有効成分:デノスマブ
注射用XGEVA120mg溶液
適応症なぜXgevaが使用されているのですか?それはなんのためですか?
XGEVAには、骨に転移した癌(骨転移)または骨の巨大細胞癌によって引き起こされる骨破壊を減少させる働きをするタンパク質(モノクローナル抗体)であるデノスマブが含まれています。
XGEVAは、骨転移によって引き起こされる重篤な合併症(骨折、骨髄への圧迫、放射線療法や手術の必要性など)を予防するために、がんの成人に使用されます。 XGEVAは、骨の成長が止まっている成人および青年の、手術では治療できない、または手術が最善の選択肢ではない骨の巨細胞がんの治療にも使用されます。
Xgevaを使用すべきでない場合の禁忌
XGEVAを使用しないでください
- デノスマブまたはXGEVAの他の成分のいずれかにアレルギーがある場合。
治療されていない血中カルシウムのレベルが非常に低い場合、医療専門家はXGEVAを提供しません。
歯科または口腔外科手術で治癒していない傷がある場合、医療専門家はXGEVAを提供しません。
使用上の注意Xgevaを服用する前に知っておくべきこと
カルシウムとビタミンDのサプリメント
血中カルシウム濃度が高くない限り、XGEVAで治療している間はカルシウムとビタミンDのサプリメントを摂取する必要があります。あなたの医者はあなたとこれについて話し合います。血中カルシウム濃度が低い場合、医師はXGEVAによる治療を開始する前にカルシウムサプリメントを与えることを決定する場合があります。
血中のカルシウムレベルが低い
XGEVAの服用中に筋肉のけいれん、けいれん、けいれん、指やつま先や口の周りのしびれやうずき、発作、錯乱、意識喪失を経験した場合は、すぐに医師に相談してください。血中カルシウム値が低い可能性があります。
特にカルシウムサプリメントを服用していない場合、血中カルシウムレベルが低下するリスクが高まる可能性があるため、重度の腎臓の問題、腎臓の機能障害、または透析を受けたことがあるか、またはこれまでに苦しんでいる場合は、医師に伝えてください。
口、歯、あごの問題
顎骨壊死(顎の重度の骨変性)と呼ばれる副作用が、癌関連の状態のためにXGEVA注射を受けている患者で一般的に報告されています(10人に1人まで影響する可能性があります)。
顎骨壊死は、治療を中止した後にも発生する可能性があります。
顎骨壊死は治療が困難な痛みを伴う状態であるため、顎骨壊死の発症を予防することが重要です。顎骨壊死の発症リスクを軽減するには、特定の予防措置を講じる必要があります。
治療を受ける前に、口や歯に問題がある場合は医師/看護師(医療専門家)に伝えてください。歯科治療や口腔外科手術で治癒していない口の傷がある場合は、医師が治療の開始を遅らせる必要があります。XGEVAによる治療を開始する前に、医師から歯科検診を依頼される場合があります。
治療中は、良好な口腔衛生を維持し、定期的な歯科検診を受ける必要があります。プロテーゼを着用する場合は、正しく挿入されていることを確認する必要があります。
歯科治療を受けている場合、または歯科手術(抜歯など)を受ける予定の場合は、歯科治療医に連絡し、XGEVAで治療されていることを歯科医に知らせてください。
下顎/上顎の骨壊死の兆候である可能性があるため、歯の揺れ、痛みや腫れなどの口や歯の問題に気付いた場合、または口の痛みや分泌物が治癒しない場合は、すぐに医師と歯科医に連絡してください。
化学療法および/または放射線療法を受けている、ステロイドまたは抗血管新生薬(癌の治療に使用される)を服用している、歯科手術を受けている、日常的な歯科治療を受けていない、または歯茎に苦しんでいる患者は喫煙者であり、顎骨壊死を発症するリスクが高い可能性があります。
大腿骨の異常な骨折
一部の人々は、XGEVAで治療されている間に大腿骨に異常な骨折を発症しました。股関節、鼠径部、または大腿部に新たなまたは異常な痛みが生じた場合は、医師に連絡してください。
子供と青年
XGEVAは、骨の成長が停止した骨の巨大細胞腫瘍を有する青年を除いて、18歳未満の子供および青年には推奨されません。骨に浸潤した他の腫瘍を有する子供および青年におけるXGEVAの使用は研究されていません。
Xgevaの効果を変える可能性のある薬物または食品の相互作用
処方箋なしで入手した薬を含め、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。特に、服用しているかどうかを医師に伝えることが重要です
- デノスマブを含む別の薬
- ビスフォスフォネート。
XGEVAを他のデノスマブ含有またはビスホスホネート含有薬と一緒に服用しないでください
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
XGEVAは妊婦では研究されていません。妊娠しているのか、疑わしいのか、妊娠を計画しているのかを医師に伝えることが重要です。妊娠中の方はXGEVAの使用はお勧めしません。出産の可能性のある女性は、XGEVAを服用している間、およびXGEVAによる治療を中止してから少なくとも5か月間、効果的な避妊を行う必要があります。
XGEVAによる治療中に妊娠した場合、またはXGEVAによる治療を中止してから5か月以内に妊娠した場合は、医師にご連絡ください。彼女はアムジェンの妊娠監視プログラムに登録することが奨励されています。地元のアムジェン代表者の詳細は、このリーフレットのセクション6に記載されています。
XGEVAが母乳に排泄されるかどうかは不明です。母乳育児をしているのか、母乳育児を計画しているのかを医師に伝えることが重要です。その後、医師は、子供にとっての母乳育児の利点と母親にとってのXGEVAの利点を考慮して、母乳育児をやめるか、XGEVAの服用をやめるかを決定するのを手伝います。
XGEVAを服用しているときに授乳している場合は、医師に伝えてください。彼女はアムジェンの授乳監視プログラムに登録することが奨励されています。地元のアムジェン代表者の詳細は、このリーフレットのセクション6に記載されています。
この薬を使用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
XGEVAは、機械を運転または使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。
XGEVAにはソルビトールが含まれています
ソルビトール(E420)が含まれているため、「一部の糖分に不耐性がある」と医師から言われた場合は、この薬を服用する前に医師に連絡してください。
XGEVAにはナトリウムが含まれています
この医薬品には、120 mgあたり1ミリモル未満のナトリウム(23 mg)が含まれています。つまり、本質的に「ナトリウムを含まない」ということです。
投与量、投与方法および投与時間Xgevaの使用方法:薬
XGEVAの推奨用量は、皮下(皮下)への単回注射として、4週間に1回120mgを投与することです。 XGEVAは大腿部、腹部、または上腕に注射されます。骨の巨細胞癌の治療を受けている場合は、初回投与の1週間後と2週間後に追加投与を受けます。
XGEVAは、医療専門家の責任の下で管理する必要があります。
過度に振らないでください。
XGEVAで治療している間は、カルシウムとビタミンDのサプリメントも服用する必要があります。医師がこれについて話し合います。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に尋ねてください。
副作用Xgevaの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
XGEVAの服用中にこれらの症状のいずれかに気付いた場合は、すぐに医師に伝えてください。
- けいれん、けいれん、筋肉のけいれん、指やつま先や口の周りのしびれやうずき、および/または発作、錯乱、意識喪失。これらの兆候は、血中カルシウム値が低いことを示している可能性があります。低カルシウム血症はまた、心電図検査(ECG)で見られるQT延長と呼ばれる心臓リズムの変化につながる可能性があります。
XGEVAによる治療中、またはXGEVAによる治療を中止した後にこれらの症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師と歯科医に伝えてください。
- 口および/または顎の痛み、口または顎の腫れまたは非治癒性の痛み、顎の放電、しびれまたは重さの感覚、またはこれらの兆候が顎の重度の骨変性を示している可能性があるため、歯のぐらつき(骨壊死)。
非常に一般的な副作用(10人に1人以上に影響を与える可能性があります):
- 骨、関節、および/または筋肉の痛みが時々ひどい、
- 喘鳴(呼吸困難)、
- 下痢。
一般的な副作用(10人に1人まで影響する可能性があります):
- 血中のカルシウムレベルが低い(低カルシウム血症)、
- 血中の低レベルのリン酸塩(低リン血症)、
- 持続性の痛みおよび/または口または顎の痛みの非治癒(顎骨壊死)、
- 抜歯、
- 過度の発汗。
まれな副作用(1,000人に1人まで影響する可能性があります):
- アレルギー反応(例:喘鳴または呼吸困難、顔、唇、舌、喉または体の他の部分の腫れ、皮膚の発疹、かゆみまたはじんましん)。まれに、アレルギー反応がひどくなることがあります。
- 股関節、鼠径部、または大腿部の新しいまたは異常な痛み(これは大腿骨骨折の可能性の初期兆候である可能性があります)。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することで、次のことができます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
ラベルに記載されている賞味期限とEXP後のカートンの後にこの薬を使用しないでください。賞味期限はその月の最終日を指します。
冷蔵庫(2°C-8°C)で保管してください。
凍結しないでください。
薬を光から保護するために、元のパッケージに保管してください。
バイアルを冷蔵庫から出して、注入前に室温(最大25°C)に達することができます。これにより、注入がより快適になります。バイアルが室温(最大25°C)に達したら、30日以内に使用する必要があります。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
締め切り ">その他の情報
XGEVAに含まれるもの
- 有効成分はデノスマブです。各バイアルには、1.7mlの溶液に120mgが含まれています(70 mg / mlに相当)。
- 他の成分は、氷酢酸、水酸化ナトリウム、ソルビトール(E420)、および注射用水です。
XGEVAの外観とパックの内容の説明
XGEVAは、バイアルに注射するためのソリューションです。
各パックには、1つ、3つ、または4つのバイアルが含まれています。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
XGEVAは、無色透明からわずかに黄色の溶液です。透明から白色の粒子の痕跡が含まれている場合があります。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前-
注射用XGEVA120MGソリューション
▼追加の監視の対象となる医薬品。これにより、新しい安全情報を迅速に特定できます。医療専門家は、疑わしい副作用を報告するように求められます。副作用を報告する方法については、セクション4.8を参照してください。
02.0定性的および定量的組成-
各バイアルには、1.7 mlの溶液(70 mg / ml)に120mgのデノスマブが含まれています。
デノスマブは、組換えDNA技術によって哺乳類細胞株(CHO)で産生されるヒトIgG2型モノクローナル抗体です。
既知の効果を持つ賦形剤
各1.7mlの溶液には、78 mgのソルビトール(E420)が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形-
注射用溶液(注射)。
透明、無色からわずかに黄色の溶液で、半透明から白色のタンパク質粒子が微量含まれている場合があります。
04.0臨床情報-
04.1治療適応症-
固形腫瘍からの骨転移を有する成人における骨格関連事象(病的骨折、骨への放射線療法、脊髄圧迫または骨手術)の予防。
骨の切除不能な巨大細胞腫瘍を有する、または外科的切除が重篤な病的状態を引き起こす可能性がある、骨格的に成熟した成人および青年の治療。
04.2投与の形態と方法-
XGEVAは、医療専門家の責任の下で管理する必要があります。
投与量
高カルシウム血症を除くすべての患者で、1日あたり少なくとも500mgのカルシウムと400IUのビタミンDの補給が必要です(セクション4.4を参照)。
XGEVAで治療されている患者には、添付文書と患者リマインダーカードを渡す必要があります。
固形腫瘍からの骨転移を有する成人における骨格関連事象の予防
推奨用量は、太もも、腹部、または上腕に4週間に1回、1回の皮下注射として120mgを投与することです。
骨の巨大細胞腫瘍
XGEVAの推奨用量は120mgで、大腿部、腹部、または上腕に4週間に1回皮下注射し、治療の最初の月の治療の8日目と15日目に120mgを追加投与します。
骨の巨細胞腫瘍の完全切除を受けた第II相試験の患者は、試験プロトコルに従って、手術後にさらに6か月の治療を受けました。
骨巨細胞がんの患者さんは、治療の恩恵を受け続けるかどうかを定期的に評価する必要があります。XGEVAによって疾患が管理されている患者さんでは、治療の中止または中止の効果は評価されていませんが、これらのデータは限られています。患者は、治療の中止時にリバウンド効果を示しません。
腎機能障害のある患者
腎機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません(カルシウムレベルのモニタリングに関する推奨事項については、セクション4.4、4.8および5.2を参照してください)。
肝機能障害のある患者
デノスマブの安全性と有効性は、肝機能障害のある患者では研究されていません(セクション5.2を参照)。
高齢患者(65歳以上)
高齢患者では用量調整は必要ありません(セクション5.2を参照)。
小児人口
XGEVAの安全性と有効性は小児患者(年齢
XGEVAは小児患者(年齢
骨の切除不能な巨大細胞腫瘍を有する、または外科的切除が重篤な病的状態を引き起こす可能性がある骨格的に成熟した青年の治療:病態は成人の場合と同じです。
動物実験では、RANK / RANKリガンド(RANKL)の阻害は、骨成長の阻害および発疹の失敗と関連しており、これらの変化は、RANKL阻害の中止後に部分的に可逆的でした(5.3項を参照)。
投与方法
皮下使用用。
使用、取り扱い、廃棄の手順については、セクション6.6を参照してください。
04.3禁忌-
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
重度の未治療の低カルシウム血症(セクション4.4を参照)。
歯科または口腔外科手術で治癒しない怪我。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項-
カルシウムとビタミンDのサプリメント
高カルシウム血症の場合を除いて、すべての患者がカルシウムとビタミンDを適切に摂取することが重要です(セクション4.2を参照)。
低カルシウム血症
XGEVAによる治療を開始する前に、既存の低カルシウム血症を修正する必要があります。
低カルシウム血症は、XGEVAによる治療中いつでも発生する可能性があります。カルシウムレベルのモニタリングは、低カルシウム血症の症状が疑われる場合、XGEVAの初回投与前、初回投与後2週間以内に行う必要があります(症状のリストについてはセクション4.8を参照)。 。低カルシウム血症の危険因子を有する患者の治療中、または患者の臨床状態に基づいて他の方法で示されるように、カルシウムレベルの追加のモニタリングを検討する必要があります。
患者は、低カルシウム血症を示す症状を報告するように奨励されるべきです。 XGEVAの投与中に低カルシウム血症が発症した場合は、追加のカルシウム補給と追加のモニタリングが必要です。
市販後の使用中に、重度の症候性低カルシウム血症(致命的な症例を含む)が報告されており(セクション4.8を参照)、ほとんどの症例は治療開始後最初の数週間以内に発生しますが、それ以降に発生する可能性があります。
腎機能障害
重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス透析は低カルシウム血症を発症するリスクが高い。低カルシウム血症を発症するリスクとその結果としての副甲状腺ホルモンレベルの上昇は、腎機能障害の程度が増すにつれて増加する。腎疾患のレベルの定期的なモニタリング。カルシウムは特に重要である。これらの患者。
顎骨壊死(ONJ)
ONJは、XGEVAを投与されている患者で一般的に報告されています(セクション4.8を参照)。
口の中に治癒していない、開いた、軟部組織の病変がある患者では、治療の開始/新しい治療を延期する必要があります。XGEVAによる治療の前に、歯科予防と個人の利益/リスク評価を伴う歯科検査が推奨されます。
ONJを発症する患者のリスクを評価する際には、以下の危険因子を考慮する必要があります。
•骨吸収を阻害する薬剤の効力(より強力な薬剤を使用するとリスクが高くなります)、投与経路(非経口投与を行うとリスクが高くなります)、および骨吸収療法の累積投与量。
•腫瘍、併存疾患(貧血、凝固障害、感染症など)、喫煙。
•併用療法:コルチコステロイド、化学療法、血管新生阻害剤、頭頸部領域の放射線療法。
•不十分な口腔衛生、歯周病、誤って挿入された歯科補綴物、既存の歯科疾患、侵襲的な歯科処置(抜歯など)。
すべての患者は、良好な口腔衛生を維持し、定期的な歯科検診を受け、歯の動揺、痛み、腫れ、口内炎の非治癒、治療中の分泌物の存在などの口腔症状を直ちに報告するように奨励されるべきです。XGEVAによる治療。治療中、侵襲的な歯科治療は慎重に検討した後にのみ実行する必要があり、XGEVAの投与のすぐ近くでは避ける必要があります。
ONJを発症した患者の管理は、治療を行う医師と、ONJの治療に経験のある歯科医または顎顔面外科医との緊密な協力の下で行う必要があります。 XGEVAによる治療の一時的な中断は、状態が解決するまで考慮されるべきであり、可能であれば、その発症に寄与する危険因子を軽減するために考慮されるべきです。
大腿骨の非定型骨折
XGEVAで治療された患者で非定型大腿骨骨折の症例が報告されています(セクション4.8を参照)。非定型の大腿骨骨折は、大腿骨の転子下および骨幹領域に最小限の外傷または外傷なしで発生する可能性があります。これらのイベントは、特定のX線所見によって特徴付けられます。非定型の大腿骨骨折は、いくつかの併存疾患(例:ビタミンD欠乏症、関節リウマチ、低ホスファターゼ症)の患者、および特定の薬剤(例:ビスホスホネート、糖質コルチコイド、プロトンポンプ阻害剤)の使用でも報告されています。これらのイベントは、吸収抑制療法がない場合にも発生しました。ビスフォスフォネートの使用に関連して報告された同様の骨折はしばしば両側性であるため、大腿骨骨幹部骨折を持続したデノスマブ治療患者では対側大腿骨を評価する必要があります。非定型大腿骨骨折が疑われる患者では、終了を検討する必要があります。 XGEVA、個人の利益/リスク分析に基づく患者の評価待ち。XGEVAによる治療中、患者は大腿骨、股関節、または股関節の新しいまたは異常な痛みを報告するようにアドバイスされるべきです。このような症状を呈している患者は、不完全な大腿骨骨折について評価する必要があります。
骨格系が成長している患者
XGEVAは、骨格系が成長している患者には推奨されません(セクション4.2を参照)。臨床的に重要な高カルシウム血症は、治療を数週間から数ヶ月停止した後、XGEVAで治療された骨格筋系が成長している患者で報告されています。
その他
XGEVAで治療されている患者は、他のデノスマブ含有医薬品(骨粗鬆症の適応症)と同時に治療されるべきではありません。
XGEVAで治療されている患者は、ビスフォスフォネートと併用して治療されるべきではありません。
骨の悪性疾患への巨大細胞腫瘍の変性または疾患の転移性進行はまれな事象であり、骨の巨大細胞腫瘍を有する患者における既知のリスクを表す。患者は、悪性腫瘍、新しい放射線透過性、または骨溶解の放射線学的兆候がないか監視する必要があります。入手可能な臨床データは、XGEVAで治療された骨の巨大細胞腫瘍の患者における悪性腫瘍のリスクの増加を示唆していません。
添加剤に関する警告
XGEVAにはソルビトールが含まれています。フルクトース不耐性のまれな遺伝的状態の患者は、XGEVAを服用しないでください。
この医薬品には、120 mgあたり1ミリモル未満のナトリウム(23 mg)が含まれています。つまり、本質的に「ナトリウムを含まない」ということです。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用-
相互作用の研究は行われていません。
臨床試験では、XGEVAは標準的な抗腫瘍治療と組み合わせて投与され、以前にビスフォスフォネートで治療された患者に投与されました。ホルモン療法および/または併用化学療法またはビスフォスフォネートの以前の静脈内投与による、デノスマブ(尿中クレアチニン調整N-テロペプチド、uNTx / Cr)の血清トラフ濃度および薬力学に臨床的に関連する変化はありませんでした。
04.6妊娠と母乳育児-
妊娠
妊娠中の女性におけるXGEVAの使用に関する十分なデータはありません。妊娠中にデノスマブを投与し、ヒトの用量の12倍のAUCを投与したカニクイザルの研究で、生殖毒性が実証されました(セクション5.3を参照)。
XGEVAの使用は、妊娠中の女性や、非常に効果的な避妊薬を使用していない出産の可能性のある女性には推奨されません。XGEVAによる治療中、および治療後少なくとも5か月間は、妊娠を避けるようにアドバイスする必要があります。 XGEVAは、妊娠の第2および第3トリメスター中に最大になる可能性があります。これは、モノクローナル抗体が妊娠の進行に伴って直線的に胎盤を横切って輸送され、妊娠の第3トリメスター中に最大量が移動するためです。
えさの時間
デノスマブがヒトの母乳に排泄されるかどうかは不明です。ノックアウトマウスでの研究は、妊娠中のRANKLの欠如が乳腺の成熟を妨げ、分娩後の授乳障害につながる可能性があることを示唆しています(セクション5.3を参照)。新生児/乳児に対する母乳育児の利点と女性に対するXGEVA療法の利点を考慮して、母乳育児を控えるか、XGEVA療法を控えるかを決定する必要があります。
受胎能力
デノスマブが人間の出生に及ぼす影響に関するデータはありません。動物実験では、出産への直接的または間接的な有害な影響は示されていません(セクション5.3を参照)。
04.7機械の運転および使用能力への影響-
XGEVAは、機械を運転および使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。
04.8望ましくない影響-
安全性プロファイルの要約
全体的な安全性プロファイルは、承認されたすべての適応症で一貫しています。
低カルシウム血症は、XGEVAの投与後、ほとんど最初の2週間以内に一般的に報告されました。低カルシウム血症は、重度で症候性の場合があります(セクション4.8-選択した副作用の説明を参照)。血清カルシウム濃度の低下は、通常、カルシウムとビタミンDの補給によって適切に管理されます。XGEVAの最も一般的な副作用は、筋骨格系の痛みです。
XGEVAの安全性は以下で評価されています:
•骨格関連イベントの予防におけるXGEVAとゾレドロン酸の有効性と安全性を評価するアクティブな対照臨床試験で骨を含む進行がんの患者5,931人。
•XGEVAの有効性と安全性を評価するための単群臨床試験で骨の巨大細胞腫瘍を有する523人の患者。
これらの臨床試験および市販後の設定で特定された副作用を表1に示します。
副作用の表
3つの第III相および2つの第II相臨床試験の発生率に基づく副作用の分類には、次の規則が使用されました(表1を参照):非常に一般的(≥1/ 10)、一般的(≥1/ 100、
表1:骨を含む進行がんまたは骨の巨細胞がんの患者で報告された副作用
¹セクション「選択した副作用の説明」を参照してください
²セクション「その他の特別な集団」を参照
選択された副作用の説明
低カルシウム血症
骨を含む進行がん患者を対象とした3つの第III相アクティブコントロール臨床試験では、XGEVAで治療された患者の9.6%およびゾレドロン酸で治療された患者の5.0%で低カルシウム血症が報告されました。
血清カルシウムレベルのグレード3の低下は、XGEVAで治療された患者の2.5%およびゾレドロン酸で治療された患者の1.2%で検出されました。血清カルシウムレベルのグレード4の低下は、XGEVAで治療された患者の0.6%および0.2%で認められました。ゾレドロン酸で治療された患者の割合(セクション4.4を参照)。
骨の巨大細胞腫瘍を有する患者を対象とした2つのシングルアーム第II相臨床試験では、5.7%の患者で低カルシウム血症が報告されました。有害事象はいずれも深刻とは見なされませんでした。
市販後の使用中に、重度の症候性低カルシウム血症(致命的な症例を含む)が報告されており、ほとんどの症例は治療開始後最初の数週間以内に発生します。重度の症候性低カルシウム血症の臨床症状の例には、QT間隔の延長、テタニー、発作、精神状態の変化(昏睡を含む)が含まれます(セクション4.4を参照)。
顎骨壊死(ONJ)
臨床試験では、ONJの発生率は曝露期間が長いほど高く、ONJはXGEVAによる治療の終了後にも診断され、ほとんどの症例は最後の投与から5か月以内に発生しました。 ONJまたは下顎/上顎の顎骨壊死の病歴がある患者、手術を必要とする活動性の歯科または下顎/上顎の炎症、未解決の歯科/口腔手術の結果、または侵襲的な歯科処置が計画されている患者は、臨床試験から除外されました。
骨を含む進行がん患者を対象とした3つの第III相アクティブコントロール臨床試験の一次治療フェーズでは、XGEVAで治療された患者の1.8%(曝露中央値12、0か月、範囲0.1〜40.5)および1.3でONJが確認されました。ゾレドロン酸で治療された患者の割合これらの症例の臨床的特徴は治療群間で類似していたONJが確認された患者のほとんど(両方の治療群で81%)は、抜歯、口腔衛生状態の悪さ、および/または使用の病歴がありましたブレースのほとんどの被験者は、化学療法を受けたか、受けていました。
乳がんまたは前立腺がんの患者を対象とした臨床試験には、XGEVAによる治療の延長期が含まれていました(全体的な曝露の中央値は14.9か月、範囲は0.1〜67.2)。 ONJは、治療の延長期に乳がんと前立腺がんの患者の6.9%で確認されました。
患者年で調整したONJの全体的な確認された発生率は、治療の最初の年で1.1%、2年目で3.7%、その後の年で4.6%でした。「ONJ発症までの期間の中央値は20.6ヶ月でした(範囲: 4-53)。
骨の巨大細胞腫瘍を有する患者を対象とした2つのシングルアーム第II相臨床試験では、ONJはXGEVAで治療された患者の2.3%(523人中12人)で発生しました(中央値20.3ヶ月;範囲:0-83.4)。患者の年に合わせて調整されたONJの発生率は、治療の最初の年で0.2%、2年目で1.7%でした。 ONJの発症までの期間の中央値は19.4か月(範囲:11〜40)でした。曝露期間に基づくと、GCTBの患者が2年を超えるONJのリスクを評価するにはデータが不十分です。
第III相臨床試験では、非転移性前立腺がん(XGEVAが適応とされていない患者集団)の患者で、「より長い治療曝露(最大7年)で、ONJの発生率が確認され、患者ごとに修正されました-年は治療の最初の年で1.1%、2年目で3.0%、そしてその後の年で7.1%でした。
薬に対する過敏反応
まれなアナフィラキシー反応を含む過敏症イベントが、市販後の使用中にXGEVAを投与された患者で報告されています。
大腿骨の非定型骨折
臨床開発プログラムでは、デノスマブで治療された患者で非定型の大腿骨骨折が報告されることはめったにありません(セクション4.4を参照)。
筋骨格痛
市販後の設定では、XGEVAで治療された患者で重度の症例を含む筋骨格系の痛みが報告されました。臨床試験では、筋骨格系の痛みはデノスマブとゾレドロン酸の両方の治療群で非常に一般的でした。治療の中止につながる筋骨格系の痛みはまれでした。
小児人口
XGEVAは、骨の巨大細胞腫瘍を有する18人の骨格的に成熟した青年を登録した非盲検臨床試験で研究されました。これらの限られたデータに基づくと、有害事象プロファイルは成人と同様のようです。
その他の特別な集団
腎機能障害
重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランスカルシウム補給。XGEVAによる治療中に低カルシウム血症を発症するリスクは、腎機能障害の程度が増すほど高くなります。非がん患者を対象とした臨床試験。進行期、19重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス)の患者の割合
その後の副甲状腺ホルモンレベルの上昇は、重度の腎機能障害のある患者やXGEVAで治療された透析を受けている患者でも観察されています。カルシウムレベルのモニタリングと適切なカルシウムおよびビタミンDの補給は、機能障害のある患者では特に重要です。腎機能(セクション4.4を参照)。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。ヘルスケアの専門家は、国の報告システム(イタリア医薬品庁-ウェブサイト:http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / manager)。
04.9過剰摂取-
過剰摂取の症例は臨床研究で報告されていません。臨床試験では、XGEVAは4週間ごとに最大180 mg、3週間にわたって1週間あたり120mgの用量で投与されました。
05.0薬理学的特性-
05.1「薬力学的特性-
薬物療法グループ:骨疾患の治療薬-骨の構造と石灰化に影響を与える他の薬、ATCコード:M05BX04
作用機序
RANKLはタンパク質であり、膜貫通型または可溶性の形態で提供されます。 RANKLは、骨吸収に関与する唯一の細胞型である破骨細胞の形成、機能、生存に不可欠です。RANKLによって刺激される破骨細胞活性の増加は、転移性骨疾患および多発性骨髄腫における骨破壊の重要なメディエーターです。デノスマブは、RANKLを高い親和性と特異性で標的にして結合するヒトモノクローナル抗体(IgG2)であり、RANKL / RANK相互作用の発生を防ぎ、破骨細胞の数と機能を低下させ、骨吸収の低下と癌誘発性の骨破壊をもたらします。
骨の巨細胞腫瘍は、RANKリガンドを発現する腫瘍性間質細胞とRANKを発現する破骨細胞様巨細胞を特徴とします。巨細胞骨がんの患者では、デノスマブがRANKリガンドに結合し、大幅に減少するか、破骨細胞様を排除します。巨細胞。その結果、骨溶解が減少し、腫瘍の増殖性間質が、高密度で非増殖性の分化した構造を持つ新しい骨に置き換わります。
薬力学的効果
骨を含む進行期の癌患者を対象とした第II相臨床試験では、4週間ごとまたは12週間ごとにXGEVAを皮下(sc)投与すると、骨吸収マーカー(uNTx / Cr、血清CTx)が急速に減少し、中央値が減少しました。以前のビスフォスフォネート療法またはベースラインのuNTx / Crレベルに関係なく、1週間以内にuNTx / Crの約80%。第III相臨床試験では、XGEVAおよびナイーブからIVのビスフォスフォネート治療を受けた進行がん患者2,075人を対象に、3か月の治療後にuNTx / Crの中央値が約80%減少しました。
免疫原性
臨床試験では、XGEVAに対する中和抗体は観察されませんでした。感度の高いイムノアッセイの結果に基づいて、デノスマブで最大3年間治療された患者の1%未満が、薬物動態学的、毒物学的、または臨床的反応プロファイルの変化の証拠なしに、非中和抗体について陽性であるとテストされました。
固形腫瘍からの骨転移を有する患者における臨床的有効性
XGEVA 120 mg s.c.、4週間ごとまたはゾレドロン酸4 mgi.v.の有効性と安全性4週間ごとに投与される(腎機能低下のための用量調整あり)は、ビスフォスフォネートのIV治療を受けていない患者と、骨病変を伴う進行がんを対象とした3つの無作為化、二重盲検、能動的対照試験で比較されました。研究1)、他の固形腫瘍または多発性骨髄腫(研究2)および去勢抵抗性前立腺癌(研究3)。口腔手術を必要とする活動性の歯科または下顎/上顎、手術後の未解決の歯科/口腔状態、または侵襲性歯科を予定している患者手順はこれらの研究への登録に適格ではありませんでした。一次および二次エンドポイントは、1つまたは複数の骨格関連イベント(SRE)の発生を評価しました。ゾレドロン酸に対するXGEVAの優位性を実証する研究では、患者は、事前に指定された治療の延長段階、2年間のXGEVAによる非盲検を提供されました。 。
XGEVAは、固形腫瘍の骨転移を有する患者において、SREを発症するリスクおよび複数の(最初およびその後の)SREを発症するリスクを低減しました(表2を参照)。
表2:骨を含む進行がん患者の有効性の結果
NR =到達していません。 NA =利用できません。 HCM =悪性高カルシウム血症; SMR =骨格の罹患率; HR =ハザード比; RRR =相対リスク減少†研究1、2、および3については、調整されたp値が提示されます(エンドポイント:最初のSRE、および最初と後続のSRE); *時間の経過に伴うすべての骨格イベントが含まれます。前のイベントから21日以上後に発生したイベントのみが考慮されます。
** NSCLC、腎がん、結腸直腸がん、小細胞肺がん、膀胱がん、頭頸部がん、胃腸/泌尿生殖器がん、および乳がんと前立腺がんを除くその他のがんを含む
病気の進行と全生存
疾患の進行は、3つすべての研究および3つすべての研究の事前に指定された組み合わせ分析において、XGEVAとゾレドロン酸の間で類似していた。
3つの研究すべてにおいて、XGEVAとゾレドロン酸の全生存期間は、骨を含む進行がんの患者でバランスが取れていました:乳がん患者(ハザード比および95%CI:0.95 [0.81〜1.11])、前立腺がんの患者(ハザード比および95 %CI:1.03 [0.91-1.17])および他の固形腫瘍または多発性骨髄腫の患者(ハザード比および95%CI:0.95 [0.83-1.08])。研究2(他の固形腫瘍または多発性骨髄腫の患者)の事後分析では、層別化に使用された3つの腫瘍タイプ(非小細胞肺がん、多発性骨髄腫など)の全生存率が調べられました。全生存率はより高かった。非小細胞肺がんのXGEVA(ハザード率[95%CI] 0.79 [0.65-0.95]; n = 702)では、多発性骨髄腫のゾレドロン酸の方が高い(ハザード率[95%CI] 2.26 [1.13- 4.50]; n = 180)および他の腫瘍タイプのXGEVAおよびゾレドロン酸についても同様(ハザード比[95%CI] 1.08 [0.90-1.30]; n = 894)。この研究では、予後因子と抗腫瘍治療は検証されていません。研究1、2、および3の事前に指定された組み合わせ分析では、全生存期間はXGEVAとゾレドロン酸の間で類似していた(ハザード比および95%CI:0.99 [0.91-1.07])。
痛みへの影響
疼痛改善までの時間(すなわち、BPI-SFの最悪の疼痛スコアにおけるベースラインからの2ポイントの減少)は、各研究および統合分析においてデノスマブとゾレドロン酸で類似していた。 「結合されたデータセットの事後分析では、ベースラインで軽度または無痛の患者の疼痛悪化までの時間の中央値(最悪の強度の疼痛スコアで> 4ポイント)は、ゾレドロン酸と比較してXGEVAで遅延しました(198対。143日)(p = 0.0002)。
骨の巨大細胞腫瘍を有する骨格的に成熟した成人および青年における臨床的有効性
XGEVAの安全性と有効性は、切除不能または切除不能な骨の巨大細胞腫瘍を有する529人の患者が登録された2つの非盲検シングルアーム第II相臨床試験(研究4および5)で研究されました。罹患率。
研究4は、組織学的に確認された切除不能な骨の巨細胞腫瘍または再発性の骨の巨細胞腫瘍を有する37人の成人患者を登録した。応答基準には、組織病理学的ベースでの巨細胞の排除またはX線写真ベースでの進行の欠如が含まれていました。
有効性分析に含まれた35人の患者のうち、85.7%(95%CI:69.7-95.2)がXGEVAによる治療に反応しました。組織学的評価を受けた20人の患者全員(100%)が治療に反応しました。残りの15人の患者では、10人(67%)の放射線学的報告が標的病変の進行を示さなかった。
研究5は、骨の巨大細胞腫瘍と測定可能な活動性疾患の証拠を有する507人の骨格的に成熟した成人または青年を登録しました。
コホート1(切除不能な疾患の患者)では、疾患の進行までの時間の中央値に達しておらず、治療を受けた258人の患者のうち21人が疾患の進行を示しました。コホート2(切除可能な疾患を有するが、計画された手術が重度の病的状態と関連していた患者)では、XGEVAで治療された評価可能な228人の患者のうち209人が6ヶ月目に手術を受けなかった。手術が予定されており(肺転移のみを除く)、109人は手術を受けず、84人はベースラインで計画されたよりも侵襲性の低い手術を受けました。手術までの期間の中央値は261日でした。
放射線画像データの独立した遡及的レビューは、研究4および5の305人の患者の登録時に実施されました。190人は少なくとも1回は評価可能な反応を示し、分析に含まれました(表3)。全体として、XGEVAはさまざまな方法論を使用して評価された患者の71.6%(95%CI:64.6-77.9)(表3)で客観的な反応を達成し、反応の大部分はフルオロデオキシグルコースPETの活性の低下またはCTで測定された密度の増加として定義されました/ HU、RECISTによると、患者の25.1%のみが奏効しました。奏効までの期間の中央値は3.1か月でした(95%CI:2.89-3、65)奏効期間の中央値は評価できませんでした(4人の患者が客観的奏効後に疾患の進行を示しました。 )客観的な腫瘍反応について評価可能な190人の被験者のうち、GCTBの55人の被験者が手術を受け、そのうち40人が完全切除を受けました。
表3:骨の巨細胞癌患者の治療に対する客観的反応
¹CI=正確な信頼区間
²RECIST1.1:コンピューター断層撮影(CT)または磁気共鳴画像法(MRI)を使用して腫瘍の質量を評価するために、固形腫瘍の反応を評価するための修正された基準。
³EORTC:フルオロデオキシグルコースを用いた陽電子放出断層撮影(FDG-PET)を使用して代謝反応を評価するための、欧州癌研究治療機構の修正基準。
4密度/サイズ:CT / MRIに基づくハウンズフィールド単位を使用して腫瘍のサイズと密度を評価するためのChoiInverse修正基準。
痛みへの影響
282人の患者の登録時に、コホート1と2を組み合わせた研究5で、最悪の痛みの臨床的に有意な減少(例:ベースラインから2ポイント以上の減少)がリスクのある患者(例:最悪の痛みを持った患者)の31.4%で報告されましたコホート1およびコホート2での治療前鎮痛薬のベースライン使用は、7段階の尺度を使用して評価されました。 、患者の74.8%が鎮痛剤の使用が中程度または不使用であると報告し(例:鎮痛スコア≤2)、患者の25.2%が強いオピオイドを使用している(例:鎮痛スコア3〜7)。
小児人口
欧州医薬品庁は、骨転移患者の骨格関連イベントの予防のために小児集団のすべてのサブセットで、および巨人の治療のために12歳未満の小児集団のサブセットでXGEVAを用いた研究結果を提出する義務を放棄しました骨の細胞腫瘍(小児での使用についてはセクション4.2を参照)。
研究5では、XGEVAは、少なくとも1つの成熟した長骨(例:椎間板閉鎖閉鎖骨端成長を伴う上腕骨)として定義される骨格成熟に達した骨の巨大細胞腫瘍を有する18人の青年期患者(13〜17歳)のサブグループで評価されました研究5の中間分析では、評価可能な青年の6人中4人で客観的な反応が観察されました。1人の研究者による評価では、18人の青年患者すべてが最高の安定または優れていると報告されました。疾患反応(2人の患者で完全な反応、8人の患者で部分的な反応、および8人の患者で疾患の安定性)。欧州医薬品庁は、この研究の最終結果を提出する義務を延期しました。
05.2「薬物動態特性-
吸収
皮下投与後、生物学的利用能は62%でした。
生体内変化
デノスマブは、天然の免疫グロブリンなどのアミノ酸と炭水化物のみで構成されており、肝臓の代謝メカニズムによって排除される可能性は低いです。薬物代謝と排泄は、免疫グロブリンクリアランスの経路、すなわち小さなペプチドと単一アミノ酸への分解に従うと予想されます。
排除
4週間ごとに120mgを複数回投与された進行がんの被験者では、血清デノスマブ濃度の約2倍の蓄積が観察され、6か月以内に定常状態が達成されました。これは、時間に依存しない薬物動態と一致しています。 8日目と15日目に負荷用量で4週間ごとに120mgを投与された骨の巨細胞腫瘍の被験者では、治療の最初の1か月以内に定常状態レベルが達成されました。 9%。4週間ごとに120 mgの服用を中止した被験者では、平均半減期は28日(範囲:14〜55日)でした。
集団薬物動態分析では、年齢(18〜87歳)、人種/民族グループ(黒人、ヒスパニック系、アジア人、白人の被験者を調査)、性別、固形腫瘍の種類について、定常状態の全身性デノスマブ曝露に臨床的に有意な変化は見られませんでした。 。体重増加は全身曝露の減少と関連しており、その逆も同様でした。骨代謝マーカーに基づく薬力学的効果は広範囲の体重にわたって一定であったため、変化は臨床的に関連があるとは見なされませんでした。
直線性/非線形性
デノスマブは、さまざまな用量レベルで非線形の薬物動態を示しましたが、60 mg(または1 mg / kg)以上の用量では、ほぼ用量に比例した曝露の増加を示しました。非線形性は、排泄メカニズムによる可能性があります。低濃度で重要です。
腎機能障害
進行がんはないが、透析中の患者を含む腎機能の程度が異なる患者を対象としたデノスマブ(60 mg、n = 55および120mg、n = 32)の研究では、腎機能障害の程度はデノスマブの薬物動態に影響を与えませんでした。したがって、腎機能障害の場合には用量調整は必要ありません。 XGEVAを投与する場合、腎モニタリングは必要ありません。
肝機能障害
肝機能障害のある患者を対象とした特定の研究は行われていません。一般に、モノクローナル抗体は肝代謝によって排除されません。デノスマブの薬物動態は、肝機能障害の影響を受けないと予想されます。
高齢者
全体として、老人患者と若年患者の間で安全性と有効性の違いは観察されませんでした。骨病変を伴う進行性悪性腫瘍の65歳以上の患者を対象としたXGEVAの対照臨床試験では、同様の有効性と安全性が実証されています。高齢患者に必要です。
小児人口
小児集団における薬物動態プロファイルは評価されていません。
05.3前臨床安全性データ-
動物におけるデノスマブの生物学的活性は非ヒト霊長類に特異的であるため、遺伝子組み換え(ノックアウト)マウスの評価または経路の他の生物学的阻害剤の使用を使用して、げっ歯類モデルにおけるデノスマブの薬力学的特性を評価しました。 、OPG-FcやRANK-Fcなど。
ヒト乳癌、エストロゲン受容体陽性および陰性、前立腺癌、および非小細胞肺癌の骨転移のマウスモデルにおいて、OPG-Fcは溶骨性、骨芽細胞性および溶骨性/骨芽細胞性病変を減少させ、骨転移の形成を遅らせた de novo これらのモデルでは、OPG-Fcをホルモン療法(タモキシフェン)または化学療法(ドセタキセル)と組み合わせた場合、「骨格系の腫瘍増殖のさらなる阻害が、乳癌および前立腺で見られました。または肺がん、それぞれ。乳がん誘発のマウスモデルでは、RANK-Fcは乳腺上皮のホルモン誘発性増殖を減少させ、腫瘍形成を遅らせました。
デノスマブの潜在的な遺伝子毒性を調査するための標準的なテストは行われていません。これらのテストはこの分子に関連していないためです。しかし、その特性を考えると、デノスマブは遺伝子毒性の可能性を持っている可能性は低いです。
デノスマブの発がん性は、長期の動物実験では評価されていません。
cynomolgusサルで実施された単回および反復投与毒性試験では、「推奨されるヒト投与量の2.7〜15倍の全身暴露をもたらしたデノスマブの投与量は、循環器系の生理学、男性の出産、女性、または特定の臓器毒性製品に影響を与えませんでした。
妊娠の最初のトリメスターに相当する期間中のデノスマブの複数回投与のcynomolgusサルでの研究では、推奨されるヒト用量の9倍の全身曝露をもたらしたデノスマブの用量は、母体毒性または胎児への害を誘発しなかった。最初の学期に相当する期間;しかし、胎児のリンパ節は検査されませんでした。
妊娠中にデノスマブを投与されたカニクイザルの別の研究では、ヒトの用量の12倍の全身曝露で、死産と出生後の死亡率が増加しました。末梢リンパ節の欠如;新生児の成長が低下しました。生殖への影響がマイナスになる可能性のある用量レベルは確立されていません。その後、生後6ヶ月で骨の変化は回復し、歯の発疹への影響はありませんでしたが、リンパ節や歯のずれへの影響は持続し、複数の組織で最小から中程度の石灰化が1回観察されました(治療相関関係は不確かです)。分娩前の母体の損傷の証拠はありませんでした。母体への悪影響は、分娩中にまれにしか発生しませんでした。母体の乳腺の発達は正常でした。
デノスマブで長期間治療されたサルで実施された前臨床骨質研究では、骨代謝回転の低下は、骨強度の改善と正常な組織学を伴っていました。
ヒトRANKLを発現するように遺伝子操作された雄マウス(ノックインマウス)では、皮質骨折を起こし、デノスマブは対照群と比較して軟骨除去とカルスリモデリングを遅らせましたが、生体力学的強度は悪影響を受けませんでした。
RANKまたはRANKLを発現しなかったノックアウトマウスでは、乳腺成熟の阻害(妊娠中の乳腺の小葉肺胞構造の発達)による乳汁分泌の欠如、および形成障害のRANK / RANKLノックアウト新生児マウスが観察されました。体重減少、骨成長の低下、成長板の変化、および歯の発疹の欠如。骨成長の低下、成長板の変化、および歯の発疹の障害は、RANKL阻害剤を投与された新生児ラットの研究でも観察されました。これらの変化は、RANKL阻害剤の中止後に部分的に可逆的でした。投与2.7倍および15倍の用量のデノスマブ(10および50 mg / kgの用量)で治療された思春期の霊長類は、caの異常を示しました成長ライン。したがって、デノスマブ治療は、成長板が開いている子供の骨の成長を損ない、歯の発疹を抑制する可能性があります。
06.0医薬品情報-
06.1添加剤-
氷酢酸*
水酸化ナトリウム(pH調整用)*
ソルビトール(E420)
注射用水
※酢酸緩衝液は、酢酸と水酸化ナトリウムを混合して得られます。
06.2非互換性 "-
適合性の研究がない場合、この医薬品を他の医薬品と混合してはなりません。
06.3有効期間 "-
3年。
XGEVAは、元のパッケージで最大30日間、室温(最大25°C)で保存できます。冷蔵庫から取り出したら、この30日以内にXGEVAを使用する必要があります。
06.4保管に関する特別な注意事項-
冷蔵庫(2°C-8°C)で保管してください。
凍結しないでください。
薬を光から保護するために、バイアルを外箱に入れておきます。
06.5即時包装の性質と包装の内容-
ストッパー(エラストマーフルオロポリマーでコーティング)とフリップオフキャップ付きのシール(アルミニウム)を備えた使い捨てバイアル(タイプIガラス)内の1.7ml溶液。
1、3、または4バイアルのパックサイズ。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用と取り扱いの説明-
投与前に、XGEVA溶液を視覚的に検査する必要があります。溶液には、半透明から白色のタンパク質粒子が微量含まれている場合があります。溶液が曇ったり変色したりしている場合は、注射しないでください。過度に振らないでください。注射部位の問題を回避するために、注射前にバイアルを室温(最大25°C)に到達させ、ゆっくりと注射してください。バイアルの内容物全体を注入します。デノスマブの投与には27ゲージの鋼針をお勧めします。バイアルを再利用しないでください。
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0「マーケティング承認」の保有者-
アムジェンヨーロッパB.V.
ミネルバム7061
NL-4817ZKブレダ
オランダ
08.0マーケティング承認番号-
EU / 1/11/703/001
EU / 1/11/703/002
EU / 1/11/703/003
041300017
041300029
09.0最初の承認または承認の更新の日付-
最初の承認日:2011年7月13日
最終更新日:2016年4月4日
10.0テキストの改訂日-
2016年12月