有効成分：ゾレドロン酸
ゾメタ4mg粉末および輸液用溶液用溶媒
なぜゾメタが使われるのですか？それはなんのためですか？
ゾメタの有効成分は、ビスフォスフォネートと呼ばれる物質のグループに属するゾレドロン酸です。ゾレドロン酸は、骨に結合して代謝速度を遅くすることによって機能します。使用されるもの：
- 骨転移（原発腫瘍部位から骨への腫瘍の広がり）のある成人患者の骨折などの骨合併症を防ぐため。
- 腫瘍の存在のためにカルシウムが高すぎる成人患者の血中カルシウムの量を減らすこと。腫瘍は正常な骨代謝を促進し、骨からのカルシウムの放出を増加させる可能性があります。この状態は腫瘍性高カルシウム血症（TIH）として知られています。
Zometaを使用すべきでない場合の禁忌
あなたの医者によってあなたに与えられたすべての指示に注意深く従ってください。
ゾメタによる治療を開始する前に、医師は定期的に血液検査を行い、治療に対する反応を確認します。
ゾメタはあなたに与えられるべきではありません：
- 母乳育児をしている場合。
- ゾレドロン酸、別のビスフォスフォネート（ゾメタが属する物質のグループ）、またはこの薬の他の成分にアレルギーがある場合
使用上の注意ゾメタを服用する前に知っておくべきこと
あなたがゾメタを与えられる前にあなたの医者に相談してください：
- 腎臓に問題がある、またはあったことがある場合。
- あごに痛み、腫れ、しびれ、あごの重さ、歯のゆるみがある、またはあった場合。医師は、ゾメタによる治療を開始する前に歯科検診を受けることを勧める場合があります。
- 歯科治療を受けている場合、または歯科手術を受ける予定の場合は、ゾメタで治療されていることを歯科医に知らせ、歯科治療について医師に伝えてください。
Zometaによる治療中は、良好な口腔衛生（定期的な歯磨きを含む）を維持し、定期的な歯科検診を受ける必要があります。顎骨壊死と呼ばれる状態の兆候である可能性があるため、口や歯に緩み、痛み、腫れ、治癒しない痛みや分泌物などの問題が発生した場合は、すぐに医師と歯科医に伝えてください。
化学療法および/または放射線療法を受けている患者、ステロイドを服用している患者、歯科手術を受けている患者、定期的な歯科治療を受けていない患者、歯周病を患っている患者、喫煙者である患者、または以前にビスフォスフォネートで治療された患者（治療または予防に使用される）骨疾患）は、顎骨壊死を発症するリスクが高くなります。
ゾメタで治療された患者では、筋肉のけいれん、皮膚の乾燥、灼熱感を引き起こすことがある血中カルシウムレベルの低下（低カルシウム血症）が報告されています。重度の低カルシウム血症に続発する不整脈（心不整脈）、けいれん、けいれん、筋収縮（テタニー）の症例が報告されています。状況によっては、低カルシウム血症が生命を脅かす可能性があります。これらのいずれかに該当する場合は、すぐに医師に相談してください。既存の低カルシウム血症状態がある場合は、ゾメタの初回投与を開始する前に治療する必要があります。あなたは適切なカルシウムとビタミンDのサプリメントを与えられます。
65歳以上の患者
ゾメタは65歳以上の人に投与できます。追加の予防措置が必要であるという証拠はありません。
子供と青年
Zometaは、青年および18歳未満の子供への使用は推奨されていません。
どの薬や食品がゾメタの効果を変える可能性があるか
あなたが服用している、最近服用した、または他の薬を服用する可能性があるかどうかを医師に伝えてください。あなたも服用しているかどうかを医師に伝えることは特に重要です：
- アミノグリコシド（重度の感染症の治療に使用される薬）、カルシトニン（閉経後の骨粗鬆症および高カルシウム血症の治療に使用される薬の一種）、ループ利尿薬（高血圧または浮腫の治療に使用される薬の一種）またはカルシウムレベルを下げる他の薬これらの物質とビスフォスフォネートの組み合わせは、血中のカルシウム濃度を大幅に低下させる可能性があります。
- サリドマイド（骨が関与する特定の種類の血液がんの治療に使用される薬）または腎臓に有害な可能性のあるその他の薬。
- Aclasta（常にゾレドロン酸を含み、骨粗鬆症やその他の非癌性骨状態の治療に使用される薬）、またはその他のビスホスホネートは、Zometaと一緒に服用した場合のこれらの薬の併用効果は不明です。
- 抗血管新生薬（癌の治療に使用）、これらとゾメタの併用は顎骨壊死のリスク増加と関連しているため
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
あなたが妊娠しているなら、あなたはゾメタを与えられるべきではありません。妊娠中または妊娠の疑いがある場合は、医師に相談してください。
母乳育児をしている場合は、ゾメタを投与しないでください。
妊娠中または授乳中の場合は、薬を服用する前に医師に相談してください。
機械の運転と使用
ゾメタを使用した場合、眠気や眠気が生じることはめったにありません。したがって、運転、機械の操作、またはその他の注意が必要な活動を行う場合は、細心の注意を払う必要があります。
投与量、投与方法および投与時間ゾメタの使用方法：薬
- ゾメタは、ビスフォスフォネートの静脈内投与、つまり静脈内投与の訓練を受けた医療専門家のみが投与する必要があります。
- 医師は、脱水症状を防ぐために、各治療の前に十分な水を飲むことを勧めます。
- 医師、薬剤師、または看護師による他のすべての指示に注意深く従ってください。
投与量
- 通常の単回投与量は4mgです。
- 腎臓に問題がある場合は、腎臓の問題の重症度に基づいて医師が減量します。
ゾメタはどのくらいの頻度で投与されますか
- 骨転移による骨合併症の予防治療を受けている場合は、3〜4週間ごとにゾメタの点滴が行われます。
- 血液中のカルシウムの量を減らすために治療を受けている場合、通常はゾメタの注入が1回だけ与えられます。
ゾメタが与えられる方法
- ゾメタは、少なくとも15分間持続する注入として静脈内に投与され、別の注入ラインで単一の静脈内溶液として投与する必要があります。
カルシウムの血中濃度が高すぎない患者には、カルシウムとビタミンDのサプリメントも処方され、毎日服用します。
過剰摂取ゾメタを飲みすぎた場合の対処方法
推奨用量よりも高い用量を投与された場合は、医師が注意深く監視する必要があります。これは、血清電解質の異常（カルシウム、リン、マグネシウムの異常なレベルなど）および/または重度の腎機能障害を含む腎機能の変化を発症する可能性があるためです。カルシウムレベルが下がりすぎる場合は、注入によるカルシウム補給が必要になる場合があります。
副作用ゾメタの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。最も一般的なのは通常軽度で、短時間で消える可能性があります。
次の深刻な副作用のいずれかが発生した場合は、医師に伝えてください。
一般的（10人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
- 重度の腎不全（これは、いくつかの特定の血液検査を通じて医師によって確認されます）。
- 低カルシウム血症。
珍しい（100人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
- 口、歯および/または顎の痛み、口または顎の内側の痛みの腫れまたは非治癒、顎の排出、しびれまたは重さの感覚、または歯の緩み。顎の病変の兆候である（骨壊死）ゾメタによる治療中または治療中止後にこのような症状が出た場合は、すぐに医師と歯科医に連絡してください。
- 閉経後骨粗鬆症のためにゾレドロン酸で治療されている患者で不整脈（心房細動）が観察されています。ゾレドロン酸がこの不整脈を引き起こすかどうかは現在不明ですが、ゾレドロン酸が発症した後にこれらの症状が現れた場合は医師に相談してください。与えられたゾレドロン酸。
- 重度のアレルギー反応：息切れ、特に顔や喉の腫れ。
まれ（1,000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
- 低カルシウムレベルの結果として：不規則な心拍（低カルシウム血症に続発する心不整脈）。
非常にまれです（10,000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
- 低カルシウムレベルの結果として：けいれん、しびれ、テタニー（低カルシウム血症に続発）。
次の副作用のいずれかが発生した場合は、できるだけ早く医師に伝えてください。
非常に一般的（10人に1人以上の患者に影響を与える可能性があります）：
- 血中のリン酸塩のレベルが低い。
一般的（10人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
- 頭痛、発熱、倦怠感、脱力感、眠気、悪寒、骨、関節、筋肉の痛みを伴うインフルエンザ様症候群。ほとんどの場合、特別な治療は必要なく、症状は短時間（数時間または数日）で消えます。
- 吐き気や嘔吐などの胃腸反応、および食欲不振。
- 結膜炎。
- 低レベルの赤血球（貧血）。
珍しい（100人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
- 過敏反応。
- 低血圧。
- 胸痛。
- 注入部位の皮膚反応（発赤や腫れ）、発疹、かゆみ。
- 高血圧、息切れ、めまい、不安、睡眠障害、味覚障害、震え、手足のうずきやしびれ、下痢、便秘、腹痛、口渇。
- 血中の白血球と血小板のレベルが低い。
- 血中のマグネシウムとカリウムのレベルが低い。医師はそれらを監視し、必要な措置を講じます。
- 体重の増加。
- 発汗の増加。
- 眠気。
- かすみ目、目の損傷、光に対する過敏症
- 失神、脱力感、または虚脱を伴う突然の悪寒。
- 喘鳴や咳を伴う呼吸困難。
- 蕁麻疹。
まれ（1,000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
- 遅い心拍。
- 錯乱。
- まれに、特に骨粗鬆症の長期治療を受けている患者で、大腿骨の異常な骨折が発生することがあります。太もも、股関節、鼠径部に痛み、脱力感、不快感がある場合は、早期の兆候である可能性があるため、医師に連絡してください。大腿骨の骨折。
- 間質性肺疾患（肺組織の炎症）。
- 関節炎や関節の腫れなどのインフルエンザ様症状。
- 痛みを伴う発赤および/または目の腫れ。
非常にまれです（10,000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
- 低血圧による失神。
- 骨、関節、および/または筋肉の激しい痛み、時には無力化。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。
有効期限と保持
医師、薬剤師、または看護師は、ゾメタを適切に保管する方法を知っています（セクション6を参照）。
Zometaに含まれるもの
- ゾメタの有効成分はゾレドロン酸です。1つのバイアルには4mgのゾレドロン酸が含まれています。これは4.264mgのゾレドロン酸一水和物に相当します。
- 他の成分は次のとおりです：マンニトール、クエン酸ナトリウム。
Zometaの外観とパックの内容
Zometaは、バイアルに粉末として供給されます。 1つのバイアルには4mgのゾレドロン酸が含まれています。
各パックには、粉末の溶解に使用する注射用の5mlアンプルの水が入った粉末のバイアルが含まれています。
Zometaは、それぞれ1つまたは40のバイアルと1つまたは4つのアンプルを含むシングルパックで、および10（10x 1 + 1）のバイアルとアンプルを含むマルチパックとして提供されます。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
医療スタッフのための情報
Zometaを準備および管理する方法
- 4 mgのゾレドロン酸を含む輸液用の溶液を調製するには、無菌状態で、製品パッケージに含まれている特別なバイアルを使用して、注射用水5mlをZometa粉末を含むバイアルに追加します。バイアルを静かに振ってください。粉末を溶かします。
- 再構成されたゾメタ溶液（5 ml）を100mlのカルシウムフリーまたは他の二価カチオンフリー溶液でさらに希釈して注入します。ゾメタの減量が必要な場合は、最初に以下に示すように適切な量の再構成溶液（4 mg / 5 ml）を抜き取り、次に注入用に100mlの溶液でさらに希釈します。潜在的な非互換性を回避するために、希釈に使用する注入溶液は、0.9％w / v生理食塩水または5％w / vグルコース溶液である必要があります。
再構成されたゾメタ溶液は、カルシウムまたは乳酸化リンガー溶液などの他の二価カチオンを含む溶液と混合してはなりません。
減量でゾメタを調製するための指示：
次のように、適切な量の再構成溶液（4 mg / 5 ml）を取り出します。
- 3.5mgの用量で4.4ml
- 3.3mgの用量で4.1ml
- 3.0mgの用量で3.8ml
- 使い捨てのみ。
残っている未使用の溶液は廃棄する必要があります。目に見える粒子がなく、無色の透明な溶液のみを使用する必要があります。注入の準備中は無菌技術に従う必要があります。
- 微生物学的観点から、注入用に再構成および希釈された溶液は、最初に開封した直後に使用する必要があります。すぐに使用しない場合、使用前の使用中の保管時間と条件はユーザーの責任であり、通常は2°C〜8°Cで24時間以内です。冷蔵溶液は室温で前に返送する必要があります。管理。
- ゾレドロン酸を含む溶液は、別の注入ラインで15分間続く単一の注入として投与する必要があります。患者の水分補給状態は、ゾメタの投与の前後に評価して、患者が適切に水分補給されていることを確認する必要があります。
- ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレンからなるさまざまな注入ラインで実施された研究では、ゾメタとの非互換性は示されていません。
- Zometaと他の静脈内投与物質との適合性に関するデータがないため、Zometaを他の医薬品および/または物質と混合してはならず、常に別の注入ラインを介して投与する必要があります。
ゾメタを保存する方法
- ゾメタを子供の視界や手の届かないところに置いてください。
- パックに記載されている有効期限が切れた後は、Zometaを使用しないでください。
- 密閉されたバイアルは、特別な保管条件を必要としません。
- 微生物汚染を避けるために、注入用に希釈したゾメタ溶液をすぐに使用する必要があります。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
ZOMETA 4MG粉末および輸液用溶液
02.0定性的および定量的組成
1つのバイアルには、4.264mgのゾレドロン酸一水和物に対応する4mgのゾレドロン酸が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
注入用溶液の粉末と溶媒
白からオフホワイトの透明な粉末、無色の溶媒。
04.0臨床情報
04.1治療適応
•骨に影響を与える進行性悪性腫瘍の成人患者における骨格関連イベント（病的骨折、脊椎破砕、放射線療法または骨手術、腫瘍性高カルシウム血症）の予防。
•腫瘍性高カルシウム血症（TIH）の成人患者の治療。
04.2投与の形態と方法
ゾメタは、ビスフォスフォネートの静脈内投与に経験のある医療専門家によってのみ処方され、患者に投与されるべきです。 Zometaで治療された患者には、添付文書と患者リマインダーカードを渡す必要があります。
投与量
骨に影響を与える進行した悪性腫瘍の患者における骨格関連のイベントの予防
大人とお年寄り
骨に影響を与える進行性悪性腫瘍の患者の骨格関連イベントの予防における推奨用量は、3〜4週間ごとに4mgのゾレドロン酸です。
患者はまた、500mg /日の経口カルシウムと400IU /日のビタミンDのサプリメントを与えられるべきです。
関連する骨格イベントの予防のために骨転移のある患者を治療する決定は、治療効果が2〜3ヶ月で現れることを考慮に入れなければなりません。
TIHの治療
大人とお年寄り
高カルシウム血症（アルブミン補正カルシウム≥12.0mg/ dLまたは3.0mmol / L）の推奨用量は、4mgのゾレドロン酸の単回投与です。
腎機能障害のある患者
TIH：
重度の腎機能障害もあるTIH患者では、ゾメタによる治療は、治療のリスクと利点を評価した後にのみ検討する必要があります。臨床試験では、血清クレアチニンが>400μmol/ Lまたは> 4.5 mg / dLの患者は除外されました。血清クレアチニン値のあるTIH患者では用量調整は必要ありません
進行した悪性腫瘍の患者における骨格関連のイベントの予防：
多発性骨髄腫または固形腫瘍からの骨転移のある患者では、ゾメタによる治療を開始する前に、血清クレアチニンおよびクレアチニンクリアランス（CLcr）を測定する必要があります。 CLcrは、Cockcroft-Gault式を使用して血清クレアチニンから計算されます。ゾメタは、治療開始前に重度の腎機能障害を呈している患者には推奨されません。この集団では、CLcr265μmol/ lまたは> 3.0 mg / dlと定義されています。
この集団に対してCLcr30-60 ml / minと定義されている、軽度から中等度の腎機能障害を伴う骨転移のある患者では、以下のゾメタの投与量が推奨されます（セクション4.4も参照）。
*投与量は、0.66（mg•hr / L）（CLcr = 75 mL / min）の目標AUCを想定して計算されました。腎機能障害のある患者に減量を投与すると、クレアチニンクリアランスが75ml /分の患者で観察されたものと等しいAUC値が達成されると予想されます。
治療開始後、ゾメタの各投与前に血清クレアチニンを測定し、腎機能が悪化した場合は治療を中止する必要があります。臨床試験では、腎機能の悪化は次のように定義されています。
-ベースラインの血清クレアチニン値が正常な患者の場合（
•ベースラインの血清クレアチニン値が異常な患者（> 1.4 mg / dLまたは>124μmol/ L）の場合、1.0 mg / dLまたは88μmol/ Lの増加。
臨床試験では、クレアチニンがベースラインの10％以内に戻ったときにのみ、ゾメタ治療が再開されました（セクション4.4を参照）。ゾメタによる治療は、治療を中止する前に使用したのと同じ強さで再開する必要があります。
小児人口
1歳から17歳の子供におけるゾレドロン酸の安全性と有効性は確立されていません。現在入手可能なデータはセクション5.1に記載されていますが、ポソロジーに関する推奨はできません。
投与方法
静脈内使用。
ゾメタ4mgの粉末と注入用溶液用の溶媒を再構成し、その後100 mlに希釈して（セクション6.6を参照）、15分以上かけて1回の静脈内注入として投与する必要があります。
軽度または中等度の腎機能障害のある患者では、ゾメタの用量を減らすことが推奨されます（上記の「病理学」のセクションおよびセクション4.4を参照）。
ゾメタを減量で調製するための指示
必要に応じて、適切な量の再構成溶液（4 mg / 5 ml）を抜き取ります。
-3.5mgの用量で4.4ml
-3.3mgの用量で4.1ml
•3.0mgの用量で3.8ml
投与前の医薬品の再構成および希釈に関する指示については、セクション6.6を参照してください。再構成された溶液の回収量は、100 mlの滅菌0.9％w / v生理食塩水または5％w / vグルコース溶液で希釈する必要があります。用量は、15分以上続く単回静脈内注入として投与する必要があります。
ゾメタの再構成された溶液は、カルシウムまたは乳酸加リンゲル液などの他の二価カチオンを含む注入用の溶液と混合してはならず、別の注入ラインで単一の静脈内溶液として投与する必要があります。
ゾメタの投与の前後に、患者は十分に水分補給された状態に保たれるべきです。
04.3禁忌
•活性物質、他のビスフォスフォネート、またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症
•母乳育児（セクション4.6を参照）
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
全般的
ゾメタを投与する前に、患者が十分に水分補給されていることを確認するために慎重に評価する必要があります。
心不全のリスクがある患者では、過度の水分補給を避ける必要があります。
ゾメタによる治療中は、血清カルシウム、リン酸塩、マグネシウムのレベルなど、高カルシウム血症に関連する正常な代謝パラメーターを注意深く監視する必要があります。低カルシウム血症、低ホスファターゼ血症、または低マグネシウム血症が発生した場合は、短期間の補足療法が必要になることがあります。ある程度の腎機能障害があるため、腎機能の注意深いモニタリングを検討する必要があります。
Zometaには、Aclasta（ゾレドロン酸）と同じ有効成分が含まれています。ゾメタで治療されている患者は、これらの薬剤の複合効果が不明であるため、アクラスタまたは他のビスホスホネートと同時に治療されるべきではありません。
腎不全
ゾメタによる治療の潜在的な利点がリスクを上回るかどうかを考慮して、TIHの患者で腎機能の悪化の兆候がある患者を適切に評価する必要があります。
骨格関連のイベントの予防のために骨転移のある患者を治療する決定は、治療効果が2〜3ヶ月後に現れ始めるという事実を考慮に入れなければなりません。
ゾメタによる治療は、腎機能障害の報告と関連しています。腎機能の悪化のリスクを高める可能性のある要因には、脱水症、既存の腎機能障害、ゾメタおよび他のビスホスホネートの複数のコース、および他の腎毒性薬の使用が含まれます.4mgのゾレドロン酸の投与によりリスクは減少しますがただし、15分で腎機能が悪化することがあります。ゾレドロン酸の初回投与後または4mgの単回投与後の患者では、腎機能の悪化、腎不全への進行、および透析が報告されています。ゾメタを長期間投与し、骨格関連のイベントを予防するための推奨用量で投与すると、血清クレアチニンの増加が観察される場合もありますが、そのような場合はそれほど頻繁ではありません。
ゾメタの各用量を投与する前に、患者の血清クレアチニンレベルを評価する必要があります。軽度から中等度の腎機能障害を伴う骨転移のある患者では、ゾレドロニウム酸治療を低用量で開始することが推奨されます。治療中に腎機能障害の兆候を示した患者では、ゾメタによる治療を中止する必要があります。ゾメタは、血清クレアチニン値がベースライン値の10％以内に戻ったときにのみリセットする必要があります。ゾメタによる治療は、治療を中止する前に使用したのと同じ強さで再開する必要があります。
ゾレドロン酸が腎機能に及ぼす潜在的な影響を考慮して、重度の腎機能障害のある患者における臨床安全性データの欠如（臨床試験では、TIHおよび≥の患者の血清クレアチニン≥400μmol/ lまたは≥4.5mg/ dlとして定義されています。ベースライン時の265μmol/ Lまたは≥3.0mg/ dL）およびベースライン時の重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス）の患者における限られた薬物動態データ
肝不全
重度の肝機能障害のある患者で利用できる臨床データは限られているため、この患者集団で具体的な推奨を行うことはできません。
下顎骨/上顎骨壊死
顎骨壊死は、ゾメタを投与されている患者の臨床試験および市販後の期間にまれなイベントとして報告されています。
治療の開始または新しい治療コースは、救急医療の状況を除いて、口腔の未治癒の軟部組織病変が開いている患者では延期する必要があります。危険因子を併発している患者でビスフォスフォネート治療を開始する前に、適切な予防歯科処置と個別のベネフィットリスク評価を伴う歯科検診が推奨されます。
顎骨壊死を発症する個々のリスクを評価する際には、以下の危険因子を考慮する必要があります。
•ビスフォスフォネートの効力（効力の高い製品のリスクが最も高い）、投与経路（非経口投与のリスクが最も高い）、およびビスフォスフォネートの累積投与量。
•癌、併存疾患（貧血、凝固障害、感染症など）、喫煙。
•併用療法：化学療法、血管新生阻害剤（セクション4.5を参照）、首と頭への放射線療法、コルチコステロイド。
•歯科疾患の病歴、口腔衛生状態の悪さ、歯周病、侵襲的な歯科治療（抜歯など）、義歯の適合性の悪さ。
すべての患者は、良好な口腔衛生を維持し、定期的な歯科検診を受け、歯の動揺、痛み、腫れや痛みの非治癒、またはゾメタによる治療中の退院などの口腔症状を直ちに報告するように奨励されるべきです。治療の過程で、侵襲的な歯科治療は慎重に検討した後にのみ実行し、ゾレドロン酸の投与に近接して回避する必要があります。ビスフォスフォネート療法中に顎骨壊死を発症した患者では、歯科手術によって状態が悪化する可能性があります。歯科手術が必要なため、ビスフォスフォネート治療の中止が顎骨壊死のリスクを軽減することを示唆するデータはありません。
顎骨壊死を発症した患者の管理プログラムは、治療を行う医師と顎骨壊死に精通した歯科医または口腔外科医との緊密な協力の下で確立する必要があります。ゾレドロン酸治療の一時的な中断は、状態が解消し、付随する危険因子が可能な場合は軽減されるまで検討する必要があります。
筋骨格痛
市販後の経験の中で、ゾメタで治療された患者で重度の、時には無力化する骨、関節、および/または筋肉痛が報告されましたが、これらの報告はまれでした。症状は1日から数ヶ月の範囲でした。ほとんどの患者は「中止後の症状の緩和」治療を経験しました。サブグループは、ゾメタまたは別のビスフォスフォネートによるさらなる治療を受けたときに症状の再発を経験しました。
大腿骨の非定型骨折
主に骨粗鬆症の長期ビスフォスフォネート療法を受けている患者で、大腿骨の非定型転子下骨折および骨幹骨折が報告されています。これらの短い横方向または斜め方向の骨折は、小転子のすぐ下から顆上線の上まで、大腿骨のどこにでも発生する可能性があります。これらの骨折自然発生的に、または最小限の外傷後に発生し、一部の患者は大腿骨または股関節の痛みを経験します。これは、股関節骨折が発生する数週間または数か月前に、ストレス骨折の画像証拠に関連することがよくあります。骨折はしばしば両側性です。したがって、大腿骨骨折を持続したビスフォスフォネート治療を受けた患者では、反対側の大腿骨を検査する必要があります。これらの骨折の限定的な治癒も報告されています。非定型大腿骨骨折が疑われる患者では、個々のベネフィットリスクに基づいて患者を評価するまで、ビスフォスフォネート療法の中止を検討する必要があります。
ビスフォスフォネートによる治療中、患者は大腿、股関節、または鼠径部の痛みを報告するようにアドバイスされるべきであり、そのような症状を示す患者は大腿骨の不完全な骨折について評価されるべきです。
低カルシウム血症
低カルシウム血症の症例は、ゾメタで治療された患者で報告されています。重度の低カルシウム血症の症例に続発する心不整脈および神経学的有害事象（痙攣、感覚鈍麻およびテタニーを含む）が報告されています。入院を必要とする重度の低カルシウム血症の症例が報告されています。状況によっては、低カルシウム血症は生命を脅かす可能性があります（セクション4.8を参照）。ゾメタに低カルシウム血症を引き起こすことが知られている医薬品を投与する場合は、相乗効果があり、重度の低カルシウム血症を引き起こす可能性があるため、特に注意が必要です（セクション4.5を参照）。血清カルシウムゾメタによる治療を開始する前に、測定し、低カルシウム血症を治療する必要があります。患者は「適切なカルシウムとビタミンDの補給を受けるべきです。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
臨床試験では、ゾメタは一般的に使用される抗がん剤、利尿薬、抗生物質、鎮痛薬と併用して投与されましたが、臨床的に有意な相互作用は観察されませんでした。 試験管内で ゾレドロン酸は血漿タンパク質に結合せず、シトクロムP450酵素を阻害しないことが示されていますが（セクション5.2を参照）、他の医薬品との特定の臨床的相互作用研究は行われていません。
ビスフォスフォネートをアミノグリコシド、カルシトニン、またはループ利尿薬と一緒に投与する場合は特に注意が必要です。これらの医薬品は相加効果があり、必要以上に長期間カルシウムが減少する可能性があるためです（セクション4.4を参照）。
Zometaを他の腎毒性の可能性のある医薬品と一緒に投与する場合は注意が必要です。また、治療中に低マグネシウム血症が発生する可能性にも注意してください。
多発性骨髄腫の患者さんでは、ゾメタをサリドマイドと組み合わせて使用すると、腎機能障害のリスクが高まる可能性があります。
ゾメタが抗血管新生医薬品とともに投与される場合は注意が必要です。これらの医薬品を併用して治療された患者では、ONJ症例の発生率の増加が観察されているためです。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊娠中の女性にゾレドロン酸を使用したことによる十分なデータはありません。動物にゾレドロン酸を使用した生殖試験では、生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。ヒトの潜在的なリスクは不明です。妊娠中はゾレドロン酸を使用しないでください。妊娠を避けるために、出産の可能性をアドバイスする必要があります。
妊娠
ゾレドロン酸が母乳に排泄されるかどうかは不明です。ゾメタは授乳中の女性には禁忌です（セクション4.3を参照）。
受胎能力
ゾレドロン酸は、親の出産とF1世代への潜在的な悪影響についてラットで研究されました。それは、骨格のカルシウム代謝に対する化合物の阻害に関連すると考えられる非常に明白な薬理学的効果を示し、分娩前後の低カルシウム血症をもたらしました。ビスフォスフォネートクラス、ジストシアおよび早期研究終了。このため、これらの結果は、ゾレドロン酸が人間の出産に及ぼす影響を明確に決定することを妨げていました。
04.7機械の運転および使用能力への影響
めまいや傾眠などの副作用は、機械の運転や使用に影響を与える可能性があるため、ゾメタによる治療中の機械の運転や使用には注意が必要です。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
ゾメタ投与から3日以内に、急性期反応が一般的に報告され、骨痛、発熱、倦怠感、関節痛、筋肉痛、こわばり、関節炎などの症状が関節の腫れを引き起こしました。これらの症状は通常、数日以内に解決しました（選択した有害事象の説明を参照）。
以下は、承認された適応症でゾメタを使用することによる重要なリスクとして特定されています。
腎機能障害、顎骨壊死、急性期反応、低カルシウム血症、心房細動、アナフィラキシー、間質性肺疾患。これらの特定された各リスクの頻度を表1に示します。
副作用の表
表1に記載されている以下の副作用は、4mgのゾレドロン酸の慢性投与後の臨床試験および市販後報告から導き出されたものです。
表1
副作用は、次の規則を使用して頻度の高い順にランク付けされます：非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100、
選択された副作用の説明
腎機能障害
ゾメタは、腎機能障害の報告に関連付けられています。骨を含む進行性悪性腫瘍患者の骨格関連イベントの予防におけるゾメタの重要な研究からのプールされた安全性データの分析では、ゾメタの使用に関連していると疑われる腎機能障害の有害事象の頻度（有害反応）は以下：多発性骨髄腫（3.2％）、前立腺がん（3.1％）、乳がん（4.3％）、肺がんおよびその他の固形腫瘍（3.2％）。腎機能を悪化させる可能性を高める可能性のある要因には、脱水症、既存の腎機能障害、ゾメタまたは他のビスホスホネートの複数のコース、ならびに腎毒性薬の併用または一般的に推奨されるよりも短い注入時間が含まれます。腎機能障害、進行腎不全と透析は、ゾレドロン酸の初回投与または4 mgの単回投与後の患者で報告されています（セクション4.4を参照）。
下顎骨/上顎骨壊死
顎骨壊死の症例は、主にゾメタなどの骨吸収を阻害する医薬品で治療された癌患者で報告されています（セクション4.4を参照）。これらの患者の多くは化学療法とコルチコステロイドも投与されており、骨髄炎を含む限局性感染の証拠がありました。報告の大部分は、抜歯または他の歯科手術を受けている癌患者に関するものです。
心房細動
閉経後骨粗鬆症（OPM）の治療におけるゾレドロン酸5 mgの有効性と安全性をプラセボと比較して評価した3年間のランダム化二重盲検対照試験では、心房細動の全体的な発生率は2.5％でした（ゾレドロン酸5mgとプラセボを投与された患者では、それぞれ3,862）と1.9％（3,852人中75人）でした。心房細動の重篤な有害事象の発生率は、それぞれ1.3％（3,862人中51人）と0.6％（3,852人中22人）でした。この研究で観察された不均衡は、ゾレドロン酸を用いた他の研究では観察されませんでした。これには、癌患者における3〜4週間ごとのゾメタ（ゾレドロン酸）4mgの研究が含まれます。この単一の研究における心房細動の発生率の増加の根底にあるメカニズムは不明です。 。
急性期反応
この有害な薬物反応には、発熱、筋肉痛、頭痛、四肢の痛み、吐き気、嘔吐、下痢、関節痛、関節炎など、関節の腫れを引き起こすさまざまな症状が含まれます。発症までの時間はゾメタ注入後3日以内であり、反応は「インフルエンザ様症状」または「投与後」症状とも呼ばれます。
非定型大腿骨骨折
市販後の経験中に、以下の反応が報告されています（頻度はまれです）。
大腿骨の非定型転子下骨折および骨幹骨折（ビスフォスフォネートクラスの副作用）。
低カルシウム血症に関連する副作用（ADR）
低カルシウム血症は、承認された適応症でゾメタと特定された重要なリスクです。臨床試験と市販後の使用の両方からの症例のレビューに基づいて、ゾメタ療法、報告された低カルシウム血症のイベント、および心臓の二次発達の間の関連をサポートする十分な証拠があります不整脈：低カルシウム血症と、発作、低麻酔、およびテタニーを含むこれらの症例で報告された二次神経学的イベントとの関連の証拠もあります（セクション4.4を参照）。
疑わしい副作用の報告
医薬品の認可後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
ゾメタの急性過剰摂取の臨床経験は限られています。ゾレドロン酸48mgまでの誤った投与が報告されています。推奨用量（セクション4.2を参照）よりも高い用量で治療された患者は監視する必要があります。腎として特に注意してください。障害（腎不全を含む）および血清電解質異常（カルシウム、リン、マグネシウムを含む）が観察されています。低カルシウム血症の場合は、臨床的に必要なグルコン酸カルシウム注入を行う必要があります。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：骨疾患の治療のための医薬品、ビスフォスフォネート、ATCコード：M05BA08。
ゾレドロン酸はビスフォスフォネートクラスに属し、主に骨レベルで作用し、破骨細胞の骨吸収を阻害します。
骨組織に対するビスフォスフォネートの選択的作用は、石灰化した骨に対する親和性が高いためですが、破骨細胞活性の阻害を決定する正確な分子メカニズムはまだわかっていません。動物での長期研究では、ゾレドロン酸が骨の吸収を悪影響なしに阻害することが示されています。骨形成、鉱化作用または機械的特性に影響を与えます。
ゾレドロン酸は、骨吸収の強力な阻害剤であることに加えて、骨転移の治療における全体的な有効性に寄与する可能性のあるいくつかの抗癌特性も持っています。次の特性が前臨床研究で実証されています。
• 住む： 骨髄の微小環境を改変することにより、腫瘍細胞の増殖に適さなくなる破骨細胞の骨吸収の阻害。抗血管新生および痛みを和らげる活性。
• 試験管内で： 骨芽細胞増殖の阻害、腫瘍細胞に対する直接的な細胞増殖抑制およびアポトーシス促進活性、他の抗癌剤との相乗的な細胞増殖抑制効果、接着および浸潤阻害活性。
骨に影響を与える進行性悪性腫瘍患者の骨格関連イベントの予防に関する臨床試験の結果
最初のランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、骨転移を伴う前立腺がん患者の骨格関連イベント（SRE）の予防について、ゾレドロン酸4mgをプラセボと比較しました。ゾレドロン酸4mgは、少なくとも1つの骨格関連イベント（SRE）の患者の割合を大幅に減らし、最初のSREまでの期間の中央値を5か月以上遅らせ、イベントの年間発生率を5か月以上減らしました。骨格の患者報告罹患率：複数のイベント分析により、プラセボと比較して、4mgのゾレドロン酸群でSREを発症するリスクが36％減少したことが示されました。 4mgのゾレドロン酸で治療された患者はプラセボで治療された患者よりも痛みの増加が少なく、その差は3、9、21、24ヶ月で有意に達しました。4mgのゾレドロン酸で治療された患者は病的骨折を報告しました。芽球性病変のある患者では、治療の効果はそれほど顕著ではありませんでした。有効性の結果を表2に示します。
乳がんまたは前立腺がん以外の固形腫瘍を含む2番目の研究では、4 mgのゾレドロン酸がSRE患者の割合を大幅に減らし、最初のSREまでの期間の中央値を2か月以上遅らせ、骨格の罹患率を減らしました。マルチイベント分析では、4 mgのゾレドロン酸群でプラセボと比較してSREを発症するリスクが30.7％減少したことが示されました。有効性の結果を表3に示します。表2：有効性の結果（ホルモン療法で治療された前立腺がん患者）
*脊椎および非脊椎骨折を含みます
**すべての骨格イベント、総数、および調査中の各イベントまでの時間が含まれます
NR未達成
NA該当なし
表3：有効性の結果（乳がんまたは前立腺がん以外の固形腫瘍）
*脊椎および非脊椎骨折を含みます
**すべての骨格イベント、総数、および調査中の各イベントまでの時間が含まれます
NR未達成
NA該当なし
3番目のランダム化二重盲検第III相試験では、ゾレドロン酸4mgとパミドロネート90mgを3〜4週間ごとに投与し、多発性骨髄腫または少なくとも1つの骨病変を伴う乳がんの患者を対象に比較しました。結果は、4mgのゾレドロン酸での治療がSREの予防のためにパミドロネート90mgで得られたものと同等の有効性を生み出すことを示しました。マルチイベント分析では、パミドロネートで治療した患者と比較して、4 mgのゾレドロン酸で治療した患者でSREを発症するリスクが16％有意に減少したことが示されました。有効性の結果を表4に示します。
表4：有効性の結果（乳がんおよび多発性骨髄腫患者）
*脊椎および非脊椎骨折を含みます
**すべての骨格イベント、総数、および調査中の各イベントまでの時間が含まれます
NR未達成
NA該当なし
ゾレドロン酸4mgは、乳がんからの骨転移が記録されている228人の患者を対象に、二重盲検無作為化プラセボ対照試験で研究され、4 mgゾレドロン酸が骨格罹患率（SRE）に及ぼす影響を評価しました。骨格関連イベント（SRE）の総数（高カルシウム血症を除き、以前の骨折を補正）を総リスク時間で割ったもの。患者は4mgのゾレドロン酸またはプラセボを4週間ごとに1年間服用しました。患者はゾレドロン酸とプラセボ治療群の間で均等に分配されました。
SRE（イベント/人年）比はゾレドロン酸で0.628、プラセボで1.096でした。少なくとも1つのSRE（高カルシウム血症を除く）の患者の割合は、ゾレドロン酸治療群で29.8％であったのに対し、プラセボ群では49.6％でした（ p = 0.003）ゾレドロン酸治療群では、最初のSREの発症までの時間の中央値は研究期間にわたって到達せず、プラセボと比較して有意に延長されました（p = 0.007）複数イベント分析（リスク比= 0.59、p = 0.019）は、プラセボと比較して、4 mgゾレドロン酸群でSREを発症するリスクが41％減少したことを示しました。
ゾレドロン酸治療群では、プラセボと比較して、4週目から開始し、研究中に行われたすべてのその後の評価で、疼痛スコア（Brief Pain Inventory（BPI）質問票で評価）に統計的に有意な改善が見られました。ゾレドロン酸の場合、疼痛スコアは一貫してベースラインを下回り、疼痛の減少は疼痛治療スコアの減少の傾向と関連していた。
TIHの治療における臨床試験の結果
腫瘍性高カルシウム血症（TIH）の臨床研究では、ゾレドロン酸の効果はカルシウムと尿中カルシウム排泄の減少を特徴とすることが示されています。軽度から中等度の腫瘍性高カルシウム血症（TIH）の患者を対象とした第I相用量設定試験では、試験された有効用量はおよそ1.2〜2.5mgの範囲でした。
90mgの用量のパミドロネートと比較したゾレドロン酸4mgの効果を検証するために、TIH患者を対象とした2つの「重要な」多施設臨床試験の結果を「事前定義された分析。酸」ゾレドロン酸8mgとしてプールしました。は、4日目および4mgおよび8mgの7日目に血清カルシウム濃度のより速い正常化を示しました。以下の反応率が観察されました。
表5：TIHのプールされた研究で完全な反応を示した患者の割合（1日あたり）
カルシウムの正常化までの時間の中央値は4日でした。再発までの時間の中央値（血清アルブミン補正カルシウム≥2.9mmol/ lの新たな増加）は、ゾレドロン酸で治療された患者では30〜40日の範囲でしたが、パミドロネート90 mgで治療された患者では17日でした（4 mg用量でp：0.001）および8mg用量の場合は0.007）。ゾレドロン酸の2つの異なる用量の間に統計的に有意な差はありません。
臨床試験では、再発したか、初期治療（4 mg、8mgゾレドロン酸または90mgパミドロネートの用量）に抵抗性であった69人の患者がさらに8mgゾレドロン酸で治療されました。これらの患者の治療に対する反応は約52％でした。これらの患者はさらに8mgの用量のみで治療されたため、4mgの用量と比較できるデータはありません。
腫瘍性高カルシウム血症（TIH）患者を対象とした臨床試験では、3つの治療群すべて（ゾレドロン酸4mgと8mgおよびパミドロネート90mg）間の全体的な安全性プロファイルの種類と重症度は類似していた。
小児人口
1歳から17歳までの小児患者における重度の骨形成不全症の治療における臨床研究の結果
重度の骨形成不全症（タイプI、III、およびIV）の小児患者（1〜17歳）の治療におけるゾレドロン酸の静脈内注入の効果を、国際的な研究で、パミドロネートの静脈内注入と比較しました。 、各治療グループにそれぞれ74人と76人の患者がいるオープンラベル。試験治療期間は12か月で、その前に4〜9週間のスクリーニング期間があり、その間にビタミンDとカルシウムのサプリメントが少なくとも2週間与えられました。臨床プログラムでは、1〜3歳の患者は3か月ごとに0.025 mg / kgのゾレドロン酸（最大単回投与0.35 mg）を投与され、3〜17歳の患者は0 0.05 mg / kgのゾレドロン酸（最大0.35 mg）を投与されました。 3ヶ月ごとの最大単回投与量0.83mg）。ゾレドロン酸またはパミドロネートによる治療を主な研究として、ゾレドロン酸またはパミドロネートによる治療を1年間完了した小児を対象に、年に1〜2回、さらに12か月間投与したゾレドロン酸の長期的な一般的および腎安全性プロファイルを評価するための延長試験を実施しました。 。
研究の主要評価項目は、12か月の治療後の腰椎骨塩密度（BMD）のベースラインからの変化率でした。BMDに対する治療の期待される効果は同様でしたが、研究デザインは非ゾレドロン酸の効果が劣る。特に、骨折の発生率や痛みに対する有効性の明確な証拠はありませんでした。下肢の長骨骨折を伴う有害事象は、ゾレドロン酸で治療された重度の骨形成不全症患者の約24％（大腿骨）および14％（脛骨）で報告されたのに対し、パミドロネートで治療された患者の12％および5％で報告されました。骨折の全体的な発生率は、ゾレドロン酸とパミドロネートで治療された患者間で同等でした：43％（32/74）対41％（31/76）。骨折リスクの解釈は事実によって困難になっています。骨折は、疾患プロセスの一部として重度の骨形成不全症の患者によく見られるイベントです。
この集団で観察された副作用の種類は、骨を含む進行性悪性腫瘍の成人で以前に観察されたものと同様でした（セクション4.8を参照）。頻度順にランク付けされた副作用を表6に示します。次の規則：非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100、
表6：重度の骨形成不全症の小児患者で観察された副作用1
1頻繁に発生した有害事象
重度の骨形成不全症の小児患者では、ゾレドロン酸はパミドロネートと比較して、急性期反応、低カルシウム血症、原因不明の頻脈のより顕著なリスクと関連しているようですが、この差はその後の注入後に減少します。
欧州医薬品庁は、腫瘍性高カルシウム血症の治療および罹患患者の骨格関連イベントの予防のために、小児集団のすべてのサブセットでゾレドロン酸を用いた研究結果を提出する義務を放棄しました。骨を含む進行性悪性腫瘍から（を参照）小児の使用に関する情報についてはセクション4.2）。
05.2薬物動態特性
骨転移を有する64人の患者における2、4、8および16mgのゾレドロン酸の単回および反復5および15分の静脈内注入後の薬物動態研究は、投与量に関係なく以下の結果を示した。
ゾレドロン酸注入を開始した後、ゾレドロン酸の血漿濃度は急速に上昇し、注入期間の終わりにピークに達し、その後、濃度まで急速に低下します。
静脈内投与されたゾレドロン酸は、3つの段階で起こるプロセスに従って排除されます：全身循環からの薬物の急速な消失、二相性の経過、（t½α）0.24および（t½β）1の血漿半減期、87時間、その後、（t½γ）146時間の最終排泄半減期を伴うゆっくりとした排泄段階が続きます。28日ごとに複数回投与した後、血漿中にゾレドロン酸の蓄積はありません。ゾレドロン酸は代謝されず、腎臓を介して変化せずに排泄されます。最初の24時間後、投与量の39±16％が尿中に存在し、残りは主に骨組織に結合します。多くは骨組織から放出されます。ゆっくりと全身循環に入り、腎臓を介して排泄されます。体のクリアランスは、用量に関係なく、性別、年齢、人種、体重の影響を受けず、5.04±2.5 l / hです。注入時間の5〜15分の増加により、30が生成されました。注入終了時のゾレドロン酸濃度の％減少が、曲線下の面積を変化させなかった（血漿濃度対時間）。
他のビスフォスフォネートと同様に、ゾレドロン酸の薬物動態パラメータの患者間変動は高かった。
高カルシウム血症の患者または肝不全の患者におけるゾレドロン酸の薬物動態データはありません。 試験管内で、ゾレドロン酸はヒトチトクロームP450酵素を阻害せず、動物実験で生体内変化と大量の糞便を示さず、ゾレドロン酸の薬物動態における肝機能に関連する役割がないという事実を裏付けています。
ゾレドロン酸の腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと相関しており、クレアチニンクリアランスの75±33％を占めており、調査した64人のがん患者で平均84±29 ml /分（範囲22〜143 ml /分）でした。クレアチニンクリアランスが20ml /分（重度の腎機能障害）または50ml /分（中等度の腎機能障害）の患者の場合、ゾレドロン酸について予測される対応するクリアランスは、それぞれ37％または72％に相当するはずです。クレアチニンクリアランスが84ml /分の患者。重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス）の患者では、限られた薬物動態データしか利用できません。
in vitro試験では、ゾレドロン酸はヒト血液の細胞成分に対して低い親和性を示し、30 ng / mLから5000ng / mLの範囲で平均血漿濃度は0.59％でした。血漿タンパク結合は低く、 2 ng / mLで60％から2000 ng / mLのゾレドロン酸で77％の範囲の遊離画分。
患者の特別なカテゴリー
小児患者
重度の骨形成不全症の小児における限られた薬物動態データは、3〜17歳の小児におけるゾレドロン酸の薬物動態が、同様の用量レベル（mg / kg）、体重、性別、およびクレアチニンクリアランスを考慮した場合、成人と同様であることを示唆しています。ゾレドロン酸の全身曝露に影響を与えるようには見えません。
05.3前臨床安全性データ
急性毒性
単回静脈内投与の最大非致死量は、マウスで10 mg / kg体重、ラットで0.6 mg / kgでした。
亜慢性および慢性毒性
ゾレドロン酸の忍容性は、ラットに皮下投与し、イヌに0.02 mg / kg /日までの用量で4週間静脈内投与した後、良好でした。ラットに0.001 mg / kg /日を皮下投与し、0.005を静脈内投与しました。 52週までの犬の2〜3日ごとのmg / kgは十分に許容されました。
反復投与試験で最も頻繁に見られるのは、骨吸収に対する製品の薬理活性を反映して、ほぼすべての用量で発生中の動物の長骨の骨幹端における海綿状骨組織の増加です。
腎への影響の安全域は、非経口投与を繰り返した動物を対象とした長期試験では小さいことが示されていますが、単回投与（1.6 mg / kg）あたりの累積無毒性量（NOAEL）および1か月までの複数回投与試験（ 0.06-0.6 mg / kg /日）は、ヒトの最大治療用量と同等またはそれを超える用量で腎臓への影響を示さなかった。ゾレドロン酸のヒトで使用される最大治療用量内の用量群の長期反復投与は、胃腸管、肝臓、脾臓および肺を含む他の器官、ならびに注射部位に毒性作用をもたらした。
生殖機能毒性試験
ゾレドロン酸は、0.2 mg / kg以上の用量を皮下投与した後、ラットで催奇形性を示すことが示されました。催奇形性または胎児毒性の影響は観察されませんでしたが、ウサギで母体毒性が観察されました。ラットで試験された最低用量（0、01 mg / kg体重）ジストシアが観察された。
突然変異誘発と発がん
実施された変異原性試験では、ゾレドロン酸は変異原性効果または発がん性を持たないことが示されました。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
粉末バイアル：マンニトール
クエン酸ナトリウム
溶剤バイアル：注射用水
06.2非互換性
潜在的な非互換性を回避するために、再構成されたゾメタ溶液は、0.9％w / v生理食塩水または5％w / vグルコース溶液で希釈する必要があります。
この医薬品は、カルシウムまたは乳酸リンガー溶液などの他の二価カチオンを含む注入用溶液と混合してはならず、別の注入ラインで単一の静脈内溶液として投与する必要があります。
06.3有効期間
3年。
再構成および希釈後：微生物学的観点から、再構成および希釈された注入用溶液は直ちに使用する必要があります。すぐに使用しない場合、使用前の使用中の保管時間と条件はユーザーの責任であり、通常は2 C〜8 Cで24時間以内です。冷蔵溶液は、投与前に温度環境に戻す必要があります。
06.4保管に関する特別な注意事項
この薬は特別な保管条件を必要としません。
再構成された注入用溶液の保管条件については、セクション6.3を参照してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
粉末バイアル：6 mlの無色のガラスバイアル、タイプI加水分解グレードのガラス（Ph.Eur。）。
溶媒バイアル：5mlの無色のガラスバイアル。
それぞれ1つまたは4つのバイアルと1または4アンプルの注射用水を含むシングルパック。
注射用の10個（10パックの1 + 1）バイアルとアンプルの水を含むマルチパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
製品パッケージに含まれている特別なバイアルを使用して、注射用に粉末を5 mlの水で事前に再構成する必要があります。さらに希釈するために溶液を採取する前に、粉末の溶解を完了する必要があります。再構成された溶液の必要量は、注入のためにカルシウムを含まない100 mlの溶液（0.9％w / v生理食塩水または5％w / vグルコース溶液）でさらに希釈する必要があります。
減量の準備に関するガイダンスを含む、ゾメタの取り扱いに関する追加情報は、セクション4.2に記載されています。
輸液の準備中は無菌技術に従う必要があります。使い捨てのみ。
目に見える粒子がなく、無色の透明な溶液のみを使用する必要があります。
医療専門家は、未使用のゾメタを家庭ごみシステムで処分しないようにアドバイスされるべきです。
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ノバルティスユーロファームリミテッド
フリムリービジネスパーク
キャンバリーGU167SR
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2001年3月20日
最新の更新日：2006年3月20日
10.0本文の改訂日
D.CCE 2015年7月
