RANEXA-添付文書 - チラシ

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Ranexa-添付文書

適応症禁忌使用上の注意相互作用警告投与量と使用方法過剰摂取望ましくない影響貯蔵寿命

有効成分：ラノラジン

ラノラジン375mg徐放錠
ラノラジン500mg徐放錠
ラノラジン750mg徐放錠

なぜラネクサが使われるのですか？それはなんのためですか？

ラノラジンは、狭心症の治療のために他の薬と組み合わせて使用される薬です。狭心症は、首と上腹部の間の体幹の上部のどこかにある胸の痛みや不快感で発生し、しばしば運動によって引き起こされます。身体的または過度の「活動」。

気分が良くない場合、または気分が悪い場合は、医師に相談してください。

Ranexaを使用すべきでない場合の禁忌

ラノラジンを服用しないでください

ラノラジンまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合
重度の腎臓の問題がある場合。
中等度または重度の肝臓の問題がある場合。
特定の薬を使用して細菌感染症（クラリスロマイシン、テリスロマイシン）、真菌感染症（イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール）、HIV感染症（プロテアーゼ阻害剤）、うつ病（ネファゾドン）、または心臓リズム障害（キニジン、ドフェチリド、ソタロールなど）を治療している場合）。

使用上の注意Ranexaを服用する前に知っておくべきこと

Ranexaを服用する前に医師に相談してください：

軽度または中等度の腎臓の問題がある場合。
軽度の肝臓の問題がある場合。
異常な心電図（ECG）があった場合。
あなたが年配の場合。
体重が少ない場合（60kg以下）。
心不全の場合。これらの場合、あなたの医者はあなたに低用量を与えるか、他の予防策をとることを決定するかもしれません。

相互作用どの薬や食品がラノラジンの効果を変える可能性があるか

Ranexaを服用している場合は、次の薬を使用しないでください。

細菌感染症（クラリスロマイシン、テリスロマイシン）、真菌感染症（イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール）、HIV感染症（プロテアーゼ阻害剤）、うつ病（ネファゾドン）または心臓のリズム障害（キニジン、ドフェチリド、ソタロールなど）を治療するための特定の薬。

以下を使用する場合は、ラノラジンを服用する前に医師または薬剤師に伝えてください。

「細菌感染症（エリスロマイシン）」または「真菌感染症（フルコナゾール）」を治療するための特定の薬、移植された臓器の拒絶反応を防ぐために使用される薬（シクロスポリン）、またはジルチアゼムやベラパミルなどの心臓錠剤を服用している場合。これらの薬は、めまい、吐き気、嘔吐など、ラノラジンの副作用の可能性がある副作用の数を増やす可能性があります。医師は、減量を処方することを決定する場合があります。
てんかんまたは他の神経障害を治療するための薬（例：フェニトイン、カルバマゼピンまたはフェノバルビタール）;「感染症（例：結核）」またはハーブ製品「セントジョンズワート」のためにリファンピシンを服用している場合、これらの薬はラノラジンの有効性を低下させる可能性があります。
あなたがラノラジンを服用している間にあなたの医者がこれらの薬の用量を変更することを決定するかもしれないので、ジゴキシンまたはメトプロロールを含む心臓薬。
アレルギー（例：テルフェナジン、アステミゾール、ミゾラスチン）、心調律障害（例：ジソピラミド、プロカインアミド）およびうつ病（例：「イミプラミン、ドキセピンまたは」アミトリプチリン）の治療のための特定の薬。これらの薬はECGを変える可能性があります。
うつ病（ブプロピオン）、精神病、HIV感染（エファビレンツ）または癌（シクロホスファミド）を治療するための特定の薬。
高コレステロール値を治療するための特定の薬（例：シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン）。これらの薬は、筋肉に痛みや損傷を引き起こす可能性があります。あなたがラノラジンを服用している間、あなたの医者はこれらの薬の投与量を変更することを決定するかもしれません。
ラノラジンの服用中に医師がこれらの薬の投与量を変更することを決定する可能性があるため、臓器移植拒絶反応を防ぐために使用される特定の薬（タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス、エベロリムスなど）。

他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。

食べ物と飲み物とラノラジン

ラノラジンは食物の有無にかかわらず摂取することができます。ラノラジンで治療している間は、グレープフルーツジュースを飲まないでください。

警告次のことを知っておくことが重要です。

妊娠

妊娠中の方は、医師の指示がない限り、ラノラジンを服用しないでください。

えさの時間

授乳中の方はラノラジンを服用しないでください。母乳育児をしている場合は、医師にアドバイスを求めてください。妊娠している場合、妊娠している可能性がある、または赤ちゃんを産む予定がある場合は、この薬を服用する前に医師に相談してください。

機械の運転と使用

機械の運転および使用能力に対するラネクサの影響に関する研究は行われていません。機械の運転と使用に関するアドバイスについては、医師にご相談ください。

ラノラジンは、めまい（一般的）、かすみ目（一般的ではない）、錯乱（一般的ではない）、幻覚（一般的ではない）、複視（一般的ではない）、異常な協調（まれ）などの副作用を引き起こす可能性があり、機械の運転または操作の能力に影響を与える可能性があります。これらの症状が出た場合は、完全に解決するまで運転したり、機械を使用したりしないでください。

Ranexa 750 mg徐放錠には、アゾ着色物質E102が含まれています。この着色物質はアレルギー反応を引き起こす可能性があります。

Ranexa 750 mg徐放錠には、乳糖一水和物が含まれています。「ある種の砂糖に不耐性がある」と医師から言われた場合は、この薬を服用する前に医師に連絡してください。

投与量、投与方法および投与時間ラノラジンの使用方法：薬

常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。

錠剤は常に水で丸ごと飲み込む必要があります。錠剤から体内に薬が放出される方法に影響を与える可能性があるため、錠剤を押しつぶしたり、吸ったり、噛んだり、半分に割ったりしないでください。

成人の開始投与量は、1日2回375 mgの錠剤1錠です。2〜4週間後、医師は投与量を増やして目的の効果を得ることができます。ラノラジンの最大投与量は1日2回750mgです。

めまい、吐き気、嘔吐などの副作用が発生した場合は、医師に相談することが重要です。あなたの医者はあなたの線量を減らすかもしれません、またはこれが十分でないならば、あなたのラネクサ治療を止めてください。

子供および青年での使用

18歳未満の子供および青年はラノラジンを服用しないでください。

過剰摂取ラノラジンを飲みすぎた場合の対処方法

必要以上にラノラジンを服用した場合

誤ってラノラジン錠を飲みすぎたり、医師が推奨する量よりも多い量を服用した場合は、すぐに伝えることが重要です。医師に連絡できない場合は、最寄りの救急治療室に行ってください。病院のスタッフがあなたが何を取っているのかを簡単に理解できるように、容器や箱を含む残りの錠剤を持っていきます。

ラノラジンを服用するのを忘れた場合

飲み忘れた場合は、次の服用時間になりそうでない限り（6時間以内の場合）、覚えたらすぐに服用してください。忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。

副作用ラネクサの副作用は何ですか

すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。

まれですが、時には深刻な状態である血管性浮腫の次の症状を経験した場合は、ラノラジンの服用を中止し、すぐに医師の診察を受ける必要があります。

顔、舌、喉の腫れ
嚥下困難
じんましんや呼吸困難。

めまい、吐き気、嘔吐などの一般的な副作用が発生した場合は、医師に相談してください。あなたの医者はあなたの線量を減らすか、Ranexaによる治療をやめるかもしれません。

あなたが経験するかもしれない他の副作用は以下を含みます：

一般的な副作用（100人中1〜10人のユーザーに影響します）：

便秘

めまい

頭痛

吐き気、

彼はレッチングした

脱力感。

まれな副作用（1000人の1〜10人のユーザーに影響します）：

感度障害

不安、睡眠障害、錯乱、幻覚

かすみ目、視覚障害、（触覚または味覚の）感覚の変化、震え、疲労感または鈍感、しびれまたは眠気、失神または失神、立ち上がったときのめまい

暗い尿、血尿、排尿困難

脱水

呼吸困難、咳、鼻血

複視

過度の発汗、かゆみ

腫れや膨満感

ほてり、低血圧

クレアチニンと呼ばれる物質の増加または血中尿素の増加、血中の血小板または白血球の数の増加、心臓のECGトレースの変化

関節の腫れ、四肢の痛み

食欲不振および/または体重減少

筋肉のけいれん

耳鳴りおよび/またはめまいの感覚

胃の痛みや不快感、消化不良、口渇や腸の空気。

まれな副作用（10,000人中1〜10人のユーザーに影響します）：

正常な排尿困難

肝臓の検査値の変更

急性腎不全

嗅覚の変化、口や唇のしびれ、聴覚障害

冷たい汗、発疹

調整の問題

立ち上がったときの血圧の低下、意識の低下または喪失

失見当識。

手足の冷え感、じんましん、アレルギー性皮膚反応

インポテンス

バランス不足による歩行困難

膵臓または腸の炎症

記憶喪失

喉の圧迫感。

次の副作用も報告されています：筋力低下

副作用の報告

副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。

副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。

有効期限と保持

この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。

錠剤の各ブリスターおよび「EXP」の後のカートンとボトルの外側に記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。

この薬は特別な保管条件を必要としません。

廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。

Ranexaに含まれるもの

Ranexaの有効成分はラノラジンです。各錠剤には、375 mg、500 mg、または750mgのラノラジンが含まれています。

その他の成分は、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、アクリル酸エチルとメタクリル酸の共重合体、微結晶性セルロース、水酸化ナトリウム、二酸化チタン、カルナウバロウです。

タブレットの強度に応じて、コーティングには次のものも含まれます。

375mg錠：マクロゴール、ポリソルベート80、ブルーNo. 2 / E132インジゴカルミンアルミニウム湖

500mg錠：マクロゴール、タルク、部分加水分解ポリビニルアルコール、黄色酸化鉄（E172）、赤色酸化鉄（E172）

750mg錠：グリセリン三酢酸塩、乳糖一水和物、青色No. 1 / E133ブリリアントブルーFCFアルミラッカーとイエローNo. 5 / E102タートラジンアルミニウム湖

Ranexaの外観とパックの内容

Ranexa徐放性錠剤は楕円形の錠剤です。

375 mgの錠剤は水色で、片面に375が刻印されています。

500 mgの錠剤は薄オレンジ色で、片面に500がデボス加工されています。

750 mgの錠剤は薄緑色で、片面に750がデボス加工されています。

Ranexaは、ブリスターに入った30、60、または100錠、またはボトルに入った60錠の箱で提供されます。すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。

ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。

Ranexaの詳細については、「特性の概要」タブを参照してください。 01.0医薬品の名称02.0定性的および定量的組成03.0医薬品形態04.0臨床的特徴04.1治療上の適応症04.2投与の形態および方法04.3禁忌04.4使用に関する特別な警告および適切な注意事項04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用04.5および乳酸菌04.7機械の運転および使用能力への影響04.8望ましくない影響04.9過剰摂取05.0薬力学的特性05.1薬力学的特性05.2薬物動態学的特性05.3前臨床安全性データ06.0情報医薬品06.1賦形剤06.2非相溶性06.3保管寿命06.4特別な注意事項保管用06.5即時包装の性質および包装の内容06.6使用および取り扱いの指示07.0販売承認保持者08.0販売承認番号09.0最初の日付認可または認可の更新10.0放射性医薬品のテキスト11.0の改訂日、無線薬の内部放射線量測定12.0の完全なデータ、エステンポラネアの準備と管理に関するさらに詳細な指示

01.0医薬品の名前

RANEXA 375MG徐放性錠剤

02.0定性的および定量的組成

各錠剤には、375mgのラノラジンが含まれています。

添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。

03.0剤形

徐放錠

片面にCVT375または375でデボス加工された水色の楕円形のタブレット。

04.0臨床情報

04.1治療適応

ラノラジンは、ベータ遮断薬および/またはカルシウムチャネル遮断薬などの第一選択の抗狭心症療法で適切に管理されていない、または許容されない安定した狭心症患者の対症療法における補助療法として成人に示されます。

04.2投与の形態と方法

患者には、ラネクサパッケージリーフレットと患者安全カードを渡して、訪問ごとに薬のリストとともに後者を医療専門家に提示するよう警告する必要があります。

投与量

Ranexaは、375 mg、500 mg、および750mgの徐放性錠剤として入手できます。

大人

ラノラジンの推奨開始用量は、1日2回375mgです。 2〜4週間後、用量を1日2回500 mgに増やし、患者の反応に基づいて、推奨される最大用量である750 mgに1日2回さらに増やします（セクション5.1を参照）。

患者がめまい、吐き気、嘔吐などの治療に関連する有害事象を経験した場合、ラノラジンの用量を1日2回500mgまたは375mgに減らす必要がある場合があります。投与量を減らしても症状が改善しない場合は、治療を中止する必要があります。

CYP3A4とP糖タンパク質（P-gp）阻害剤の併用治療

中等度のCYP3A4阻害剤（ジルチアゼム、フルコナゾール、エリスロマイシンなど）またはP-gp阻害剤（ベラパミル、シクロスポリンなど）で治療されている患者では、慎重な用量調整が推奨されます（セクション4.4および4.5を参照）。

強力なCYP3A4阻害剤の同時投与は禁忌です（セクション4.3および4.5を参照）。

腎不全

軽度または中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランスが30〜80 ml /分）の患者には、注意深い用量調整が推奨されます（セクション4.4、4.8、および5.2を参照）。ラノラジンは、重度の腎不全（クレアチニンクリアランス）のある患者には禁忌です

肝不全

軽度の肝機能障害のある患者には、注意深い用量調整が推奨されます（セクション4.4および5.2を参照）。ラノラジンは、中等度または重度の肝機能障害のある患者には禁忌です（セクション4.3および5.2を参照）。

高齢者

高齢患者の用量調整には注意が必要です（セクション4.4を参照）。ラノラジンへの曝露は、加齢に伴う腎機能の低下により高齢者で増加する可能性があります（セクション5.2を参照）。有害事象の発生率は高齢者で高かった（セクション5.2を参照）。セクション4.8を参照）。

低体重の患者

有害事象の発生率は、低体重患者（≤60kg）で高かった。低体重患者の用量調整には注意が必要である（セクション4.4、4.8、および5.2を参照）。

うっ血性心不全（SCC）

中等度または重度のSCC（NYHAクラスIII-IV）の患者の用量調整には注意が必要です（セクション4.4および5.2を参照）。

小児人口

18歳未満の子供におけるラノラジンの安全性と有効性は確立されていません。

利用可能なデータはありません。

投与方法

ラノラジン錠は、つぶしたり、壊したり、噛んだりせずに、丸ごと飲み込む必要があります。それらは食物の有無にかかわらず取ることができます。

04.3禁忌

活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。

重度の腎不全（クレアチニンクリアランス

中等度または重度の肝機能障害（セクション4.2および5.2を参照）。

強力なCYP3A4阻害剤（例、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン）の併用投与（セクション4.2および4.5を参照）。

アミオダロン以外のクラスIa（例：キニジン）またはクラスIII抗不整脈薬（例：ドフェチリド、ソタロール）の併用投与。

04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項

「より高い曝露が予想される」患者にラノラジンの投与量を処方または増加させる場合は注意が必要です。

•中等度のCYP3A4阻害剤の併用投与（セクション4.2および4.5を参照）

•P-gp阻害剤の併用投与（セクション4.2および4.5を参照）

•軽度の肝不全（セクション4.2および5.2を参照）

•軽度または中等度の腎不全（クレアチニンクリアランス30〜80 ml /分）（セクション4.2、4.8、および5.2を参照）。

•高齢患者（セクション4.2、4.8、5.2を参照）

•低体重の患者（≤60kg）（セクション4.2、4.8、および5.2を参照）。

•中等度または重度のSCC（NYHAクラスIII-IV）の患者（セクション4.2および5.2を参照）。

上記の要因が複数ある患者では、曝露のさらなる増加が予想されます。用量依存性の副作用が発生する可能性があります。上記のいくつかの要因が組み合わさった患者にラノラジンを使用する場合は、有害事象の頻繁なモニタリング、用量の削減、および必要に応じて治療の中止が必要です。

これらのさまざまなサブグループで有害事象につながる曝露の増加のリスクは、CYP2D6代謝が良好な被験者（広範な代謝、MR）よりもCYP2D6活性が低い患者（代謝が不十分、ML）の方が高くなります（セクション5.2を参照）。 CYP2D6 ML患者に報告されたリスクに基づいており、CYP2D6の状態が不明な場合に必要です。CYP2D6MR状態の患者では、これらの予防措置はそれほど必要ではありません。CYP2D6患者は、たとえば遺伝子型判定によって決定されているか、すでにMRとして知られています。、Ranexaは、上記のリスク要因のいくつかが組み合わさった患者に注意して使用できます。

QT延長

「患者と健康なボランティアからのプールされたデータの母集団分析は、QTcに対する血漿濃度の比率の曲線推定値が1000 ng / mLあたり2.4ミリ秒であり、血漿濃度範囲の2〜7ミリ秒の増加にほぼ等しいことを示しました。 500〜1000 mgのラノラジンに1日2回対応します。したがって、先天性長期QT症候群の個人歴または家族歴のある患者、後天性QT間隔延長のある患者、およびQTc間隔に影響を与える薬剤で治療された患者の治療には注意が必要です（参照セクション4.5）。

薬物間の相互作用

CYP3A4誘導剤と併用すると、有効性が低下すると予想されます。ラノラジンは、CYP3A4誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、セントジョンズワートなど）で治療されている患者には使用しないでください（セクション4.5を参照）。

腎不全

腎機能は年齢とともに低下するため、ラノラジンによる治療中は定期的に腎機能を監視することが重要です（セクション4.2、4.3、4.8、5.2を参照）。

04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用

ラノラジンに対する他の医薬品の影響

CYP3A4またはP-gp阻害剤

ラノラジンはシトクロムCYP3A4の基質です。 CYP3A4阻害剤は、ラノラジンの血漿中濃度を上昇させます。血漿中濃度が上昇すると、用量に関連する有害事象（悪心、めまいなど）のリスクも高まる可能性があります。ケトコナゾール200 mgを1日2回併用治療すると、治療中にラノラジンAUCが3.0〜3.9倍増加しました。ラノラジンと強力なCYP3A4阻害剤（例、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ネファゾドン）の併用は禁じられています（セクション4.3を参照）。グレープフルーツジュースもCYP3A4の強力な阻害剤です。

中程度の効力のCYP3A4阻害剤であるジルチアゼムは、1日1回180〜360 mgの範囲の用量で、平均定常状態ラノラジン濃度の1.5〜2.4倍の用量依存的な増加を引き起こします。ジルチアゼムおよびエリスロマイシンやフルコナゾールなどの他の中程度の効力のCYP3A4阻害剤で治療されている患者では、ラノラジンの投与量を注意深く調整することをお勧めします。ラノラジンの投与量を減らす必要がある場合があります（セクション4.2および4.4を参照）。

ラノラジンはP-gpの基質です。シクロスポリンやベラパミルなどのP-gp阻害剤は、ラノラジンの血漿レベルを上昇させます。ベラパミルは、120 mgを1日3回投与すると、定常状態のラノラジン濃度が2.2倍に増加します。 P-gp阻害剤で治療されている患者には、ラノラジンの慎重な用量調整が推奨されます。 Ranexaの投与量を減らす必要があるかもしれません（セクション4.2および4.4を参照）。

CYP3A4インデューサー

1日1回600mgの用量のリファンピシンは、定常状態のラノラジン濃度を約95％減少させます。ラノラジンによる治療は、CYP3A4誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、セントジョンズワートなど）の投与中は避ける必要があります（セクション4.4を参照）。

CYP2D6阻害剤

ラノラジンはCYP2D6によって部分的に代謝されるため、この酵素の阻害剤は薬物の血漿中濃度を上昇させる可能性があります。 CYP2D6の強力な阻害剤であるパロキセチンは、1日1回20 mgの用量で、1000mgの用量で1日2回のラノラジンの定常状態血漿濃度を平均1.2倍増加させました。投与量の調整は必要ありません。 500 mgを1日2回投与する場合、強力なCYP2D6阻害剤を併用すると、ラノラジンAUCが約62％増加する可能性があります。

他の医薬品に対するラノラジンの効果

ラノラジンは、P-gpの中程度/強力な阻害剤であり、CYP3A4の軽度の阻害剤であり、P-gpまたはCYP3A4基質の血漿中濃度を上昇させる可能性があります。 P-gpによって運ばれる薬物の組織分布を増加させることができます。

CYP3A4感受性基質（例：シンバサスタチン、ロバスタチン）および治療指数が狭いCYP3A4感受性基質（例：シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス）の用量調整が必要な場合があります。これは、RANEXAがこれらの薬剤の血漿濃度を上昇させる可能性があるためです。

入手可能なデータに基づくと、ラノラジンはCYP2D6の穏やかな阻害剤であるように思われます。 Ranexa 750 mgを1日2回投与すると、メトプロロールの血漿中濃度が1.8倍に増加します。したがって、メトプロロールまたは他のCYP2D6基質（例えば、プロパフェノンおよびフレカイニド、またはより少ない程度で、三環系抗うつ薬および抗精神病薬）への曝露は、ラノラジンとの併用投与中に増加する可能性があり、これらの医薬品の低用量が必要になる場合があります。

CYP2B6の阻害能力は評価されていません。 CYP2B6基質（ブプロピオン、エファビレンツ、シクロホスファミドなど）との同時投与には注意が必要です。

ジゴキシン

ラノラジンとジゴキシンの同時投与後、血漿ジゴキシン濃度の平均1.5倍の増加が報告されています。したがって、ラノラジン療法の開始および終了後にジゴキシンレベルのモニタリングが必要です。

シンバスタチン

シンバスタチンの代謝とクリアランスはCYP3A4に大きく依存しています。ラノラジン1000mgを1日2回投与すると、ラクトンおよび酸としてのシンバスタチンの血漿中濃度が約2倍に増加しました。横紋筋融解症は高用量のシンバスタチンと関連しており、市販後の経験でラノラジンとシンバスタチンを投与されている患者で横紋筋融解症の症例が観察されています。ラノラジンを任意の用量で服用している患者では、シンバスタチンの用量を1日1回20mgに制限してください。

アトルバスタチン

ラノラジン1000mgを1日2回、アトルバスタチン80 mgのCmaxとAUCを1日1回、それぞれ1.4倍と1.3倍に増加させ、アトルバスタチン代謝物のCmaxとAUCを35％未満しか変化させませんでした。ラノラジンを併用投与する場合は、アトルバスタチンの投与量を制限し、適切な臨床モニタリングを実施することをお勧めします。

ラノラジンを併用投与する場合は、CYP3A4によって代謝される他のスタチン（ロバスタチンなど）の用量を制限することをお勧めします。

タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス、エベロリムス

CYP3A4基質であるタクロリムスの血漿中濃度の上昇が、ラノラジン投与後の患者で観察されています。ラノラジンとタクロリムスの同時投与中にタクロリムスの血中濃度を監視し、それに応じてタクロリムスの用量を調整することをお勧めします。これは、治療指数が狭い他のCYP3A4基質（シクロスポリン、シロリムス、エベロリムスなど）の場合にも推奨されます。

OCT2（有機カチオントランスポーター-2）によって輸送される薬物：メトホルミン（1000mgを1日2回）の血漿曝露は、RANEXA500mgと1000mgの同時投与の場合、2型糖尿病の被験者で1.4倍と1.8倍増加しましたそれぞれ1日2回。他のOCT2基質（ピンドロールやバレニクリンなど）の曝露も同様の影響を受ける可能性があります。

QTc間隔を延長するラノラジンと他の薬剤との併用治療が薬力学的相互作用を誘発し、心室性不整脈の可能性のリスクを高めるという理論上のリスクがあります。これらの薬には、テルフェナジン、アステミゾール、ミゾラスチンなどの抗ヒスタミン薬、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミドなどの抗不整脈薬、エリスロマイシン、イミプラミン、ドキセピン、アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬が含まれます。

04.6妊娠と授乳

妊娠

妊娠中の女性にラノラジンを使用したことによる十分なデータはありません。動物実験では、妊娠および胚/胎児の発育への影響を示すには不十分です（セクション5.3を参照）。ヒトの潜在的なリスクは不明です。妊娠中は、ラノラジンを使用しないでください。明らかに必要です。

えさの時間

ラノラジンが母乳に排泄されるかどうかは不明です。牛乳中のラノラジンの排泄は動物では研究されていません。授乳中はラノラジンを使用しないでください。

受胎能力

動物では、生殖試験は出産することへの悪影響を示さなかった（セクション5.3を参照）。人間の出産に及ぼすラノラジンの影響は知られていない。

04.7機械の運転および使用能力への影響

ラノラジンが機械の運転および使用能力に及ぼす影響に関する研究は行われていません。ラノラジンは、めまい、かすみ目、複視、混乱状態、異常な協調および幻覚（セクション4.8を参照）を引き起こし、車両の運転能力に影響を与える可能性があります。機械を使用します。

04.8望ましくない影響

ラノラジンを服用している患者の副作用は通常軽度または中等度であり、治療の最初の2週間以内に発症することがよくあります。それらは、ラノラジンで治療された慢性狭心症の合計1030人の患者を含む第III相臨床開発プログラムで報告されました。

以下は、少なくとも治療に関連すると考えられる有害事象のリストであり、システム、臓器、絶対頻度によって分類されています。頻度は、非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100、

代謝と栄養障害

珍しい： 食欲不振、食欲不振、脱水症。

精神障害

珍しい： 不安、不眠症、錯乱、幻覚。

レア： 失見当識。

神経系障害

一般： めまい、頭痛。

珍しい： 無気力、失神、感覚鈍麻、傾眠、振戦、姿勢めまい、知覚異常。

レア： 健忘症、意識レベルの低下、意識喪失、異常な協調、異常な歩行、刺激性異臭症。

目の障害

珍しい： かすみ目、視覚障害、複視。

耳と迷路の障害

珍しい： めまい、耳鳴り。

レア： 聴覚障害。

血管の病状

珍しい： ほてり、低血圧。

レア： 四肢の風邪、起立性低血圧。

呼吸器、胸腔および縦隔の障害

珍しい： 呼吸困難、咳、鼻血。

レア： 喉の圧迫感。

胃腸障害

一般： 便秘、嘔吐、吐き気。

珍しい： 腹痛、口渇、消化不良、鼓腸、胃の不快感。

レア： 膵炎、びらん性十二指腸炎、口腔感覚鈍麻。

皮膚および皮下組織の障害

珍しい： かゆみ、多汗症。

レア： 血管浮腫、アレルギー性皮膚炎、じんま疹、寒冷汗、発疹。

筋骨格系および結合組織障害

珍しい： 四肢の痛み、筋肉のけいれん、関節の腫れ。

腎臓および泌尿器の障害

珍しい： 排尿障害、血尿、血尿。

レア：急性腎不全、尿閉。

生殖器系と乳房の病気

レア： 勃起不全。

一般的な障害と投与部位の状態

一般： 無力症。

珍しい： 倦怠感、末梢性浮腫。

診断テスト

珍しい： 血中クレアチニンの増加、血中尿素窒素の増加、修正QT間隔の延長、血小板または白血球数の増加、体重減少。

レア： 肝酵素の上昇。

有害事象プロファイルは、MERLIN-TIMI 36試験で概ね類似していた。急性腎不全もこの長期試験で報告され、ラノラジンとプラセボで治療された患者の両方で1％未満の発生率であった。糖尿病患者、クラスIおよびIIの心不全、または閉塞性気道疾患などの他の抗狭心症薬による治療中に有害事象のリスクが最も高いと考えられ、これらの状態が臨床的に有意な発生率の増加と関連していないことが確認されました有害事象。

腎不全または低体重の高齢患者

一般に、有害事象は高齢患者と腎不全患者の間でより頻繁に発生しました。ただし、これらのサブグループのイベントの種類は、一般集団で観察されたものと同様でした。最も一般的に報告されたイベントの中で、以下は、若い患者（75歳以上）よりも高齢の患者（75歳以上）でより頻繁にラノラジンで発生しました（修正された頻度対プラセボ）。

正常な腎機能（クレアチニンクリアランス> 80 mL /分）の患者と比較して軽度または中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス≥30-80mL/分）の患者では、最も一般的に報告されているイベント、プラセボと比較して修正された頻度は次のとおりです。便秘（8％対4％）、めまい（7％対5％）および吐き気（4％対2％）。

一般に、低体重（≤60kg）の患者によって報告された有害事象の種類と頻度は、高体重（> 60 kg）の患者のものと同様でした。ただし、次の一般的な有害事象のプラセボ補正頻度は、低体重の患者の方が重度の患者よりも高かった：悪心（14％対2％）、嘔吐（6％対1％）、および低血圧（4％対2％）。

実験結果

健康な被験者およびラノラジンで治療された患者では、臨床的関連性のない血清クレアチニンレベルのわずかな可逆的上昇が観察されており、関連する腎毒性はありません。健康なボランティアの腎機能に関する研究は、尿細管でのクレアチニン分泌の阻害と互換性のある、糸球体濾過率を変えることなくクレアチニンクリアランスの減少を示しました。

04.9過剰摂取

狭心症患者を対象とした高用量経口耐容性試験では、めまい、悪心、嘔吐の発生率が用量依存的に増加しました。これらの有害事象に加えて、健康なボランティアを対象とした静脈内過剰摂取の試験では、外交、嗜眠、失神過剰摂取の場合、患者は注意深く監視され、症候性で支持的な治療を受ける必要があります。

ラノラジンの約62％が血漿タンパク質に結合しているため、血液透析による完全なクリアランスはありそうにありません。

05.0薬理学的特性

05.1薬力学的特性

薬物療法グループ：その他の心臓標本、ATCコード：C01EB18

作用機序

ラノラジンの作用機序はほとんど知られていません。ラノラジンの抗狭心症効果のいくつかは、心臓細胞における後期ナトリウム電流の阻害に起因する可能性があり、細胞内ナトリウム蓄積を減少させ、その結果、カルシウムの細胞内過負荷を減少させます。虚血中のこれらの細胞内イオンの不均衡を減らすと考えられています。細胞内カルシウム過負荷のこの減少は心筋弛緩を改善し、したがって拡張期の左心室の剛性を低下させると推定されます。ラノラジンによる後期ナトリウム電流阻害の臨床的証拠は、QTc間隔の有意な短縮と拡張期弛緩の改善を示すQT延長症候群（SCN5AδKPQ遺伝子変異を伴うLQT3）の5人の患者を対象とした非盲検試験によって提供されます。

これらの影響は、心拍数や血圧の変化、または血管拡張とは関係ありません。

薬力学的効果

血行力学的効果

平均心拍数（1分あたりの心拍数）と平均収縮期血圧（1分あたりの心拍数）の最小限の低下

心電図効果

用量および血漿濃度に関連するQTc間隔の延長（1日2回1000 mgで約6ミリ秒）、T波振幅の減少、場合によってはノッチ付きT波が、ラネクサで治療された患者で観察されています。脳室活動電位を延長する急速なカリウム整流電流の抑制、および活動電位心室を短縮する後期ナトリウム電流の抑制の結果である。「1308人の患者と健康なボランティアからのプールされたデータの母集団分析は、1000 ng / mLの血漿ラノラジン濃度で2.4ミリ秒のベースラインからの平均QTc増加を示しました。この値は、ベースラインからの平均変化が500〜750 mgを1日2回投与した後のQTcF（Fridericiaの補正）は、それぞれ1.9ミリ秒と4.9ミリ秒でした。臨床的に重大な肝機能不全の患者では、勾配がより高くなります。

ACS UA / NSTEMIの6,560人の患者を対象とした大規模なアウトカム研究（MERLIN-TIMI 36）では、すべての原因による死亡（相対リスクラノラジン：プラセボ0.99）、心臓突然死（相対リスクラノラジン：プラセボ0.87）または文書化された症候性不整脈の頻度（3.0％対3.1％）。

MERLIN-TIMI 36試験では、7日間のホルターモニタリングに基づいて、ラノラジンで治療された3162人の患者で催不整脈作用は観察されませんでした。不整脈の発生率は、8拍以上の心室性頻脈（5％対8％）を含め、ラノラジンで治療された患者（80％）の方がプラセボで治療された患者（87％）よりも有意に低かった。

臨床効果と安全性

臨床研究は、慢性狭心症の患者の治療におけるラノラジンの有効性と安全性を、単独で、または他の抗狭心症薬で得られる利益が最適ではなかった場合に実証しました。

重要なCARISA研究では、ラノラジンを1日あたり50 mgのアテノロール、1日あたり5 mgのアムロジピン、または1日あたり180mgのジルチアゼムによる治療に追加しました。 823人の患者（23％の女性）が、1日2回750mgまたは1日2回1000mgのラノラジンまたはプラセボのいずれかに12週間無作為に割り付けられました。両方の投与量で、追加療法として使用されたラネクサは、トラフポイントでの運動期間を12週間に延長するのにプラセボよりも効果的でしたが、2つの投与量の間で運動期間に差はありませんでした（24秒対プラセボ） ;p≤0.03）。

ラノラジンは、プラセボと比較して、週あたりの狭心症発作の数と速効性ニトログリセリンの消費量の大幅な減少をもたらしました。治療中にラノラジンに対する耐性が発現せず、突然の中止後に狭心症発作のリバウンドの増加は観察されませんでした。 1000mgの用量レベルで1日2回、女性の運動時間の改善は男性の改善の約33％でした。しかし、男性と女性は狭心症発作とニトログリセリン消費の頻度の同様の減少を経験しました。 750および1000mgを1日2回投与する場合の用量依存的な副作用および同様の有効性を考慮すると、1日2回の最大用量750mgが推奨されます。

ERICAと呼ばれる2番目の研究では、ラノラジンが1日あたり10 mgのアムロジピン（指示された最大用量）による治療に追加されました。 565人の患者が、500mgの用量のラノラジンによる1日2回またはプラセボによる1週間の初期治療、続いてラノラジンによる1000mgの用量の1日2回またはプラセボによる6週間の治療に無作為に割り付けられました。 1日あたり10mgのアムロジピンによる併用治療に加えて。さらに、研究対象集団の45％も長時間作用型硝酸塩を摂取していました。ラノラジンは、プラセボと比較して、週あたりの狭心症発作の数（p = 0.028）および速効性ニトログリセリンの消費量（p = 0.014）の有意な減少をもたらしました。狭心症発作の平均数と消費されたニトログリセリン錠剤の平均数は両方とも週に約1回に減少しました。

MARISAと呼ばれる主な用量設定試験では、ラノラジンが単独で使用されました。 191人の患者が、500mgを1日2回、1000mgを1日2回、1500mgを1日2回、および対応するプラセボをそれぞれ1週間、クロスオーバーで投与するラノラジンによる治療にランダム化されました。ラノラジンは、研究されたすべての用量で、運動時間、狭心症までの時間、および1mmST部分低下までの時間の延長においてプラセボよりも有意に優れていました。用量と反応の間に相関関係が観察された。運動時間の改善は、ラノラジンの3つの投与量すべてでプラセボと比較して統計的に有意であり、500 mgを1日2回投与した24秒から、1500 mgを1日2回投与した46秒まで、投与量に関連する反応を示しました。この研究では、最大運動時間1500mg群で到達した。しかし、これは望ましくない効果の過度の増加につながったので、1500mgの投与量はそれ以上調べられませんでした。

大規模なアウトカム研究（MERLIN-TIMI 36）では、ACS UA / NSTEMIの6,560人の患者において、すべての原因による死亡（相対リスクラノラジン：プラセボ0.99）、突然の心臓死（リスク相対ラノラジン：プラセボ）のリスクに差はありませんでした。 0.87）または標準的な医学療法（ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩、抗血小板薬、脂質低下薬およびACE阻害薬）に追加された場合、ラノラジンとプラセボの間の文書化された症候性不整脈の頻度（3.0％対3.1％）。 MERLIN-TIMI 36の研究では、患者の約半数が狭心症の病歴を持っていました。結果は、プラセボを服用している患者よりもラノラジンを服用している患者の方が運動時間が31秒長いことを示しました（p = 0.002）。シアトル狭心症アンケートは、狭心症の頻度を含むいくつかの側面に有意な影響を示しました（p

対照臨床試験では、非白人の割合が限られていたため、このカテゴリーの患者の有効性と安全性に関して結論を出すことはできません。

05.2薬物動態特性

経口投与後、ラノラジンのピーク濃度（Cmax）は通常2〜6時間間隔で観察されます。定常状態は通常、1日2回の投与で3日以内に達成されます。

吸収

即時放出ラノラジン錠剤の経口投与後、平均絶対バイオアベイラビリティは35〜50％であり、「個人間のばらつきが大きい」。ラネクサ曝露は用量に比例して増加する。用量を500mgから1000mgに1日2回増やすことにより、定常状態のAUCは2.5〜3倍に増加しました。健康なボランティアを対象とした薬物動態研究では、500 mgを1日2回投与した後、定常状態のCmaxは平均1770（SD 1040）ngでした。 / mLおよび定常状態のAUC0-12の平均は13,700（SD 8290）ng xh / mLです。食物はラノラジン吸収の速度と程度に影響を与えません。

分布

ラノラジンの約62％は血漿タンパク質、主にα-1酸性糖タンパク質に結合し、アルブミンには弱く結合します。定常状態の平均分布容積（Vss）は約180リットルです。

排除

ラノラジンは主に代謝によって排除されます。用量の5％未満が尿と糞便に変化せずに排泄されます。健康なボランティアに500mgの[14C]-ラノラジンを単回経口投与した後、放射能の73％が尿中に、25％が糞便中に回収されました。

ラノラジンのクリアランスは用量依存的であり、「増加」するにつれて減少します。静脈内投与後の排泄半減期は約2〜3時間です。ラノラジンの経口投与後の定常状態での終末半減期は、排泄が吸収速度によって制限されるため、約7時間です。

生体内変化

ラノラジンは急速かつ広範囲に代謝されます。健康な若年成人では、500 mg [14C]-ラノラジンの単回経口投与後、ラノラジンは血漿中の放射能の約13％を占めます。ヒトでは、血漿、尿（100以上）、糞便でいくつかの代謝物が同定されています.14の主要な経路が同定されており、その中で最も重要なものはO-脱メチル化とN-脱アルキル化です。 試験管内で ヒト肝ミクロソームの研究では、ラノラジンは主にCYP3A4によって代謝されるが、CYP2D6によっても代謝されることが示されています。 500 mgを1日2回投与すると、CYP2D6活性が低い被験者（代謝不良、ML）は、CYP2D6代謝が良好な被験者（広範な代謝、MR）よりも62％高いAUCを報告しました。1000mgを1日2回投与した場合の対応する差は25でした。％。

特定の患者集団

ラノラジンの薬物動態に対するいくつかの要因の影響を、狭心症の患者928人と健康な被験者の集団薬物動態評価で調査しました。

タイプ：性別は、薬物動態パラメータに対して臨床的に関連する影響を示さなかった。

高齢者患者：年齢自体は、薬物動態パラメータに臨床的に関連する影響を示しませんでしたが、ラノラジン曝露は、加齢に伴う腎機能の低下により、高齢者では増加する可能性があります。

体重：体重70 kgの被験者と比較して、体重40kgの被験者の曝露量は約1.4倍と推定されました。

SCC：NYHAクラスIIIおよびIV SCCでは、血漿中濃度は約1.3倍高いと推定されました。

腎不全：ラノラジンの薬物動態に対する腎機能の影響を評価した研究では、ラノラジンのAUCは、正常な腎機能を持つ被験者よりも軽度、中等度、重度の腎機能障害のある被験者で平均1.7〜2倍高かった。 AUCの「大きな個人間変動」は、腎不全の被験者で観察されました。代謝物のAUCは、腎機能の低下とともに増加しました。ラノラジンの薬理学的に活性な代謝物のAUCは、重度の腎機能障害のある患者で5倍に増加しました。

集団薬物動態分析では、中等度の障害（クレアチニンクリアランス40ml /分）の被験者でラノラジン曝露の1.2倍の増加が推定されました。重度の腎不全（クレアチニンクリアランスが10〜30 ml /分）の被験者では、ラノラジン曝露が1.3〜1.8倍増加すると推定されています。

ラノラジンの薬物動態に対する透析の影響は評価されていません。

肝不全：ラノラジンの薬物動態は、軽度または中等度の肝機能障害のある患者で評価されました。重度の肝機能障害のある患者のデータはありません。ラノラジンのAUCは、軽度の肝機能障害のある患者では変化しませんでしたが、中等度の機能障害のある患者では1.8倍に増加しました。QT延長はこれらの患者でより顕著でした。

小児人口：ラノラジンの薬物動態パラメータは、小児集団では研究されていません（

05.3前臨床安全性データ

臨床試験では観察されなかったが、臨床暴露と同様のレベルで動物に見られた有害反応は次のとおりです。ラットと犬では、ラノラジンは痙攣と約3倍の血漿濃度での死亡率の増加に関連していました。用量。

ラットでの慢性毒性試験は、患者で観察されたものよりわずかに高い曝露で、治療が副腎の変化に関連していることを示しました。この効果は、血漿コレステロール濃度の増加に関連しています。男性では、副腎皮質軸に対する同様の変化や影響は確認されていません。

ラノラジンの用量がマウスで最大50mg / kg /日（150 mg / m2 /日）、ラットで最大150 mg / kg /日（900 mg / m2 /日）の長期発がん性試験では、有意な増加はありません。 mg / m2の観点から、これらの用量はそれぞれ2グラムの最大推奨ヒト用量の0.1倍と0.8倍であり、ヒトの最大耐量を表しています。これらの種。

催奇形性ではなく、胚および母体毒性の兆候が、ラットで最大400 mg / kg /日（2400 mg / m2 /日）および最大150 mg / kg /日（1800 mg /日）のラノラジン用量で観察された。。m2/日）ウサギで。これらの用量は、それぞれ、推奨される最大ヒト用量の2.7倍および2倍に相当します。

動物実験では、男性または女性の出産に対するラノラジンの直接的または間接的な有害な影響は示されていません。