 mg / m2であり、週に1回4週間静脈内注入によって投与されます(合計4回の注入)。
多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎の患者には、MabTheraによる治療中および治療後に、肺炎の予防が推奨されます。 ニューモシスチスジロベチ、(PCP)、必要に応じて。
特別な人口
小児人口
18歳未満の小児および青年におけるMabTheraの安全性と有効性はまだ確立されていません。利用可能なデータはありません。
高齢者患者
高齢患者(65歳以上)では投与量の調整は必要ありません。
投与方法
調製したMabThera溶液は、専用ラインからの静脈内注入によって投与する必要があります。静脈内プッシュまたはボーラスとして投与しないでください。サイトカイン放出症候群の発症について患者を注意深く監視する必要があります(セクション4.4を参照)。重度の反応、特に重度の呼吸困難、気管支痙攣、または低酸素症を発症した患者は、直ちに注入を停止する必要があります。非ホジキンリンパ腫の患者は、適切な臨床検査を実施して腫瘍崩壊症候群の存在と胸部X線による肺浸潤の存在を評価する必要があります。すべての患者で、すべてが完全に解消するまで注入を再開しないでください。症状と検査値および胸部X線の正常化。そうして初めて、以前に使用した半分の初期速度で注入を再開できます。同じ重篤な副作用が再び発生した場合は、ケースバイケースで治療を中止する決定を慎重に検討する必要があります。
軽度または中等度の注入関連反応(IRR)(セクション4.8を参照)は、一般に注入速度の低下に反応します。症状が改善すると、注入速度が増加する場合があります。
最初の注入
推奨される初期注入速度は50mg / hです。最初の30分後は、30分ごとに50 mg / hの増分で、最大400 mg / hまで増やすことができます。
その後の注入
すべての適応症について
その後のMabTheraの投与量は、100 mg / hの初期注入速度で投与でき、最大400 mg / hまで30分間隔で100mg / hずつ増加させることができます。
関節リウマチのみ
その後の注入のより速い管理のための代替スキーム
標準的な注入スケジュールに従ってMabTheraの1000mg用量で最初の注入またはその後の注入が行われた場合、患者は重度の注入関連反応を経験していません。2回目以降の注入は同じ速度でより速い速度で行うことができます。 。以前の注入の濃度(250mlの容量に対して4mg / ml)。
最初の30分間は250mg / hの速度で注入を開始し、次の90分間は600 mg / hの速度で注入を開始します。より速い注入が十分に許容される場合は、同じ注入スケジュールを後続の注入の投与に使用できます。
不整脈を含む臨床的に重大な心血管疾患のある患者、またはリツキシマブの注入または過去の生物学的療法に対して重篤な反応を経験した患者には、より速い注入を行うべきではありません。
04.3禁忌
非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病での使用に対する禁忌
活性物質、ネズミタンパク質、またはセクション6.1に記載されている他の賦形剤のいずれかに対する過敏症。
活動性の重度の感染症(セクション4.4を参照)。
重度の免疫不全状態にある患者。
関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎で使用する禁忌
活性物質、マウスタンパク質、またはセクション6.1に記載されている他の賦形剤のいずれかに対する過敏症。
活動性の重度の感染症(セクション4.4を参照)。
重度の免疫不全状態にある患者。
重度の心不全(ニューヨーク心臓協会クラスIV)または重度の制御不能な心臓病(その他の心臓障害についてはセクション4.4を参照)。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
生物学的医薬品のトレーサビリティを向上させるには、製品名MabTheraを患者の記録に明確に記録する必要があります。
進行性多巣性白質脳症
関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎のMabTheraで治療されたすべての患者には、注入ごとに患者アラートカードを提供する必要があります。アラートカードには、進行性多巣性白質脳症(PML)を含む潜在的に主要な感染症のリスクに関する患者の重要な安全情報が含まれています。
MabTheraの使用後、PMLの非常にまれな致命的な症例が報告されています。患者は、新しいまたは悪化する神経学的症状またはPMLを示唆する兆候がないか定期的に監視する必要があります。PMLが疑われる場合は、それ以上の投与を行う必要があります。 PMLの診断は除外されました。医師は患者を評価して、症状が神経学的機能障害を示しているかどうか、もしそうなら、これらの症状がPMLを示唆している可能性があるかどうかを判断する必要があります。臨床的に必要な場合は、神経学的カウンセリングを求める必要があります。
疑わしい場合は、MRIなどの検査、できれば造影剤を使用した検査、JCウイルスDNAを評価するための脳脊髄液(CSF)検査、神経学的評価の繰り返しなど、さらなる評価を検討する必要があります。
医師は、患者が気付かない可能性のあるPMLを示唆する症状(たとえば、認知、神経、または精神症状)に特に注意する必要があります。患者はまた、患者が気づいていない症状に気付く可能性があるため、治療についてパートナーまたは介護者に通知するようにアドバイスする必要があります。
患者がPMLを発症した場合、MabTheraの投与を永久に中止する必要があります。
PMLの免疫不全患者における免疫系の再構成に続いて、安定化または改善が認められました。 PMLの早期発見とMabThera療法の中止が、同様の安定化または改善につながるかどうかは不明です。
非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病
注入関連の反応
MabTheraは、サイトカインおよび/または他の化学的メディエーターの放出に関連する可能性のある注入関連反応に関連しています。サイトカイン放出症候群は、急性過敏反応と臨床的に区別がつかない場合があります。
サイトカイン放出症候群、腫瘍崩壊症候群、およびアナフィラキシー反応と過敏反応を含むこの一連の反応について、以下に説明します。これらの反応は、MabTheraの投与経路とは特に関係がなく、両方の製剤で観察できます。
市販後のMabThera静脈内製剤の使用中に、深刻で致命的な注入関連反応が報告されており、MabTheraの最初のIV注入の開始後30分から2時間以内に発症します。これらの反応は、肺イベントを特徴とし、一部では症例には、急速な腫瘍溶解および腫瘍溶解症候群の症状、ならびに発熱、寒気、震え、低血圧、蕁麻疹、血管浮腫およびその他の症状が含まれていました(セクション4.8を参照)。
重度のサイトカイン放出症候群は、しばしば気管支痙攣および低酸素症、ならびに発熱、悪寒、震え、じんましん、および血管浮腫を伴う重度の呼吸困難を特徴とする。この症候群は、高尿酸血症、高カリウム血症、低カルシウム血症、高リン血症、急性腎不全、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)濃度の上昇など、腫瘍崩壊症候群のいくつかの特徴に関連している可能性があり、急性呼吸不全および死亡に関連している可能性があります。急性呼吸不全は、胸部X線で確認できる肺間質性浸潤や肺水腫などのイベントを伴う場合があります。この症候群は、最初の注入を開始してから1〜2時間以内に頻繁に発生します。肺動脈弁閉鎖不全症または肺腫瘍浸潤の病歴のある患者は、転帰不良のリスクが高くなる可能性があるため、より慎重に治療する必要があります。重度のサイトカイン放出症候群を発症した患者は、直ちに注入を停止し(セクション4.2を参照)、積極的な対症療法を行う必要があります。臨床症状の最初の改善に続いて悪化する可能性があるため、これらの患者は腫瘍崩壊症候群まで注意深く監視する必要があります。肺浸潤は解消または除外されます。
症状と徴候が完全に解消した後の患者のさらなる治療は、重度のサイトカイン放出症候群の再発をもたらすことはめったにありません。
特に重度のサイトカイン放出症候群のリスクが高い可能性のあるCLL患者など、腫瘍量が多い患者や循環腫瘍細胞の数が多い(25 x 109 / L以上)患者は、細心の注意を払って治療する必要があります。これらの患者は、最初の注入の過程を通して非常に綿密に監視されるべきです。このような患者では、リンパ球数がまだ25x。109/ lを超える場合は、最初の注入に注入速度を下げるか、最初のサイクルとその後の各サイクルで2日間に分割投与することを検討する必要があります。
あらゆる種類の注入関連の副作用(患者の10%で低血圧と気管支痙攣を伴うサイトカイン放出症候群を含む)がMabTheraで治療された患者の77%で観察されました(セクション4.8を参照)。これらの症状は一般に可逆的です。 MabThera注入の投与、および抗発熱薬、抗ヒスタミン薬、場合によっては酸素、静脈内生理食塩水または気管支拡張薬、および必要に応じてグルココルチコイドの投与。重度の反応については、上記のサイトカイン放出症候群を参照してください。
アナフィラキシーおよびその他の過敏反応は、タンパク質の静脈内投与後の患者で報告されています。サイトカイン放出症候群とは異なり、過敏反応は通常、注入を開始してから数分以内に発生します。マブセラ投与中のアレルギー反応の場合、過敏反応の治療のための医薬品、例えば。エピネフリン(アドレナリン)、抗ヒスタミン薬、糖質コルチコイドはすぐに使用できるはずです。アナフィラキシーの臨床症状は、サイトカイン放出症候群の臨床症状と同様に見える場合があります(上記)。過敏症に起因する反応は、サイトカイン放出に起因する反応よりも頻度が低いと報告されています。
いくつかの症例で報告された追加の反応は、心筋梗塞、心房細動、肺水腫、および急性の可逆性血小板減少症でした。 MabTheraの投与中に低血圧が発生する可能性があるため、MabThera注入の12時間前に降圧薬の中止を検討する必要があります。
心臓障害
狭心症、心房粗動や細動などの心不整脈、心不全、および/または心筋梗塞の症例が、MabTheraで治療された患者で発生しました。したがって、心臓病および/または心毒性化学療法の病歴のある患者は注意深く監視する必要があります。
血液毒性
MabTheraはそれ自体では骨髄抑制性ではありませんが、骨髄毒性を誘発せずに骨髄機能が低下していると思われる自家骨髄血小板好中球やその他の危険因子のある患者の治療を検討する場合は、特別な注意が必要です。
好中球および血小板数を含む全血球計算は、MabTheraによる治療中に定期的に実行する必要があります。
感染症
死亡者を含む重篤な感染症は、MabTheraによる治療中に発生する可能性があります(セクション4.8を参照)。
MabTheraは、重度の活動性感染症(結核、敗血症、日和見感染症など、セクション4.3を参照)のある患者には使用しないでください。
再発性または慢性感染症の病歴のある患者、または患者をさらに重篤な感染症にかかりやすくする可能性のある基礎疾患のある患者にMabTheraを使用することを検討する場合、医師は注意する必要があります(セクション4.8を参照)。
致命的な結果を伴う劇症肝炎の報告を含め、MabTheraを投与された被験者でB型肝炎の再活性化の症例が報告されています。これらの被験者のほとんどは、細胞毒性化学療法も受けました。再発/難治性CLL患者を対象とした研究からの限られた情報は、MabTheraによる治療も原発性B型肝炎感染の結果を悪化させる可能性があることを示唆しています。B型肝炎ウイルス(HBV)スクリーニングは、MabTheraによる治療を開始する前に、すべての患者で実施する必要があります。 HBsAgとHBcAbの投与を最小限に抑えます。これらの検査には、地域のガイドラインに従って他の適切なマーカーを追加できます。活動性B型肝炎感染症の患者はMabTheraで治療しないでください。B型肝炎血清学が陽性の患者(HBsAgとHBcAbの両方)を評価する必要があります。治療開始前に肝科医の臨床医が行い、B型肝炎の再活性化を防ぐために地域の臨床基準に従って監視およびフォローアップする必要があります。
進行性多巣性白質脳症(PML)の非常にまれな症例が、NHLおよびCLLでのMabTheraの市販後使用中に報告されています(セクション4.8を参照)。ほとんどの患者は、化学療法と組み合わせて、または造血幹細胞移植プログラムの一部としてMabTheraを投与されていました。
免疫
NHLおよびCLL患者については、MabThera療法後の生ウイルスワクチンによる免疫化の安全性は研究されておらず、生ウイルスワクチンによるワクチン接種は推奨されていません。MabTheraで治療された患者は非ウイルスワクチン接種を受ける可能性があります。ただし、非生ウイルスに対する反応率はランダム化されていない研究では、未治療の健康なボランティア対照と比較して、MabThera単剤療法を受けた再発性低悪性度NHLの患者は、破傷風ブースター抗原のワクチン接種に対する反応率が低かった(16%対81%)。キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)ネオ抗原(抗体力価の2倍を超える増加について評価した場合、4%対76%)CLLは、2つの疾患の類似性を考慮すると同様の結果をもたらすと予想されますが、これは臨床研究では評価されていません。 。抗原パネルに対する治療前の抗体(肺炎連鎖球菌、インフルエンザA、おたふく風邪、風疹、水痘)は、MabTheraによる治療後少なくとも6か月間維持されました。
皮膚反応
中毒性表皮壊死症(ライエル症候群)やスティーブンス・ジョンソン症候群などの重篤な皮膚反応が報告されており、一部は致命的な結果をもたらします(セクション4.8を参照)。このような事態が発生した場合、MabTheraとの関係が疑われる場合は、治療を完全に中止する必要があります。関節リウマチ、多発血管炎を伴う肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎。
メトトレキサート(MTX)にナイーブな関節リウマチの集団
有利なベネフィット-リスク比が確立されていないため、MTXナイーブ患者にMabTheraの使用は推奨されません。
注入関連の反応
MabTheraは、サイトカインおよび/または他の化学的メディエーターの放出に関連する可能性のある注入関連反応(IRR)に関連しています。鎮痛剤/抗発熱薬および抗ヒスタミン薬による前投薬は、患者にMabTheraを注入する前に必ず投与する必要があります。リツマチ性関節炎では、IRRの頻度と重症度を軽減するために、MabTheraを注入する前に必ずグルココルチコイドによる前投薬を行う必要があります(セクション4.2および4.8を参照)。
致命的な結果を伴うIRRの深刻な症例が、市販後の設定で関節リウマチの患者で報告されています。
関節リウマチの治療において、臨床試験におけるほとんどの注入関連反応は、軽度から中等度の強度でした。最も一般的な症状は、頭痛、かゆみ、喉の炎症、発赤、発疹、じんましん、高血圧、発熱などのアレルギー反応でした。一般に、何らかの注入反応を経験している患者の割合は、どの治療サイクルにおいても、最初の注入後の方が2回目後よりも高かった。IRRの発生率はその後のコースで減少した(セクション4.8を参照)。報告された反応は一般に、注入速度を下げるか、MabTheraの投与を停止し、解熱剤、抗ヒスタミン剤、場合によっては酸素、生理食塩水または気管支拡張剤、および必要に応じて糖質コルチコイドを服用することで可逆的でした。 IRRの重症度と必要な介入に応じて、MabTheraの投与を一時的または恒久的に中止します。ほとんどの場合、症状が完全に解消されたら、速度を50%に下げることで(たとえば、100 mg / hから50mg / hに)注入を再開できます。
過敏反応の治療のための薬、例えば。エピネフリン(アドレナリン)、抗ヒスタミン薬、糖質コルチコイドは、MabTheraの投与中にアレルギー反応が起こった場合に備えて、すぐに使用できるようにする必要があります。
中等度の心不全(NYHAクラスIII)または重度の制御不能な心疾患の患者におけるMabTheraの安全性に関するデータはありません。 MabTheraで治療された患者では、狭心症などの既存の心臓虚血状態が、心房細動や粗動と同様に症候性になることが観察されています。したがって、心臓病の病歴のある患者や経験のある患者では以前の反応心肺有害事象、注入反応に起因する心血管合併症のリスクは、MabTheraによる治療の前に考慮し、投与中は患者を注意深く監視する必要があります。MabThera注入中に低血圧が発生する可能性があるため、抗高血圧薬を12時間前に中止します。 MabThera注入。
多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎の患者のIRRは、関節リウマチの患者の臨床試験で観察されたものと同様でした(セクション4.8を参照)。
心臓障害
狭心症、心房粗動や細動などの心不整脈、心不全、および/または心筋梗塞の症例が、MabTheraで治療された患者で発生しました。したがって、心臓病の病歴のある患者は注意深く監視する必要があります(上記の「注入関連反応」を参照)。
感染症
MabTheraの作用機序と、B細胞が正常な免疫応答の維持に重要な役割を果たすという知識に基づいて、患者はMabThera療法後の感染症のリスクが高くなります(セクション5.1を参照)。致命的なイベントを含む重篤な感染症は、 MabThera療法(セクション4.8を参照)。MabTheraは、重度の活動性感染症(例、結核、敗血症、日和見感染症、セクション4.3を参照)の患者または重度の免疫不全患者に投与してはなりません。
(例:CD4またはCD8の値が非常に低い場合)。医師は、再発性または慢性感染症の病歴のある患者、または低ガンマグロブリン血症などの重篤な感染症にさらにかかりやすくなる可能性のある基礎疾患のある患者にMabTheraを使用することを検討する場合は注意が必要です(セクション4.8を参照)。免疫グロブリンはMabTheraによる治療を開始する前に決定されます。
MabTheraによる治療後に感染の兆候と症状を経験した患者は、迅速に評価され、適切に治療されるべきです。 MabTheraによるその後の治療コースを開始する前に、感染の潜在的なリスクについて患者を再評価する必要があります。
関節リウマチおよび全身性エリテマトーデス(SLE)や血管炎などの自己免疫疾患の治療にMabTheraを使用した後、致命的な進行性多巣性白質脳症(PML)の非常にまれな症例が報告されています。
B型肝炎感染
致命的な結果を伴うものを含むB型肝炎の再活性化の症例は、関節リウマチ、多発血管炎を伴う肉芽腫症、およびMabTheraを受けた顕微鏡的多発血管炎の患者で報告されています。
B型肝炎ウイルス(HBV)のスクリーニングは、MabTheraによる治療を開始する前にすべての患者で実施する必要があり、少なくともHBsAgおよびHBcAb検査を含める必要があります。その後、これらの検査に他の適切なマーカーを追加できます。地域のガイドラインに従って。活動性肝炎の患者B型肝炎感染はMabTheraで治療すべきではありません。B型肝炎血清学(HBsAgとHBcAbの両方)が陽性の患者は、肝科医の臨床医によって評価され、B型肝炎の再活性化を防ぐために地域の臨床基準に従って監視およびフォローアップされるべきです。
遅発性好中球減少症
MabTheraの各コースの前、および治療を停止してから6か月後まで、感染の兆候または症状がある場合は、定期的に好中球を測定します(セクション4.8を参照)。
皮膚反応
中毒性表皮壊死症(ライエル症候群)やスティーブンス・ジョンソン症候群などの重篤な皮膚反応が報告されており、一部は致命的な結果をもたらします(セクション4.8を参照)。このような事態が発生した場合、MabTheraとの関係が疑われる場合は、治療を完全に中止する必要があります。
免疫
医師は、MabThera療法の前に、患者のワクチン接種状況を確認し、現在の免疫化ガイドラインに従う必要があります。ワクチン接種は、MabTheraの最初の投与の少なくとも4週間前に完了する必要があります。
MabThera療法後の生ウイルスワクチンによる免疫化の安全性は研究されていないため、MabThera療法中または末梢B細胞枯渇期間中の生ウイルスワクチンによるワクチン接種は推奨されません。
MabTheraで治療された患者は、非生ウイルスワクチン接種を受けることができます。ただし、非生ウイルスワクチンに対する反応率は低下する可能性があります。ランダム化された研究では、MabTheraとメトトレキサートで治療された関節リウマチの患者は、破傷風ブースター抗原に対してメトトレキサートのみを投与された患者と同様の反応率を示し(39%対42%)、多糖類ワクチンに対する反応率が低下しました。肺炎球菌(43%対MabTheraの6か月後に投与した場合、82%から少なくとも2つの抗肺炎球菌抗体血清型)およびKLH新抗原(47%対93%)。 MabThera療法中に非生ウイルスワクチン接種が必要な場合は、次のMabTheraコースの開始の少なくとも4週間前にこれらを完了する必要があります。
関節リウマチの設定での「1年間のMabTheraの反復治療の世界的な経験」では、抗体価が陽性の患者の割合は 肺炎連鎖球菌、インフルエンザ、おたふく風邪、風疹、水痘、破傷風毒素は、一般的にベースライン率と同様でした。
関節リウマチの治療における他のDMARDの併用/連続使用
関節リウマチの適応症および薬量学で指定されたもの以外のMabTheraおよび抗リウマチ療法の併用は推奨されません。
他のDMARD(TNF阻害剤および他の生物学的製剤を含む)のMabThera後の連続使用の安全性を完全に評価するための臨床試験からのデータは限られています(セクション4.5を参照)。入手可能なデータは、これらの治療法が以前にMabTheraで治療された患者に使用されますが、MabThera療法後に生物学的製剤および/またはDMARDを使用する場合は、感染の兆候がないか患者を注意深く観察する必要があります。
新生物
免疫調節薬は癌のリスクを高める可能性があります。関節リウマチ患者におけるMabTheraの限られた経験に基づくと(セクション4.8を参照)、現在のデータは悪性腫瘍のリスクの増加を示唆していないようですが、固形腫瘍を発症するリスクの可能性を現在除外することはできません。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
現在、MabTheraとの薬物相互作用の可能性に関するデータは限られています。
CLL患者では、MabTheraとの同時投与は、フルダラビンまたはシクロホスファミドの薬物動態に影響を与えないようです。さらに、MabTheraの薬物動態に対するフルダラビンとシクロホスファミドの明らかな影響はありません。
メトトレキサートとの同時投与は、関節リウマチ患者におけるMabTheraの薬物動態に影響を与えませんでした。
抗マウスまたは抗キメラ抗体(HAMA / HACA)を発症した患者は、他の診断または治療用モノクローナル抗体で治療すると、アレルギー反応または過敏反応を起こす可能性があります。
関節リウマチの患者では、283人の患者がMabTheraの後に生物学的DMARD療法を受けました。これらの患者では、MabThera療法中の臨床的に関連する感染率は、生物学的DMARD治療後の100患者年あたり4.97であったのに対し、100患者年あたり6.01でした。
04.6妊娠と授乳
男性と女性の避妊
リツキシマブはB細胞が枯渇した患者での滞留時間が長いため、出産の可能性のある女性は、治療中およびMabThera療法の完了後最大12か月間、効果的な避妊法を使用する必要があります。
妊娠
IgG免疫グロブリンは胎盤関門を通過することが知られています。
MabTheraへの母親の曝露後のヒト乳児のB細胞レベルは、臨床試験では評価されていません。妊娠中の女性を対象とした研究からの適切で十分に管理されたデータはありませんが、妊娠中にMabTheraに曝露された母親から生まれた乳児で一過性のB細胞枯渇とリンパ球減少症が報告されています。動物実験でも同様の影響が観察された(セクション5.3を参照)。このため、MabTheraは、考えられる利益が潜在的なリスクを上回らない限り、妊婦に投与すべきではありません。
母乳育児
リツキシマブが母乳に排泄されるかどうかは不明です。ただし、母乳には母体IgGが排泄され、授乳中のサルの乳にはリツキシマブが検出されたため、MabTheraによる治療中およびMabTheraによる治療後12か月間は、女性は母乳で育てないでください。
受胎能力
動物実験では、生殖器官に対するリツキシマブの有害な影響は見られませんでした。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械の運転および使用能力に対するMabTheraの影響に関する研究は行われていませんが、これまでに報告された薬理活性および副作用は、MabTheraが車両の運転または運転能力に影響を及ぼさないか無視できることを示唆しています。
04.8望ましくない影響
非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病の経験
安全性プロファイルの要約
非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病におけるMabTheraの全体的な安全性プロファイルは、臨床試験および市販後調査の患者からのデータに基づいています。これらの患者は、単剤療法(導入療法または導入後維持療法)として、または化学療法と組み合わせて、MabTheraで治療されました。
MabTheraを投与された患者で最も頻繁に観察された副作用(ADR)は、最初の注入中に大多数の患者で発生したIRRでした。注入に関連する症状の発生率は、その後の注入で大幅に減少し、MabTheraの8回の投与後に1%未満です。
感染性イベント(主に細菌性およびウイルス性)は、臨床試験で治療されたNHL患者の約30〜55%、および臨床試験で治療されたCLL患者の約30〜50%で発生しました。最も頻繁に報告または観察された重篤な副作用は次のとおりです。
•IRR(サイトカイン放出症候群および腫瘍崩壊症候群を含む)。セクション4.4を参照してください。
•感染症。セクション4.4を参照してください。
•心血管イベント。セクション4.4を参照してください。
報告されている他の深刻なADRには、B型肝炎の再活性化とPMLが含まれます(セクション4.4を参照)。
表形式の副作用のリスト
MabThera単独または化学療法との併用で報告されたADRの頻度を表1に要約します。各頻度クラス内で、望ましくない影響を重症度の高い順に示します。頻度は非常に一般的(≥1/ 10)、一般的( ≥1/ 100〜
製造販売後調査中にのみ特定され、頻度を推定できないADRは、「不明」の下にリストされています。
表1単剤療法/維持療法または化学療法との併用としてMabTheraで治療されたNHLおよびCLL患者の臨床試験または市販後調査で報告されたADR
以下の用語は、臨床試験中の有害事象として報告されています。しかし、血液毒性、好中球減少症、尿路感染症、感覚障害、発熱が、対照群と比較してMabThera群で同様または低い発生率で報告されました。
点滴に関連する反応の特徴的な兆候と症状は、臨床試験の患者の50%以上で報告されており、主に最初の点滴中、通常は最初の2時間に観察されています。これらの症状には、主に発熱、悪寒、こわばりが含まれます。その他の症状には、紅潮、血管浮腫、気管支痙攣、嘔吐、悪心、蕁麻疹/発疹、疲労、頭痛、喉の炎症、鼻炎、掻痒、痛み、頻脈、高血圧、低血圧、呼吸困難、消化不良、無力症、腫瘍溶解症候群の症状などがあります。関連する反応(気管支痙攣、低血圧など)は、症例の最大12%で発生しました。いくつかの症例で報告された追加の反応は、心筋梗塞、心房細動、肺水腫、および急性の可逆性血小板減少症でした。胸腺アンギナまたはうっ血性心不全または重度の心疾患(心不全、心筋梗塞、心房細動)、肺水腫、多臓器不全、腫瘍溶解症候群、サイトカイン放出症候群、腎不全および呼吸器などの既存の心臓状態の悪化失敗は、より低いまたは未知の頻度で報告されています。注入に関連する症状の発生率は、その後の注入で大幅に減少し、
副作用の選択の説明
感染症
MabTheraは患者の約70-80%でB細胞の枯渇を誘発しますが、このイベントは少数の患者でのみ血清免疫グロブリンの減少と関連しています。
帯状疱疹などの限局性カンジダ感染症は、ランダム化試験でMabThera群でより高い発生率で報告されています。重篤な感染症は、MabThera単剤療法で治療された患者の約4%で報告されました。 MabTheraによる2年間の維持療法では、観察と比較して、グレード3または4の感染症を含むすべての感染症の発生率が高くなりました。また、2年間の治療期間で報告された感染症に関して、累積毒性はありませんでした。 MabTheraによる治療中に、新たな、再活性化または悪化した他の重篤なウイルス感染症が報告されており、その一部は致命的でした。ほとんどの患者は、化学療法と組み合わせて、または造血幹細胞移植の一部としてMabTheraを投与されました。これらの重篤なウイルス感染症の例ヘルペスウイルス(サイトメガロウイルス、バリセラゾスターウイルスおよびヘルペスシンプレックス)、JCウイルス(進行性多発性白質脳症(PML))およびウイルスC型肝炎によって引き起こされる感染症です。致命的なPMLの症例も臨床試験中に報告され、発生しています。病気の進行と再治療後のti。 B型肝炎の再活性化の症例が報告されており、そのほとんどは細胞毒性化学療法と組み合わせてMabTheraを投与された患者で発生しました。再発/難治性CLLの患者では、グレード3/4のB型肝炎感染(再活性化および一次感染)の発生率はR-FCで2%、FCで0%でした。カポジ肉腫の進行が観察されました。既存のカポジ肉腫これらの症例は未承認の適応症で発生し、患者の大多数はHIV陽性でした。
血液学的副作用
4週間投与された単剤療法としてMabTheraを使用した臨床試験では、血液学的異常は少数の患者で発生し、一般的に軽度で可逆的でした。重度(グレード3/4)の好中球減少症が4.2%の患者で報告され、貧血が1.1%で、血小板減少症が1.7%の患者で報告されました。 MabTheraによる2年間の維持療法中、白血球減少症(5% vs 2%、グレード3/4)および好中球減少症(10% vs 4%、グレード3/4)は、観察と比較した場合、発生率が高いと報告されました。血小板減少症の発生率は低かった(対CHOP 79%、R-FC 23% vsHR 12%)、好中球減少症(R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs チョップ88%、R-FC 30% vs 以前に未治療のCLLでHR19%)、汎血球減少症(R-FC 3% vs 以前に治療されていないCLLのCF1%)は、化学療法単独と比較した場合、一般的に高い頻度で報告されました。しかし、MabTheraと化学療法で治療された患者の好中球減少症の発生率が高いことは、化学療法のみで治療された患者と比較した場合、感染症と感染症の発生率の上昇とは関連していませんでした。 R-FCでは、好中球減少症が延長された(最後の投与後24日目から42日目までの好中球減少症顆粒球数が1x109 / l未満と定義)か、発症が遅い(42日目以降の好中球減少症顆粒球数が1x109 / l未満と定義)以前に長期の好中球減少症がなかった患者、またはMabTheraとCFによる治療後42日目までに回復した患者の最後の投与後。
貧血の発生率に差は報告されていません。MabTheraの最後の注入から4週間以上後に発生した後期好中球減少症のいくつかの症例が報告されています。一次CLL試験では、BinetステージCの患者は、FC群よりもR-FC群でより多くの有害事象を経験しました(R-FC 83% vs HR 71%)。再発/難治性のCLL研究では、グレード3/4の血小板減少症がRFCグループの患者の11%で報告されたのに対し、CFグループの患者の9%で報告されました。
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者を対象としたMabTheraの研究では、治療開始後に血清IgMレベルの一時的な増加が観察されており、これは高粘度および関連する症状に関連している可能性があります。IgMの一時的な増加は、通常、少なくとも4以内のベースラインに戻ります。数ヶ月。
心血管系の副作用
MabTheraのみを使用した臨床試験では、最も頻繁に報告されたイベントとして、低血圧および高血圧の患者の18.8%で心血管反応が報告されました。注入中にグレード3または4の不整脈(心室性および上室性頻脈を含む)および狭心症の症例が報告されています。維持療法中、グレード3/4の心臓障害の発生率は、MabTheraおよび観察により治療を受けた患者間で同等でした。グレード3および4の心不整脈、特に頻脈や心房性フラッター/フィブリル化などの上室性不整脈と比較して、MabTheraで治療された患者の3%で重篤な有害事象(心房細動、心筋梗塞、左心室不全、心筋虚血を含む)として報告されました。 CHOPグループ(3人の患者、1.5%)と比較した場合、RCHOPグループ(14人の患者、6.9%)でより高い。これらの不整脈はすべて、MabThera注入のコンテキストで発生したか、発熱、感染、急性心筋梗塞、または既存の呼吸器疾患や心血管疾患などの素因と関連していました。R-CHOPグループとCHOPグループの間に違いは見られませんでした。心不全、心筋疾患、および冠状動脈疾患の症状を含む、他のグレード3および4の心臓イベントの発生率。 CLLでは、グレード3または4の心臓障害の全体的な発生率は、一次試験(4%R-FC、3%FC)と再発/難治性試験(4%R-FC、4%FC)の両方で低かった。 。
呼吸器系
間質性肺疾患の症例が報告されており、中には致命的な結果を伴うものもあります。
神経病理学
治療期間中(最大8サイクルのR-CHOPからなる導入療法の段階)、R-CHOPで治療された4人の患者(2%)は、すべて心血管リスク因子で、治療の最初のサイクル中に脳血管血栓塞栓性事故を経験しました。他の血栓塞栓性イベントの発生率に関しては、治療群間に差はありませんでしたが、対照的に、CHOP群では3人の患者(1.5%)に脳血管イベントがあり、そのすべてが追跡期間中に発生しました。 CLL、グレード3または4の神経系障害の全体的な発生率は、一次試験(4%R-FC、4%FC)と再発/難治性試験(3%R-FC、3%FC)の両方で低かった。 。
可逆性後頭葉脳症症候群(PRES)/可逆性後頭葉白質脳症症候群(RPLS)の症例が報告されています。兆候と症状には、関連する高血圧の有無にかかわらず、視覚障害、頭痛、発作、精神状態の変化が含まれていました。 PRES / RPLSの診断には、次の確認が必要です。 イメージング 脳。報告された症例は、患者の併発疾患の状態、高血圧、免疫抑制療法、および/または化学療法を含む、PRES / RPLSの危険因子を認識しています。
胃腸障害
非ホジキンリンパ腫の治療のためにMabTheraを投与されている患者では、胃腸穿孔が観察され、場合によっては死亡に至ります。これらのほとんどの場合、MabTheraは化学療法とともに投与されました。
IgGレベル
再発/難治性濾胞性リンパ腫の維持療法におけるMabTheraを評価する臨床試験では、IgGレベルの中央値は正常値の下限(LLN)を下回りました(
MabTheraで治療された小児患者では、低ガンマグロブリン血症に関連する少数の自発的および文献の症例が観察されており、場合によっては重症で長期の免疫グロブリン補充療法が必要です。小児患者における長期のB細胞枯渇の結果は不明です。
皮膚および皮下組織の障害
中毒性表皮壊死症(ライエル症候群)およびスティーブンス・ジョンソン症候群の症例は、致命的な結果を伴うものもあり、非常にまれにしか報告されていません。
患者の亜集団-MabThera単剤療法
高齢患者(65歳以上):
すべてのグレードおよびグレード3/4のADRの発生率は、高齢患者と若年患者で類似していた(
かさばる病気
「かさばる疾患のない患者よりもかさばる疾患のある患者の方がグレード3/4のADRの発生率が高かった(25.6% vs 15.4%)。すべてのグレードのADRの発生率は、これら2つのグループで類似していた。
再治療
MabTheraのさらなるコースでの再治療中にADRを報告した患者の割合は、初期曝露中にADRを報告した患者の割合と同様でした(すべてのグレードおよびグレード3/4のADR)。
患者の亜集団-MabTheraとの併用療法
高齢患者(65歳以上)
血液およびリンパ系におけるグレード3/4の有害事象の発生率は、若い患者と比較して高齢の患者で高かった(
関節リウマチの経験
安全性プロファイルの要約
関節リウマチにおけるMabTheraの全体的な安全性プロファイルは、臨床試験で治療された患者および市販後調査からのデータに基づいています。
中等度から重度の関節リウマチ患者におけるMabTheraの安全性プロファイルは、以下のセクションに要約されています。臨床研究では、3,100人以上の患者が少なくとも1コースの治療を受け、6か月から5年以上の期間追跡されました。約2400人の患者が2つ以上の治療コースを受け、1000人以上の患者が5つ以上のコースを受けました。市販後の経験から収集された安全性情報は、MabTheraの臨床試験ですでに観察された予想される副作用プロファイルを反映しています(セクション4.4を参照)。
患者は、メトトレキサート(10〜25 mg /週)と組み合わせて、2週間間隔で2回の1000mg用量のMabTheraを投与されました。 MabThera注入は、100mgのメチルプレドニゾロンの静脈内注入に続いて投与されました。患者はまた、15日間の経口プレドニゾン治療を受けました。
表形式の副作用のリスト
副作用は表2に記載されています。頻度は非常に一般的(≥1/ 10)、一般的(≥1/ 100〜
MabTheraの服用が原因と考えられる最も頻繁な副作用はIRRでした。臨床試験におけるIRRの総発生率は、最初の注入で23%であり、その後の注入で減少しました。重篤なIRRはまれであり(患者の0.5%)、主に初期サイクル中に発生しました。 MabTheraを使用して実施された関節リウマチの臨床試験で観察された副作用に加えて、進行性多巣性白質脳症(PML)および血清病様反応が市販後の経験中に報告されています。
表2MabTheraを投与された関節リウマチの患者で発生した臨床試験または市販後調査で報告された副作用の要約。
繰り返されるサイクル
治療の繰り返しコースは、最初の曝露後に観察されたものと同様の有害反応プロファイルに関連しています。 MabTheraへの最初の曝露後のすべての有害反応の割合は、最初の6か月間で最も高く、その後減少しました。これは主にIRR(最初の治療中に最も頻繁に)、関節リウマチの悪化および感染症の場合でした。これらはすべて、治療の最初の6か月でより頻繁に見られました。
注入関連の反応
臨床試験では、MabTheraによる治療後に最も頻繁に見られた副作用(ADR)はIRRでした(表2を参照)。 MabTheraで治療された3189人の患者のうち、1135人(36%)は少なくとも1つのIRRを有し、733/3189(23%)の患者は最初のMabThera治療の最初の注入後にIRRを経験しました。 IRRの発生率は、その後の注入で減少します。臨床試験では、患者の1%(17/3189)未満が重度のIRRを経験しました。 Common Toxicity Criteria(CTC)グレード4のIRRはなく、臨床試験ではIRRによる死亡もありませんでした。治療中止につながるCTCグレード3のイベントとIRRの割合は、治療の過程で減少し、サイクル3以降はまれでした。グルココルチコイドの静脈内前投薬により、IRRの発生率と重症度が大幅に低下しました(セクション4.2および4.4を参照)。市販後の設定で、致命的な結果を伴うIRRの重篤な症例が報告されています。
「関節リウマチ患者におけるMabTheraのより速い注入の安全性を評価するために設計された研究では、研究された最初の注入中またはその後24時間以内に重度のIRRを経験しなかった中等度から重度の活動性関節リウマチの患者は許可されました。 MabTheraの2時間の静脈内注入を受けます。関節リウマチの生物学的療法に対する重度の注入反応の病歴のある患者は、研究に入院しませんでした。 IRRの発生率、種類、重症度は過去のデータと一致しており、深刻なIRRは観察されませんでした。
副作用の選択の説明
感染症
感染症の全体的な発生率は、MabTheraグループで100患者年あたり約94でした。感染症は主に軽度から中等度で、主に上気道感染症と尿路感染症が含まれていました。IV抗生物質が必要でした。それは100患者年のうち約4年でした。重篤な感染症の発生率は、MabTheraの反復コース後に有意な増加を示さなかった。下気道感染症(肺炎を含む)が臨床試験で報告され、MabTheraグループと比較してMabTheraグループで同様の発生率であった。致命的な結果を伴う進行性多発性白質脳症の症例自己免疫疾患の治療にMabTheraを使用した後に報告されています。これらには、関節リウマチや、全身性エリテマトーデス(SLE)や血管炎などの適応症外の自己免疫疾患が含まれます。B型肝炎の再活性化は、細胞毒性化学療法と組み合わせてMabTheraを投与された非ホジキンリンパ腫の患者で報告されています(非ホジキンリンパ腫を参照)。 。)B型肝炎感染の再活性化は、MabTheraを投与されたRA患者でも非常にまれに報告されています(セクション4.4を参照)。
心血管系の副作用
重篤な心臓反応は、「MabTheraで治療された患者では100患者年あたり1.3、プラセボで治療された患者では100患者年あたり1.3の発生率で観察されました。心臓反応(すべてまたは重度)の患者の割合は増加しませんでした。さまざまなサイクル。
神経学的イベント
可逆性後頭葉脳症症候群(PRES)/可逆性後頭葉白質脳症症候群(RPLS)の症例が報告されています。兆候と症状には、関連する高血圧の有無にかかわらず、視覚障害、頭痛、発作、精神状態の変化が含まれていました。 PRES / RPLSの診断には、脳画像による確認が必要です。記載されている症例は、患者の基礎疾患、高血圧、免疫抑制療法、および/または化学療法を含む、PRES / RPLSの既知の危険因子を持っていました。
好中球減少症
好中球減少症の症例は、MabTheraによる治療後に観察されており、そのほとんどは一過性で、軽度または中等度の強度でした。好中球減少症は、MabTheraの投与後数か月で発生する可能性があります(セクション4.4を参照)。
プラセボ対照臨床試験では、MabTheraで治療された患者の0.94%(13/382)およびプラセボで治療された患者の0.27%(2/731)が重度の好中球減少症を発症しました。
重度で持続性の遅発性好中球減少症を含む好中球減少症のイベントは、致命的な感染症に関連しているものもあり、市販後の経験ではめったに報告されていません。
皮膚および皮下組織の障害
中毒性表皮壊死症(ライエル症候群)およびスティーブンス・ジョンソン症候群の症例は、致命的な結果を伴うものもあり、非常にまれにしか報告されていません。
実験室の異常
低ガンマグロブリン血症(IgGまたはIgMが正常値の下限を下回っている)は、MabTheraで治療された関節リウマチの患者で観察されています。 IgGまたはIgMレベルが低い場合、一般感染または重度の感染率の増加はありませんでした(セクション4.4を参照)。
MabTheraで治療された小児患者では、低ガンマグロブリン血症に関連する少数の自発的および文献の症例が観察されており、場合によっては重症で長期の免疫グロブリン補充療法が必要です。小児患者における長期のB細胞枯渇の結果は不明です。
多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎の経験
多発血管炎および顕微鏡的多発血管炎を伴う肉芽腫症の臨床試験では、99人の患者がMabThera(375 mg / m2、週1回4週間)および糖質コルチコイドで治療されました(セクション5.1を参照)。
表形式の副作用のリスト
表3にリストされているADRは、発生とともに発生したすべての有害事象を表しています。 ≥ MabTheraグループでは5%。
表3.で発生する副作用 ≥ 6か月の重要な臨床試験でMabTheraを投与され、比較対照群よりも高い頻度で投与された患者の5%。
副作用の選択
注入関連の反応
多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎に言及する臨床試験のIRRは、注入から24時間以内に発生する有害事象として定義され、安全性集団の研究者によって注入に関連すると見なされました。 99人の患者がMabTheraで治療され、12%が少なくとも1つのIRRを経験しました。 CTCによると、すべてのIRRはグレード1または2でした。最も一般的なIRRには、サイトカイン放出症候群、ほてり、喉の炎症、振戦が含まれ、MabTheraは、これらのイベントの発生率と重症度を軽減する可能性のある静脈内糖質コルチコイドと組み合わせて投与されました。
感染症
MabTheraで治療された99人の患者では、感染の全体的な割合は、6か月の主要評価項目で100患者年あたり約237(95%CI 197-285)でした。感染は主に軽度から中等度で、主に呼吸器感染で構成されていました。管、ヘルペス帯状疱疹および尿路感染症。重篤な感染症の割合は、100患者年あたり約25でした。MabTheraグループで最も頻繁に報告された重篤な感染症は、4%の頻度の肺炎でした。
新生物
多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎に言及する臨床試験でMabTheraで治療された患者の悪性腫瘍の発生率は、共同試験終了日(最後の患者が追跡期間を完了したとき)で100患者年あたり2.00でした。標準化された発生率に基づくと、悪性腫瘍の発生率は、ANCA関連血管炎の患者で以前に報告されたものと同様であるように思われます。
心血管系の副作用
心臓イベントは、6か月の主要評価項目で100患者年あたり約273(95%CI 149-470)の割合で発生しました。重篤な心臓イベント率は100患者年あたり2.2(95%CI 3-15)でした。最も頻繁に報告された有害事象は、頻脈(4%)および心房細動(3%)でした(セクション4.4を参照)。
神経学的イベント
可逆性後頭葉脳症症候群(PRES)/可逆性後頭葉白質脳症症候群(RPLS)の症例が報告されています。兆候と症状には、関連する高血圧の有無にかかわらず、視覚障害、頭痛、発作、精神状態の変化が含まれていました。 PRES / RPLSの診断には、脳画像による確認が必要です。記載されている症例は、患者の基礎疾患、高血圧、免疫抑制療法、および/または化学療法を含む、PRES / RPLSの既知の危険因子を持っていました。
B型肝炎の再活性化
市販後の設定でMabTheraで治療された多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎の患者で、B型肝炎の再活性化の少数の症例が報告されています。
低ガンマグロブリン血症
低ガンマグロブリン血症(IgA、IgG、またはIgMが正常値の下限を下回っている)は、多発血管炎性肉芽腫症およびMabTheraで治療された顕微鏡的多発血管炎の患者で観察されています。 MabTheraグループを対象とした6か月間の多施設共同無作為化二重盲検アクティブコントロール非劣性試験では、ベースライン免疫グロブリンレベルが正常な患者の27%、58%、51%でIgAレベルが低かった。シクロホスファミドグループの25%、50%、46%と比較して、それぞれIgGとIgM。 IgA、IgG、またはIgMのレベルが低い患者では、全体的な感染または重篤な感染の割合の増加は観察されませんでした。
好中球減少症
多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎を伴うMabTheraの多施設無作為化二重盲検アクティブコントロール非劣性試験では、MabTheraグループの患者の24%(シングルサイクル)およびシクロホスファミドグループの患者の23% CTCグレード3以上の好中球減少症を発症しました。好中球減少症は、MabTheraで治療された患者で観察された重篤な感染症の増加とは関連していませんでした。多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎の患者の好中球減少症の発症におけるMabTheraの複数のコースの効果は、臨床研究では研究されていません。
皮膚および皮下組織の障害:
中毒性表皮壊死症(ライエル症候群)およびスティーブンス・ジョンソン症候群のエピソードは、致命的な結果を伴うものもありますが、非常にまれにしか報告されていません。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
MabTheraの静脈内製剤で承認されている用量よりも高い用量でのヒト臨床試験の経験は限られています。これまでにヒトでテストされたMabTheraの最高静脈内用量は5000mg(2250 mg / m2)であり、慢性リンパ球性白血病の患者。それ以上の安全標識は確認されませんでした。
過剰摂取を経験した患者は、直ちに注入を停止し、注意深く監視する必要があります。
MabTheraの過剰摂取の5例が市販後に報告されています。これらのケースのうち3つは、有害事象を報告していません。報告された2つの有害事象は、1.8gのリツキシマブによるインフルエンザ様症状と2gのリツキシマブによる致命的な呼吸不全でした。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:抗腫瘍薬、モノクローナル抗体、ATCコード:L01XC02。
リツキシマブは、プレBリンパ球および成熟Bリンパ球に見られる非グリコシル化リンタンパク質であるCD20膜貫通抗原に特異的に結合します。この抗原は、すべての非ホジキン細胞リンパ腫B(NHL)の95%以上で発現しています。
CD20は、正常および腫瘍性B細胞に見られますが、造血幹細胞、プロB細胞、正常な形質細胞、またはその他の正常組織には見られません。抗原は抗体結合後に内在化されず、細胞表面から拡散しません。CD20は遊離抗原として血中を循環しないため、抗体結合と競合しません。リツキシマブのFabドメインはBリンパ球上のCD20抗原に結合します。 。およびFcドメインは、B細胞の溶解を引き起こすことを目的として、免疫系のエフェクター機能を活性化できます。エフェクターを介した細胞溶解の考えられるメカニズムには、C1qへの結合を介した補体依存性細胞毒性(CDC)および抗体依存性細胞細胞毒性(ADCC)が含まれます。 )顆粒球、マクロファージ、およびNK細胞の表面にある1つまたは複数のFcγ受容体によって媒介されます。Bリンパ球上のCD20抗原へのリツキシマブの結合は、アポトーシスによる細胞死を誘導することも示されています。
末梢B細胞数は、MabTheraの初回投与後に正常値を下回りました。血液がんの治療を受けた患者では、B細胞の回復は治療後6か月以内に開始され、治療終了後12か月以内に通常のレベルに戻りますが、一部の患者では回復が長くなる場合があります(回復後の中央値は23か月です)。治療)。関節リウマチの患者では、14日間隔でMabTheraをそれぞれ1000 mgずつ2回注入した後、末梢血B細胞の即時枯渇が観察されました。末梢B細胞数は24週目から増加し始め、MabTheraを単剤療法として投与した場合とメトトレキサートと組み合わせて投与した場合の両方で、40週目からほとんどの患者に回復の兆候が見られます。 MabTheraの最終投与後2年以上、末梢B細胞の枯渇が長引く患者はごくわずかでした。多発血管炎性肉芽腫症または顕微鏡的多発血管炎の患者では、末梢血B細胞の数が2に減少し、ほとんどの患者は 時点 6ヵ月。ほとんどの患者(81%)は、12か月以内に10細胞/μlを超える数のB細胞再構成の兆候を示し、18か月までに患者の87%に達しました。
非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ性白血病の臨床経験
濾胞性リンパ腫
単剤療法
初期治療、毎週4回投与
重要な研究では、再発または化学療法抵抗性の低悪性度または濾胞性B細胞NHLの患者166人が、週に1回、4週間にわたって375 mg / m2のMabTheraを静脈内注入されました。 「」に従って評価された母集団における全体的な応答(ORR)の割合分析を扱う意図 (ITT)は48%(95%CI 41%-56%)で、6%の完全奏効(CR)と42%の部分奏効(PR)でした。奏効した患者の無増悪生存期間(TTP)予測の中央値は13.0ヶ月でした。サブグループ分析では、ORRはIWF組織学的サブタイプB、C、およびDの患者でIWF組織学的サブタイプAの患者と比較して高く(58%対12%)、病変径が7 cmより大きい患者(53%対38%)でした。 )および化学療法感受性再発患者と化学療法抵抗性再発患者(反応期間として定義)
以前に自家骨髄移植(ABMT)で治療された患者のORRは78%でしたが、以前にABMTで治療されていない患者では43%でした。年齢、性別、リンパ腫の程度、初期診断、かさばる疾患の有無、LDHの正常または上昇、結節外疾患の存在は、MabTheraへの反応に統計的に有意な影響を及ぼしませんでした(Fisherの正確なテスト)。反応率と骨髄病変の間に統計的に有意な相関が確認されました。骨髄病変のある患者の40%が反応したのに対し、患者の59%は反応しました。骨髄病変なし(p = 0.0186)。この所見は、組織型、ベースラインbcl-2陽性、最後の化学療法に対する耐性などの因子が予後因子として特定された、いわゆる「段階的ロジスティック回帰」分析では裏付けられませんでした。そしてかさばる病気。
初期治療、毎週8回投与
多施設、単群研究では、再発または化学療法抵抗性の低悪性度または濾胞性B細胞NHLの37人の患者が、毎週8回の静脈内注入としてMabThera 375 mg / m2を投与されました。 ORRは57%(95%信頼区間(CI):41%-73%; CR 14%、PR 43%)で、レスポンダーのTTP予測の中央値は19.4か月(5.3から38.9か月の範囲)でした。
初期治療、かさばる病気、毎週4回投与
3件の研究のデータプールでは、再発または化学療法抵抗性のNHL、かさばる疾患(単一病変が直径10 cm以上)、低悪性度または濾胞B細胞疾患の39人の患者に、MabThera 375 mg / m2を毎週4回静脈内注入しました。用量。 ORRは36%(95%CI 21%-51%; CR 3%、PR 33%)であり、反応性患者のTTP中央値は9.6か月(範囲4.5-26.8か月)でした。
再治療、毎週4回投与
多施設、単群研究では、MabTheraによる以前の治療コースに対して客観的な臨床反応を達成した再発または化学療法抵抗性の低悪性度または濾胞B細胞NHLの58人の患者が375mg / m2のMabTheraで再治療されました。 4回の投与のための毎週の静脈内注入。これらの患者のうち3人は、登録前に2コースのMabTheraを受講していたため、この研究では3コースを受講しました。この研究では、2人の患者が2回再治療されました。この研究の60回の再治療では、ORRは38%(95%CI 26%-51%; 10%CR、28%PR)であり、反応性患者のTTP予測の中央値は17.8か月(範囲5、4-26.6)でした。 。このデータは、MabTheraの最初のコース(12.4か月)後に得られたTTPよりも優れています。
化学療法と組み合わせた初期治療
ランダム化非盲検臨床試験では、濾胞性リンパ腫の未治療患者合計322人がCVP化学療法(シクロホスファミド750 mg / m2、ビンクリスチン1.4 mg / m2から1日目で最大2mgまで、およびプレドニゾロン)のいずれかにランダム化されました。 40 mg / m2 /日(1〜5日目)3週間ごとに8サイクル、またはMabThera 375 mg / m2とCVP(R-CVP)の併用。 MabTheraは各治療サイクルの初日に投与されました。合計321人の患者(162人のR-CVP、159人のCVP)が治療を受け、有効性について分析されました。患者の追跡期間中央値は53ヶ月でした。 R-CVPは、主要評価項目、つまり治療失敗までの時間について、CVPよりも有意な利益をもたらしました(27か月対6.6か月、p
全生存期間における治療群間の差は、有意な臨床的差異を示しました(p = 0.029、センターによって層別化されたログランク検定):53ヶ月生存率はR群の患者で80.9%でした。CVPは71.1%でした。 CVPグループの患者。
MabTheraを非CVP化学療法レジメン(CHOP、MCP、CHVP /インターフェロン-α)と組み合わせて使用した他の3つのランダム化試験の結果も、奏効率、時間依存パラメーター、および全生存期間の有意な改善を示しました。 4つの研究すべてからの最も重要な結果を表4に要約します。
表4濾胞性リンパ腫におけるさまざまな化学療法レジメンでのMabTheraの利点を評価する4つのランダム化第III相試験からの主要な所見の要約。
EFS-イベントフリーサバイバル
TTP-進行または死亡までの時間
PFS-無増悪生存期間
TTF-治療失敗までの時間
OSのパーセンテージ-分析時の生存率
維持療法
以前に治療されていない濾胞性リンパ腫
前向き、非盲検、国際、多施設、第III相試験では、未治療の進行性濾胞性リンパ腫の1193人の患者が、R-CHOP(n = 881)、R-CVP(n = 268)、またはR- FCM(n = 44)、治験責任医師の選択に基づく。合計1078人の患者が導入療法に反応し、そのうち1018人がMabTheraの維持(n = 505)または観察(n = 513)にランダム化されました。 2つの治療群は、ベースライン特性と疾患状態に関してバランスが取れていました。 MabTheraによる維持療法は、疾患が進行するまで、または最大2年間、2か月ごとに375 mg / m2の体表面積の用量で投与されるMabTheraの単回注入で構成されていました。
無作為化から25か月の中央値観察期間の後、MabTheraによる維持療法は、未治療の濾胞性リンパ腫の患者での観察と比較した場合、無増悪生存期間(PFS)の治験責任医師が評価した主要評価項目に臨床的に関連性のある統計的に有意な改善をもたらしました。 (表5)。
MabThera維持療法による有意な利益は、副次的評価項目であるイベントフリー生存率(EFS)、次の抗リンパ腫治療までの時間(TNLT)、次の化学療法までの時間(TNCT)、および全体的な奏効率(ORR)でも観察されました(表5)。 。一次分析の結果は、より長いフォローアップ(中央値観察時間:48か月および73か月)で確認され、更新された結果が表5に追加され、25、48、および73のフォローアップ期間の比較が示されました。月。
表5メンテナンスフェーズ:MabTheraとの有効性結果の要約。観測時間の中央値73か月後の観測(観測時間の中央値25か月に基づく一次分析の結果および観測時間の中央値48か月に基づく更新された分析の結果と比較して)
*メンテナンス/観察の終了時;カイ二乗検定からの#p値。
主な値は73か月の中央値の観測時間に対応し、括弧内のイタリック体の値は48か月の中央値の観測時間に対応し、括弧内の値は25か月の中央値の観測時間に対応します(プライマリ分析)。
PFS:無増悪生存期間; EFS:イベントフリーサバイバル; OS:全生存; TNLT:次の抗リンパ腫治療までの時間。 TNCT:次の化学療法治療までの時間。 ORR:全体的な回答率:NR:の時点では到達できません 切り落とす 臨床;または:オッズ比。
MabTheraによる維持療法は、性別(男性、女性)、年齢(= 60歳)、FLIPIスコア(= 3)、導入療法(R-CHOP、R-CVP、またはR-FCM)に関係なく、テストしたすべてのサブグループで一貫した利益をもたらしました。導入療法(CR、CRuまたはPR)に対する反応の質の評価。維持療法の利点の探索的分析は、高齢患者(> 70歳)ではそれほど顕著な効果を示さなかったが、サンプルサイズは小さかった。
再発/難治性濾胞性リンパ腫
前向き、非盲検、国際、多施設、第III相試験では、再発/耐性濾胞性リンパ腫の465人の患者が、第1相でCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン; n = 231)による導入療法にランダム化されました。プラスCHOP(R-CHOP、n = 234)。 2つの治療群は、ベースライン特性と疾患状態に関してバランスが取れていました。導入療法後に完全または部分寛解を達成した合計334人の患者は、MabThera維持療法(n = 167)または観察(n = 167)の第2段階にランダム化されました。 MabTheraによる維持療法は、病気が進行するまで3か月ごと、または最大2年間、375 mg / m2の体表面積のMabTheraを1回注入することで構成されていました。
最終的な有効性分析には、研究の両方の部分でランダム化されたすべての患者が含まれました。導入期にランダム化された患者の観察期間の中央値31か月後、R-CHOPはリンパ腫患者の予後を有意に改善しました。チョップ(表6を参照)。
表6誘導期:R-CHOPと比較したCHOPの有効性結果のリスト(観察期間中央値31ヶ月)。
1)推定値は相対リスクで計算されました。
2)研究者によって評価された最新の腫瘍反応。 「応答」の「一次」統計検定は、CR対PR対無応答の傾向検定でした(p
略語:NA、利用できません。 ORR:グローバルな回答の割合。 CR:完全な答え。 PR:部分的な応答。
研究の維持段階に無作為化された患者の場合、観察期間の中央値は無作為化から維持まで28か月でした。 MabTheraによる維持療法は、観察のみと比較した場合、主要評価項目であるPFS(維持療法の無作為化から再発、疾患の進行または死亡までの時間)に臨床的に関連性があり、統計的に有意な改善をもたらしました(p
表7メンテナンスフェーズ:観察に関するMabTheraの有効性の結果のリスト(観察時間の中央値の28か月)。
NR:到達していません。 a:CRを達成した患者にのみ適用されます。
MabThera維持療法の利点は、導入療法(CHOPまたはR-CHOP)または導入治療に対する反応の質(CRまたはPR)に関係なく、分析されたすべてのサブグループで確認されました(表7)。 MabTheraによる維持療法は、CHOPによる導入療法に反応した患者のPFSの中央値を有意に延長しました(PFSの中央値は37.5か月対11.6か月、p
びまん性大細胞型B細胞非ホジキンリンパ腫
無作為化非盲検試験では、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の未治療の高齢患者(60〜80歳)合計399人が、CHOP化学療法の標準コース(シクロホスファミド750 mg / m2、ドキソルビシン50 mg / m2、ビンクリスチン1.4mg / m2から最大2mgを1日目に投与し、プレドニゾロン40 mg / m2 /日を3週間ごとに8サイクル投与するか、MabThera 375 mg / m2をCHOP(R -チョップ)。
MabTheraは治療サイクルの初日に投与されました。
有効性データの最終分析には、すべてのランダム化患者(197 CHOP、202 R-CHOP)が含まれ、追跡期間の中央値は約31か月でした。2つの治療群は、ベースラインでの疾患特性と状態に関してバランスが取れていました。最終分析により、R-CHOP治療は、イベントのない生存期間の臨床的に関連性があり、統計的に有意な改善と関連していることが確認されました(主要な有効性パラメーター;イベントは、リンパ腫の死亡、再発または進行、または新しい抗リンパ腫治療)(p = 0.0001)。イベントのない生存期間の中央値のカプランマイヤー推定値は、R-CHOP群で35か月であったのに対し、CHOP群では13か月であり、41%のリスク低減を示しています。 24か月の時点で、全生存期間の推定値はR-CHOP療法群で68.2%であったのに対し、CHOP療法群では57.4%でした。追跡期間中央値60か月で実施された全生存期間のその後の分析では、CHOPに対するR-CHOP治療の利点が確認され(p = 0.0071)、32%のリスク低減を示しています。
すべての二次パラメーター(無増悪生存期間、無増悪生存期間、無増悪生存期間、奏効期間)の分析により、CHOPと比較したR-CHOP治療の有効性が確認されました。 8サイクル後の完全奏効率は、R-CHOP群で76.2%、CHOP群で62.4%でした(p = 0.0028)。疾患の進行のリスクは46%減少し、再発のリスクは51%減少しました。
すべての患者サブグループ(性別、年齢、年齢調整済みIPI、アンアーバー病期、ECOG、β2-ミクログロブリン、LDH、アルブミン、B症状、かさばる疾患、結節外部位、骨髄病変)において、ハザード比は無イベント生存率および全生存期間(CHOPと比較したRCHOP)はそれぞれ0.83および0.95未満でした。 R-CHOPは、年齢調整されたIPIによると、高リスク患者と低リスク患者の両方で予後の改善と関連していた。
臨床検査データ
ヒト抗マウス抗体(HAMA)検査を受けた67人の患者からは反応が観察されませんでした。HACA検査を受けた356人の患者のうち、1.1%(4人の患者)が陽性でした。
慢性リンパ性白血病
2件のランダム化非盲検試験では、未治療のCLL患者817人と再発/難治性CLL患者552人がランダム化され、CF化学療法(フルダラビン25 mg / m2、シクロホスファミド250 mg / m2、1〜3日目)が毎回受けられました。 6サイクルで4週間、またはMabTheraとFC(R-FC)の併用。 MabTheraは、化学療法の1日前の最初のサイクルで375 mg / m2の投与量で投与され、その後の各治療サイクルの1日目に500 mg / m2の投与量で投与されました。患者が以前にモノクローナル抗体で治療されていた場合、またはフルダラビンまたはヌクレオシド類似体に対して難治性(少なくとも6か月間部分寛解を達成できなかったと定義)であった場合、患者は再発/難治性CLL研究から除外されました。一次試験(表8aおよび表8b)では合計810人の患者(403 R-FC、407 FC)、再発/難治性試験(表9)では552人の患者(276 R-FC、276 FC)、有効性について分析された。
一次研究では、観察期間の中央値48.1か月後、PFSの中央値はR-FCグループで55か月、FCグループで33か月でした(p
全生存分析は、CF化学療法単独と比較してRFC治療の有意な利益を示しました(p = 0.0319、ログランク検定)(表8a)。PFSの利益は、ベースラインの疾患リスク(特にBinet ACステージ)に従って分析されたほとんどの患者サブグループで一貫して観察されました。 )(表8b)。
表8a慢性リンパ性白血病の第一選択治療MabTheraとCFの有効性の結果の説明。 HRのみ-48.1か月の中央値の観察時間。
カイ二乗検定に従って分析された応答のパーセンテージとCRのパーセント。 NR:到達していません。 n.a 。:ない
該当する。
*:CR、nPR、PRを取得した患者にのみ適用されます。
**:CRを達成した患者にのみ適用されます。
表8b慢性リンパ性白血病のファーストライン治療Binetステージ(ITT)による無増悪生存期間のハザード比-48.1か月の観察期間中央値
CI:信頼区間。
再発/難治性試験では、無増悪生存期間の中央値(主要評価項目)は、R-FC群で30.6か月、FC群で20.6か月でした(p = 0.0002、ログランク検定)。
PFSの利点は、ベースラインの疾患リスクによって分析されたほぼすべての患者サブグループで観察されました。全生存期間のわずかではあるが有意ではない改善が、FC群と比較してR-FC群で報告されました。
表9再発/難治性慢性リンパ性白血病の治療-MabTheraとHRの有効性結果の説明vsHRのみ(観察期間中央値25.3か月)。
カイ二乗検定に従って分析された応答のパーセンテージとCRのパーセント。
*:CR、nPR、PRを取得した患者にのみ適用されます。 NR =到達していません。 n.a. =該当なし。
**:CRを達成した患者にのみ適用されます。
また、CLL /難治性の未治療および/または再発患者の治療のために他の化学療法レジメン(CHOP、FCM、PC、PCM、ベンダムスチンおよびクラドリビンを含む)と組み合わせてMabTheraを使用した他の支持研究の結果は、「高い割合毒性(特に骨髄毒性)はわずかに高いものの、PFSのパーセンテージで利益をもたらすグローバルな反応の割合。これらの研究は、化学療法でのMabTheraの使用をサポートしています。
MabTheraで前治療された約180人の患者からのデータは、臨床的利益(CRを含む)を示し、MabTheraによる再治療をサポートしています。
小児人口
欧州医薬品庁は、濾胞性リンパ腫および慢性リンパ性白血病の小児集団のすべてのサブセットでMabTheraを使用した試験結果を提出する義務を放棄しました。小児の使用については、セクション4.2を参照してください。
関節リウマチの臨床経験
TNF阻害剤に対する反応が不十分な患者の関節リウマチの症状と徴候を緩和するMabTheraの有効性と安全性は、極めて重要な無作為化対照二重盲検多施設共同研究で実証されました(研究1)。
研究1では、1つまたは複数のTNF阻害薬に対する反応が不十分または不耐性の517人の患者を評価しました。適格な患者は、「米国リウマチ学会(ACR)基準に従って診断された活動性関節リウマチ」を患っていました。 MabTheraは2回の静脈内注入として投与されました。 15日間隔で区切られます。患者は、MTXと組み合わせてMabTheraまたはプラセボの2 x 1000mgの静脈内注入を受けました。すべての患者は、最初の注入後2〜7日目に60 mgのプレドニゾロンを経口投与し、8〜14日目に30mgを同時に投与しました。主要評価項目は、24週目にACR20反応を達成した患者の割合でした。患者は、56週および104週のX線検査を含む長期目標のために24週を超えて追跡されました。この期間中、「患者の81%元のプラセボグループから、「オープンラベル」プロトコル拡張研究の一環として、24週から56週の間にMabTheraを受け取りました。
関節炎期の患者を対象としたMabTheraによる研究 早い (以前にメトトレキサートで治療されていない患者、およびメトトレキサートに対して不十分な反応を示したが、まだTNF-α阻害剤で治療されていない患者)は、主要評価項目を満たしました。 MabTheraによる長期治療の安全性データは、特に癌またはPMLを発症するリスクに関して不十分であるため、MabTheraはこれらの患者には適応されません。
病気の活動の結果
メトトレキサートと組み合わせたMabTheraは、メトトレキサート単独で治療された患者と比較して、ACR応答の少なくとも20%の改善を達成する患者の割合を有意に増加させました(表10)。すべての重要な研究において、治療効果は、年齢、性別、体表面積、人種、以前の治療回数、または病状に関係なく、患者で同様でした。
臨床的および統計的に有意な改善は、ACR反応のすべての個々の要素(痛みと腫れの関節数、全体的な患者と医師の評価、障害指数(HAQ)、痛みの評価、C反応性タンパク質(mg / dl))でも観察されました。
表10研究1の主要評価項目(ITT集団)での臨床反応の結果。
†24週間での結果。
プラセボ+ MTXalとの有意差 時点 プライマリ:***p≤0.0001。
メトトレキサートと組み合わせてMabTheraで治療された患者は、DAS28の有意に大きな減少を示しました(疾病活動スコア)メトトレキサートのみで治療された患者と比較して(表9)。同様に、すべての研究でEULARの反応(欧州リウマチ学会)メトトレキサート単独で治療された患者よりもMabTheraおよびメトトレキサートで治療された患者の方が有意に多く、良好から中等度が達成されました(表10)。
放射線学的反応
構造的関節損傷は放射線学的に確認され、修正総鋭利スコア(mTSS)とその構成要素、侵食スコア、および関節ギャップ狭小化スコアの変化として表されました。
研究1では、メトトレキサートと組み合わせてMabTheraを投与された1つ以上のTNF拮抗薬による治療に対して不十分な反応または不耐性の被験者で実施され、患者は最初にメトトレキサートのみを投与された患者よりも56週でX線写真の進行が有意に少なかった。メトトレキサートのみで最初に治療された患者のうち、81%が16週から24週の間に救済療法として、または56週前に研究の延長としてMabTheraを受けました。さらに、「MabTheraによる最初の治療を受けた患者の割合が高くなりました/ MTXは、56週間にわたってびらん性病変の進行を示さなかった(表11)。
表111年後の放射線学的結果(mITT人口)
プラセボ+ MTXについて研究1で最初にランダム化された150人の患者がRTX + MTXの少なくとも1つのコースを受けました
1年で。
* NS
関節損傷の進行速度の阻害も長期にわたって観察されました。研究1の2年間の放射線分析は、メトトレキサート単独の患者と比較して、メトトレキサートと組み合わせてMabTheraを投与された患者の構造的関節損傷の進行の有意な減少を示しました。また、2年を超えて関節損傷が進行していない患者の割合が大幅に高くなっています。
身体機能と生活の質の結果
メトトレキサート単独で治療された患者と比較して、MabTheraで治療された患者では、障害指数(HAQ-DI)および無力症(FACIT-倦怠感)の有意な減少が観察されました。 HAQ-DIで臨床的に重要な最小差(MCID)を示したMabTheraで治療された患者の割合(個々の合計スコアの減少> 0.22として定義)も、メトトレキサートのみを投与された患者で見られた割合よりも大きかった(表12)。 。
SF-36の身体的健康スコア(PHS)と精神的健康スコア(MHS)の両方が大幅に改善され、生活の質の面で健康が大幅に改善されたことが実証されています。さらに、患者の割合が大幅に高くなっています。これらのスコアでMCIDを達成しました(表12)。
表12研究1の24週目の身体機能と生活の質の結果。
†24週目の結果。
プラセボとの有意差 時点 プライマリ:* p
MCIDHAQ-DI≥0.22、MCID SF-36 PHS> 5.42、MCID SF-36 MHS> 6.33。
自己抗体(RFおよび/または抗CCP)を有する血清陽性患者における有効性
メトトレキサートと組み合わせてMabTheraで治療されたリウマチ因子(RF)および/または環状ペプチドシトルリン酸塩(抗CCP)血清陽性患者は、両方に陰性の患者よりも良好な反応を示しました。
MabTheraで治療された患者の有効性の結果は、治療開始前の自己抗体の状態に基づいて分析されました.24週目に、ベースラインでRFおよび/または抗CCPに対して血清陽性であった患者は、血清陰性の患者よりもACR20および50の応答を達成するのに有意に大きかった(p = 0.0312およびp = 0.0096)(表13)。これらの結果は48週目に再現され、自己抗体の血清陽性によりACR70を達成する可能性が大幅に増加しました。48週では、血清陽性の患者は血清陰性の患者よりもACR応答を達成する可能性が2〜3倍高くなります。血清陽性のDAS28も大幅に減少しました。 -血清反応陰性の患者よりもESR。
表13ベースラインでの自己抗体の状態に基づく有効性の要約。
重要なレベルは次のように定義されました * NS
治療の繰り返しコースによる長期的な有効性
MabTheraをメトトレキサートと組み合わせて複数サイクル治療すると、ACR、DAS28-VES、およびEULAR応答によって示されるように、関節リウマチの臨床徴候と症状が劇的に改善しました。 HAQ-DIスコアおよびHAQ-DIのMCIDを達成した患者の割合によって示される身体機能。
臨床検査室からの結果
臨床研究では、関節リウマチの患者3095人中392人(12.7%)が、MabTheraによる治療後にHACA陽性であるとテストされました。ほとんどの患者では、HACAの発症は、臨床的悪化またはその後の注入に対する反応のリスクの増加とは関連していませんでした。HACAの存在は、後続のコースの2回目の注入後の注入またはアレルギー反応の悪化と関連している可能性があります。
小児人口
欧州医薬品庁は、自己免疫性関節炎の小児集団のすべてのサブセットでMabTheraを使用した研究結果を提出する義務を放棄しました。小児の使用については、セクション4.2を参照してください。
多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー病)および顕微鏡的多発血管炎の臨床経験多発血管炎(75%)および顕微鏡的多発血管炎(24%)を伴う活動性および重度の多発血管炎の15歳以上の合計197人の患者が登録され、多発血管炎で治療されました。無作為化、二重盲検、能動的比較非劣性試験。
患者は1:1の比率で無作為化され、シクロホスファミドの経口投与(2 mg / kg /日)を3〜6か月間、またはMabThera(375 mg / m2)を週1回4週間投与されました。シクロホスファミド群のすべての患者は、フォローアップ中にアザチオプリン維持療法を受けました。両群の患者は、1日あたり1000 mgのボーラスメチルプレドニゾロン(または別の同等用量のグルココルチコイド)を1〜3日間投与され、続いて経口プレドニゾン(1 mg / kg /日、80 mg /日を超えない)を受けました。プレドニゾンの減量は、治験治療の開始から6か月以内に完了しました。主要評価項目は、6か月での完全寛解の達成でした。 バーミンガム血管炎活動 ウェゲナー肉芽腫症(BVAS / WG)が0で、糖質コルチコイド療法がない場合。治療間の違いに対するデフォルトの非劣性マージンは20%でした。この研究は、6ヶ月での完全寛解(CR)について、シクロホスファミドに対するMabTheraの非劣性を示しました(表14)。新たに診断された患者と再発性疾患の患者の両方で有効性が観察されました(表15)。
表146か月で完全寛解を達成した患者の割合(ITT集団*)。
表15病状別の6か月での完全寛解。
最悪の場合の帰属は、データが欠落している患者に適用されます。
12ヶ月と18ヶ月で完全寛解
MabTheraグループでは、患者の48%が12か月でCRを達成し、患者の39%が18か月でCRを達成しました。シクロホスファミド(完全寛解を維持するためにアザチオプリンが続く)で治療された患者では、患者の39%が12ヶ月でCRを達成し、患者の33%が18ヶ月でCRを達成しました。 12か月目から18か月目まで、MabTheraグループでは8回の再発が観察されましたが、シクロホスファミドグループでは4回の再発が観察されました。
MabTheraによる再治療
研究者の判断に基づいて、15人の患者がMabTheraの最初のコースから6〜18ヶ月の間に発生した疾患活動性の再発の治療のためにMabThera療法の2番目のコースを受けました。現在の研究からの限られたデータは、多発血管炎および顕微鏡的多発血管炎を伴う肉芽腫症の患者におけるMabTheraのその後のコース。
継続的な免疫抑制療法は、再発のリスクがある患者(例えば、以前の再発および多発血管炎を伴う肉芽腫症の病歴がある患者、またはモニタリング中にPR3-ANCAに加えてB細胞再構成を有する患者)に特に適切である可能性があります。 MabTheraによる寛解が達成された場合、再発を防ぐために継続的な免疫抑制療法が考慮される場合があります。維持療法におけるMabTheraの有効性と安全性は確立されていません。
臨床検査
この研究でMabTheraで治療された患者の合計23/99(23%)は、18か月以内にHACA陽性でした。 MabTheraで治療された99人の患者のいずれもスクリーニングでHACA陽性ではありませんでした。 MabTheraで治療された患者におけるHACA発症の臨床的重要性は不明です。
05.2「薬物動態特性
非ホジキンリンパ腫
単剤として、またはCHOP療法と組み合わせてMabTheraの単回または複数回注入(100〜500 mg / m2の範囲で使用されるMabTheraの用量)を受けた298人のNHL患者の「集団薬物動態分析」に基づいて、非特異的クリアランス(CL1)、B細胞または腫瘍塊の寄与の可能性が高い特異的クリアランス(CL2)、および中央コンパートメント分布容積(V1)は、それぞれ0.14 l /日、0.59 L /日、2.7Lでした。 MabTheraの推定終末消失半減期の中央値は22日(範囲:6. 1〜52日)でした。161のデータからわかるように、ベースラインCD19陽性細胞数と測定可能な腫瘍病変の直径がMabTheraのCL2の変動に一部寄与しました。 375 mg / m2を週4回の静脈内注入として服用した患者。CD19陽性細胞数が多い患者または腫瘍病変が大きい患者はCL2が高かった。しかし、CD19の補正後、CL2の個体間変動の大部分が残った。 -陽性細胞数と腫瘍病変径。V1は体の表面積に基づいて変化しました(体表面積、BSA)およびCHOP療法。 BSA範囲(1.53〜2.32 m2)および併用CHOP療法によってそれぞれ決定されたV1(27.1%および19.0%)のこの変動は比較的小さく、年齢、性別、およびパフォーマンスWHOステータスはMabTheraの薬物動態に影響を与えませんでした。分析は、評価された共変量のいずれかでMabTheraの用量を調整しても、その薬物動態学的変動性が大幅に減少する可能性は低いことを示唆しています。
MabTheraにナイーブな203人のNHL患者に週間隔で375mg / m2の用量で静脈内注入として投与されたMabTheraは、486 mcg / mlの4回目の注入後に平均Cmaxをもたらしました(範囲:77.5-996、 6mcg / ml)。リツキシマブは、最後の治療の完了後3〜6か月で患者の血清中に検出されました。
375mg / m2の用量でMabTheraをi.v.として投与した後。 37人のNHL患者への8回の投与の週間隔で、平均Cは、最初の注入後の平均243 mcg / mL(範囲:16-582 mcg / mL)から550 mcg / mL(範囲:171-1177 mcg / ml)8回目の注入後。
6サイクルのCHOP化学療法と組み合わせて375mg / m2の6回の注入として投与された場合のMabTheraの薬物動態プロファイルは、MabThera単独で見られたものと同様でした。
慢性リンパ性白血病
MabTheraは、CLL患者において、フルダラビンおよびシクロホスファミドと組み合わせて、375 mg / m2の最初のサイクル用量をその後の各サイクルで500mg / m2に増加させて、5回の用量で静脈内注入によって投与されました。 500 mg / m2の5回目の注入後の平均Cmax(N = 15)は408 mcg / ml(範囲97-764 mcg / ml)であり、平均終末半減期は32日(範囲14-62日)でした。
関節リウマチ
2週間間隔で1000mgの用量でMabTheraを2回静脈内注入した後、平均終末半減期は20。8日(8。58〜35。9日の範囲)、平均全身クリアランスは0.23 L /日(0.091〜0.67 L /の範囲)でした。日)および平均定常状態分布容積は4.6 L(1.7〜7.51 Lの範囲)でした。同じデータの母集団は、全身クリアランスおよび半減期について同様の平均値を示し、0.26 l /日および20。4日でした。それぞれ。母集団の薬物動態分析により、BSAと性別が、薬物動態パラメーターの個人間変動を説明するための最も重要な共変量であることが明らかになりました。 BSAの調整後、男性の被験者は女性の被験者よりも分布容積が大きく、クリアランスが速かった。性関連の薬物動態の違いは臨床的に関連があるとは見なされず、投与量の調整は必要ありませんでした。腎不全または肝不全の患者の薬物動態データはありません。
リツキシマブの薬物動態は、4つの研究で1日目と15日目に500mgと1000mgの2回の静脈内(i.v.)投与後に評価されました。これらすべての研究において、リツキシマブの薬物動態は、研究された限られた投与範囲にわたって用量に比例していました。最初の注入後のリツキシマブの平均血清Cmaxは、2 x 500用量で157〜171 mcg / mLの範囲でした。mgおよび298〜 2 x 1000mg用量で341mcg / mL.2回目の注入後、平均Cmax値は2×500 mg用量で183〜198 mcg / mLであり、2用量で355〜404 mcg / mlは1000です。 mg。最終排泄の平均半減期は2x 500 mg投与で15〜16日、2投与で17〜21日は1000 mgでした。Cmaxは16〜19%で、2回目の注入後はより長くなりました。両方の投与量の最初の注入と比較して。
リツキシマブの薬物動態は、2回のi.v. 2番目のサイクルで再処理した後、500mgと1000mg。最初の注入後のリツキシマブの平均血清Cmaxは、2 x 500 mg用量で170〜175 mcg / mL、2 x 1000 mg用量で317〜370 mcg / mLの範囲でした。 2回目の注入後、平均Cmax値は2 x 500mg用量で207mcg / mL、2 x 1000 mg用量で377〜386 mcg / mLでした。 2回目の注入後、2回目のサイクル後の平均終末消失半減期は、2 x 500 mgの用量で19日、2 x 1000 mgの用量で21〜22日でした。リツキシマブの薬物動態パラメータは、2つの治療コースで同等でした。
同じ投与計画(2 x 1000 mg iv、2週間間隔)を受けた、TNF抗体に対する反応が不十分な被験者の集団における薬物動態パラメーターは類似しており、平均最大血清濃度は369 mcg / mlで「半分-寿命」平均19。2日。
多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎を伴う97人の患者からのデータの集団薬物動態分析に基づいて、375mg / m2のMabTheraを週1回4週間投与した場合、推定される平均終末消失半減期は23日でした(範囲9〜49日)。リツキシマブの平均クリアランスと分布容積は、それぞれ0.313 L /日(0.116〜0.726 L /日の範囲)と4.50 L(2.25〜7.39Lの範囲)でした。これらの患者におけるリツキシマブの薬物動態パラメータは、関節リウマチの患者に見られるものと同様に見えます。
05.3前臨床安全性データ
リツキシマブはB細胞上のCD20抗原に非常に特異的でした。サルの毒性試験 cynomolgus 彼らは、末梢血およびリンパ節組織におけるB細胞の予想される薬理学的枯渇以外の影響を明らかにしませんでした。
サルで進化毒性試験を実施 cynomolgus 100 mg / kgまでの用量で(妊娠20〜50日の治療)、リツキシマブによる胎児毒性の証拠がないことが示されていますが、胎児の用量依存性B細胞のリンパ器官で枯渇が観察されています。出生後まで維持され、罹患した新生児のIgGレベルの低下に関連した薬理学。B細胞数は、出生後6か月以内にこれらの動物で正常に戻り、免疫反応を損なうことはありませんでした。
これらのテストはこの分子に関連していないため、変異原性を調査するための標準的なテストは実行されていません。リツキシマブの発がん性を決定するための長期動物実験は実施されていません。
出産するリツキシマブの効果を決定するための特定の研究は行われていません。一般的にサルの毒性試験でcynomolgus 男性または女性の生殖器官への悪影響は観察されませんでした。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
クエン酸ナトリウム
ポリソルベート80
塩化ナトリウム
水酸化ナトリウム
塩酸
注射用水
06.2非互換性
MabTheraとポリ塩化ビニルまたはポリエチレンバッグ、または注入装置との間に非互換性は観察されませんでした。
06.3有効期間
30ヶ月
注入用に調製されたMabTheraの溶液は、2°C〜8°Cの温度で24時間、その後室温で12時間、物理的および化学的に安定しています。
微生物学的観点から、注入用に調製された溶液はすぐに使用する必要があります。すぐに使用しない場合は、使用前の使用中の保管時間と条件はユーザーの責任であり、通常は超えません。温度で24時間制御され検証された無菌条件で希釈が行われていない限り、2°Cから8°Cの間。
06.4保管に関する特別な注意事項
冷蔵庫(2°C-8°C)で保管してください。光から保護するために、容器を外箱に入れておいてください。
医薬品の希釈後の保管条件については、セクション6.3を参照してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
10mlに100mgのリツキシマブを含むブチルゴム栓付きの透明なタイプIガラスバイアル。 2バイアルのパック。
06.6使用および取り扱いに関する指示
MabTheraは、無菌、防腐剤フリー、非発熱性、使い捨てバイアルで提供されます。
無菌条件下で、必要量のMabTheraを吸引し、リツキシマブの計算された濃度1〜4 mg / mlに希釈して、注射用の無菌の非発熱性塩化ナトリウム9 mg / ml(0.9%)溶液を含む注入バッグに入れます。 )、または水中の5%D-グルコース。溶液を混合するには、泡が出ないようにバッグをゆっくりと裏返します。調製した溶液の無菌性を確保するために注意を払う必要があります。医薬品には抗菌防腐剤や静菌剤が含まれていないため、無菌操作を行う必要があります。非経口医薬品は、投与する前に粒子や変色がないか視覚的に確認する必要があります。
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ロシュ登録限定
6ファルコンウェイ
シャイアパーク
ウェルウィンガーデンシティ
AL7 1TW
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/98/067/001
033315019
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:1998年6月2日
最終更新日:2008年6月2日
10.0本文の改訂日
11.0無線薬の場合、内部放射線量測定に関する完全なデータ
12.0ラジオドラッグの場合、一時的な準備と品質管理に関する追加の詳細な指示