有効成分:ラルテグラビル
ISENTRESS 400mgフィルムコーティング錠
Isentressの添付文書は、パックサイズで利用できます。- ISENTRESS 400mgフィルムコーティング錠
- ISENTRESS 100mgチュアブル錠
- ISENTRESS 25mgチュアブル錠
- ISENTRESS経口懸濁液用100mg顆粒
適応症なぜIsentressが使用されているのですか?それはなんのためですか?
Isentresとは
Isentressには有効成分ラルテグラビルが含まれています。 Isentressは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して作用する抗ウイルス薬です。これは、後天性免疫不全症候群(AIDS)を引き起こすウイルスです。
Isentressのしくみ
このウイルスは、HIVインテグラーゼと呼ばれる酵素を生成します。これはウイルスが彼の体の細胞で増殖するのを助けます。 Isentressはこの酵素の活性を停止します。Isentressを他の薬と併用すると、血液中のHIVの量を減らし(これは「ウイルス量」と呼ばれます)、CD4細胞(白血球の一種)の数を増やすことができます。感染と戦うのを助けるために健康な免疫システムを維持するのに重要な役割を果たします)。
血液中のHIVの量を減らすと、免疫系の機能を改善できます。これはあなたの体が感染とよりよく戦うことができることを意味します。
アイセントレスは、すべての患者にこれらの効果があるとは限りません。
IsentressはHIV感染の治療法ではありません。
Isentressはいつ使用すべきですか
Isentressは、HIVに感染した成人、青年、子供、4週齢からの乳児の治療に使用されます。あなたの医者はあなたのHIV感染を制御するのを助けるためにあなたのためにIsentressを処方しました。
Isentressを使用すべきでない場合の禁忌
Isentressを服用しないでください
ラルテグラビルまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合。
使用上の注意Isentressを服用する前に知っておくべきこと
Isentressを服用する前に、医師、薬剤師、または看護師に相談してください。
IsentressはHIV感染症の治療法ではないことを忘れないでください。これは、感染症やその他のHIV関連疾患にかかり続ける可能性があることを意味します。この薬を服用している間、定期的に医師の診察を受けてください。
メンタルヘルスの問題
うつ病や精神疾患の病歴がある場合は、医師に相談してください。自殺念慮や自殺行動を含むうつ病は、この薬を服用している一部の患者、特にうつ病や精神病に苦しんでいる患者で報告されています。
骨の問題
抗レトロウイルス薬の併用療法を受けている一部の患者は、骨壊死(骨への血液供給の不足による骨の死)と呼ばれる骨疾患を発症する可能性があります。抗レトロウイルス療法の併用期間、コルチコステロイドの使用、アルコール摂取、免疫系活動の深刻な低下、肥満度指数の上昇は、とりわけ、この疾患の発症の多くの危険因子の一部である可能性があります。骨壊死の兆候は、関節(特に股関節、膝、肩)のこわばり、痛み、痛み、および可動性の問題です。これらの症状のいずれかに気付いた場合は、医師に連絡してください。
肝臓の問題
B型肝炎やC型肝炎などの肝臓の問題を以前に経験したことがある場合は、医師、薬剤師、または看護師に伝えてください。医師は、この薬を服用できるかどうかを判断する前に、肝臓病の重症度を評価できます。
他者へのHIV感染
HIV感染は、HIV感染者との血液接触または性的接触によって広がります。抗レトロウイルス療法の効果によってリスクは軽減されますが、この薬を服用している間もHIVを感染させることができます。回避するために必要な予防措置について医師と話し合ってください。他の人に感染を渡す。
感染症
発熱や気分が悪くなるなどの感染症の症状に気づいたら、すぐに医師、薬剤師、または看護師に伝えてください。進行したHIV感染症を患い、日和見感染症を患っている一部の患者では、抗治療HIV炎症徴候および症状を開始した直後に以前の感染症の可能性があり、これらの症状は体の免疫反応の改善によるものと考えられており、明確な症状なしに現れた可能性のある感染症と戦うことができます。
日和見感染症に加えて、HIV感染症の治療薬を服用し始めた後、自己免疫疾患(免疫系が健康な体組織を攻撃するときに発生する状態)も発生する可能性があります。自己免疫疾患は、治療開始から数か月後に発生する可能性があります。感染症の症状や、筋力低下、体幹まで移動する手足の初期の衰弱、触診、振戦、活動亢進などの他の症状に気付いた場合は、次のように伝えてください。すぐにあなたの医者。必要な治療を要求する医者。
筋肉の問題
この薬の服用中に原因不明の筋肉痛、圧痛、脱力感を感じた場合は、すぐに医師、薬剤師、または看護師に連絡してください。
皮膚の問題
発疹が出た場合は、すぐに医師に連絡してください。この薬を服用している一部の患者では、生命を脅かす重度の皮膚反応やアレルギー反応が報告されています。
子供と青年
Isentressは、生後4週間未満の乳児には使用しないでください。
どの薬や食品がIsentressの効果を変えることができるか
他の薬とIsentress
処方箋の有無にかかわらず、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
Isentressは他の薬と相互作用する可能性があります。服用中、最近服用した、または服用する可能性がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に伝えてください。
- 制酸剤。一部の制酸剤(アルミニウムおよび/またはマグネシウムを含むもの)と一緒にIsentressを服用することはお勧めしません。あなたが取ることができる他の制酸剤についてあなたの医者に相談してください。
- リファンピシン(結核などのいくつかの感染症の治療に使用される薬)は、Isentressのレベルを低下させる可能性があるためです。リファンピシンを服用している場合は、医師がIsentressの投与量を増やすことを検討する場合があります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を服用する前に医師または薬剤師に相談してください。
- Isentressは妊娠中の女性で研究されていないため、妊娠中は推奨されません。
- HIVに感染している女性は、母乳を介してHIVに感染する可能性があるため、赤ちゃんに母乳を与えるべきではありません。
赤ちゃんを養うための最良の方法は何であるかを医師に尋ねてください。妊娠中または授乳中の方は、薬を服用する前に医師、薬剤師、または看護師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
この薬を服用した後に目がくらむように感じた場合は、機械を使用したり、運転したり、自転車に乗ったりしないでください。
Isentressフィルムコーティング錠には乳糖が含まれています
一部の糖分に不耐性があると医師から言われた場合は、この医薬品を服用する前に医師に連絡してください。
投与量、投与方法および投与時間Isentressの使用方法:Posology
医師、薬剤師、看護師の指示どおりに服用する必要があります。不明な点がある場合は、医師、薬剤師、看護師にご相談ください。 Isentressは他のHIV薬と組み合わせて使用する必要があります。
- この薬を指示通りに服用することが非常に重要です。
どれくらい取るか
大人
推奨用量は、1日2回経口で1錠(400mg)です。
- 最初に医師、薬剤師、または看護師に相談せずに、用量を変更したり、この薬の服用を中止したりしないでください。
子供と青年での使用
Isentressの推奨用量は経口で400mgで、体重が25kg以上の青年および子供には1日2回です。
Isentressは、体重が11 kg以上の子供用のチュアブル錠、および4週齢から体重が3kg以上20kg未満の乳児および子供用の経口懸濁液用の顆粒としても入手できます。
- 最初に医師、薬剤師、または看護師に確認せずに、400mgの錠剤をチュアブル錠または経口懸濁液用の顆粒に変更しないでください。
錠剤を噛んだり、つぶしたり、割ったりしないでください。体内の薬のレベルが変わる可能性があります。この薬は食べ物や飲み物の有無にかかわらず服用できます。
アイセントレスを取るのを忘れた場合
- 飲み忘れた場合は、覚えたらすぐに飲んでください。
- ただし、次の通常の服用時間になったら、忘れた分は飲まないで1回分を飛ばして、通常の1回分を飲んでください。
- 忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
アイセントレスの服用をやめたら
医師の処方どおりにIsentressを服用することが重要です。次の理由で治療を中止しないでください:
- すべてのHIV薬を処方されたとおりに、1日の正しい時間に服用することが非常に重要です。これにより、薬の効果が高まり、薬がHIVと戦うことができなくなる可能性も低くなります(また、 「薬剤耐性」と呼ばれます)。
- Isentressの供給が減少し始めたら、医師または薬剤師からより多くの情報を入手してください。これは、短時間でも薬を服用しないことが非常に重要であるためです。血中のウイルスが増加する可能性があります。これは、HIVウイルスがIsentressに対する耐性を発達させ、治療がより困難になっていることを意味している可能性があります。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に尋ねてください。
過剰摂取あなたがIsentressを飲みすぎた場合の対処法
医師の処方以上の錠剤を服用しないでください。錠剤が多すぎる場合は、医師に連絡してください
副作用Isentressの副作用は何ですか
すべての薬のように、Isentressは副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
深刻な副作用-これらはまれです(100人に1人まで影響する可能性があります)
次のいずれかに気付いた場合は、すぐに医師の診察を受けてください。
- 帯状疱疹を含むヘルペス感染症
- 鉄欠乏による形態を含む貧血
- 感染または炎症の兆候と症状
- 精神障害
- 自殺未遂または自殺未遂
- 胃の炎症
- 肝臓の炎症
- 肝不全
- アレルギー性皮膚発疹
- 腎臓の問題のいくつかのタイプ
- 推奨量よりも多い量の薬を服用する
上記の副作用のいずれかに気付いた場合は、すぐに医師の診察を受けてください。
共通:以下は10人に1人に影響を与える可能性があります
- 食欲不振
- 睡眠障害;夢の内容の変更;悪夢;異常な行動;深い悲しみと価値がないという気持ち
- めまいがする;頭痛
- バランスの崩れ感
- 腫れ;腹痛;下痢;胃や腸の過剰なガス;気分が悪い;嘔吐;消化不良;げっぷ
- 特定の種類の発疹(ダルナビルと組み合わせて使用するとより頻繁に)
- 疲れ;異常な倦怠感または脱力感;熱
- 血中の肝酵素の増加;白血球の変化;血中脂肪レベルの増加;唾液腺または膵臓から分泌される酵素のレベルの増加
珍しい:以下は100人に1人まで影響を与える可能性があります
- 毛根の感染;影響;ウイルスによる皮膚感染;感染性病原体による嘔吐または下痢;上気道感染症;リンパ節膿瘍
- いぼ
- リンパ節の痛み;感染症と戦う白血球の数が少ない。首、脇の下、鼠径部の腫れた腺
- アレルギー反応
- 食欲増進;糖尿病;血中のコレステロールと脂質の増加;高血糖値;過度の喉の渇き;重度の体重減少;血中の高レベルの脂肪(コレステロールやトリグリセリドなど);体脂肪の乱れ
- 不安を感じる;混乱している;落ち込んだ気分;気分の変化;パニック発作
- 記憶喪失;神経圧迫による手の痛み;注意の乱れ;急激な姿勢変化後のめまい;味の変化;眠気の増加;エネルギーの欠如;忘却、片頭痛;感覚の喪失;腕および/または脚のしびれまたは脱力;うずき;眠気;緊張性頭痛の震え睡眠の質の低下
- 視覚障害
- 耳鳴り、シューという音、口笛、鳴り響く、またはその他の持続的な耳の音
- 動悸;遅い心拍;急速または不整脈
- ほてり;高血圧
- 耳障りな、甲高い、または倦怠感のある声。鼻血;鼻詰まり
- 上腹部の痛み;直腸の不快感;便秘;口渇;胸焼け;痛みを伴う嚥下;膵臓の炎症;胃または上部腸の潰瘍または創傷;肛門からの出血;胃の不快感;歯茎の炎症;腫れ、赤く、痛みを伴う舌
- 肝臓の脂肪の蓄積
- にきび;異常な脱毛または薄毛;皮膚の発赤;体脂肪の異常な分布。これには、脚、腕、顔からの脂肪の減少、腹部の脂肪の増加、過度の発汗、寝汗、繰り返しの引っかき傷による皮膚の肥厚とかゆみ、皮膚病変、乾燥肌などがあります。
- 関節痛、痛みを伴う関節疾患;背中の痛み;骨/筋肉痛;筋肉の圧痛または脱力感;首の痛み;腕や脚の痛み;腱の炎症;骨のミネラル量の減少
- 腎臓結石;夜の排尿;腎嚢胞
- 勃起不全;男性の乳房肥大;更年期障害の症状
- 胸部の不快感;寒気;顔の腫れ;緊張している;気分が悪いという一般的な感覚;頸部腫瘤;手、足首または足の腫れ;痛み
- 白血球の減少;血小板(凝固を促進する細胞の一種)の減少;腎臓機能の低下を示す血液検査;高血糖値;血中の筋肉酵素の増加;尿中の糖の存在;尿中の赤血球の存在;体重の増加;ウエストサイズの増加;血中タンパク質(アルブミン)の減少;血液凝固時間の増加。
子供と青年の追加の副作用
- 多動性
Isentressによる治療中に、筋肉痛、圧痛、または脱力感が報告されています。
臨床試験では、Isentressを含まない他の抗HIV治療を受けた患者と同様の頻度でIsentressを投与された患者で癌が観察されました。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供してください。 。
有効期限と保持
- この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
- EXP後のボトルに記載されている有効期限を過ぎてからこの薬を服用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
- この医薬品は、特別な保管条件を必要としません。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
その他の情報
Isentressに含まれるもの
有効成分はラルテグラビルです。各フィルムコーティング錠には、400mgのラルテグラビル(カリウムとして)が含まれています。
他の成分は、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、ヒプロメロース2208、ポロキサマー407、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムです。さらに、コーティングには次の賦形剤が含まれています:ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール3350、タルク、赤酸化鉄および黒酸化鉄。
Isentressの外観とパックの内容
フィルムコーティングされた錠剤は楕円形、ピンク色で、片面に「227」がデボス加工されています。 2つのパックサイズが利用可能です:それぞれ60錠の1本と60錠の3本。 NS。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたISENTRESS400MG錠
02.0定性的および定量的組成
各フィルムコーティング錠には、400mgのラルテグラビル(カリウムとして)が含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
各錠剤には、26.06 mgの乳糖(一水和物として)が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠。
ピンクの楕円形のタブレットで、片面に「227」がデボス加工されています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
ISENTRESSは、成人、青年、子供、および4週齢からの乳児におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV-1)感染症の治療のために、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて適応されます(セクション4.2、4.4、5.1、および5.2を参照)。
04.2投与の形態と方法
治療は、HIV感染の管理に経験のある医師が開始する必要があります。
投与量
ISENTRESSは、他のアクティブな抗レトロウイルス療法(ART)と組み合わせて使用する必要があります(セクション4.4および5.1を参照)。
大人
推奨用量は1日2回400mg(1錠)です。
子供と青年
体重が25kg以上の人の場合、推奨用量は1日2回400 mg(1錠)です。錠剤を飲み込めない人は、チュアブル錠の使用を検討してください。
ISENTRESSは、体重が11 kg以上の子供向けのチュアブル錠製剤、および4週齢から体重が3kg以上20kg未満の乳児および小児向けの経口懸濁液用の顆粒製剤でも利用できます。投薬の詳細については、経口懸濁液用のチュアブル錠および顆粒製剤の製品特性のヨーロッパ要約を参照してください。
チュアブル錠の最大投与量は1日2回300mgです。製剤は生物学的に同等ではないため、400 mgの錠剤を、経口懸濁液用のチュアブル錠または顆粒と交換しないでください(セクション5.2を参照)。経口懸濁液用のチュアブル錠および顆粒は、青年(12〜18歳)またはHIVに感染した成人では研究されていません。
高齢者
高齢者におけるラルテグラビルの使用に関する情報は限られています(セクション5.2を参照)。したがって、この集団ではISENTRESSを注意して使用する必要があります。
腎機能障害
腎機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません(セクション5.2を参照)。
肝機能障害
軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。ラルテグラビルの安全性と有効性は、重度の基礎肝障害のある患者では確立されていません。したがって、重度の肝機能障害のある患者では、ISENTRESSを注意して使用する必要があります(セクション4.4および5.2を参照)。
小児人口
4週未満の乳児におけるラルテグラビルの安全性と有効性はまだ確立されていません。データはありません。
投与方法
経口使用。
ISENTRESS 400 mg錠は、食物の有無にかかわらず投与できます。
薬物動態プロファイルの予想される変化のために、錠剤を噛んだり、粉砕したり、分割したりしないでください。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
現在の抗レトロウイルス療法はHIVの治療法ではなく、血液を介した他の個人へのHIV感染を防ぐことが証明されていないことを患者に通知する必要があります。抗レトロウイルス療法による効果的なウイルス抑制は、性感染のリスクを大幅に低減することが示されていますが、残留リスクを排除することはできません。国のガイドラインに従って感染を防ぐための予防措置を講じる必要があります。
全体として、ラルテグラビルの薬物動態には、かなりの個体間および個体内変動が観察されました(セクション4.5および5.2を参照)。
ラルテグラビルは、耐性に対する遺伝的障壁が比較的低いです。したがって、可能な場合はいつでも、ラルテグラビルを他の2つの活性抗レトロウイルス医薬品と一緒に投与して、ウイルス学的失敗と耐性の発現の可能性を最小限に抑える必要があります(セクション5.1を参照)。
ナでï治療に加えて、ラルテグラビルの使用に関する臨床試験データは、2つのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)(エムトリシタビンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシル)との併用に限定されています。
うつ
自殺念慮や自殺行動を含むうつ病は、特に「うつ病または精神病の病歴のある患者で報告されています。うつ病または精神病の病歴のある患者では注意が必要です。
肝機能障害
ラルテグラビルの安全性と有効性は、重度の基礎肝障害のある患者では確立されていません。したがって、重度の肝機能障害のある患者では、ISENTRESSを注意して使用する必要があります(セクション4.2および5.2を参照)。
慢性肝炎の患者を含む既存の肝機能障害のある患者は、抗レトロウイルス療法の併用中に肝機能異常の頻度が高くなるため、通常どおり監視する必要があります。そのような患者で肝疾患の悪化が観察された場合は、治療の中断または中止を検討する必要があります。
慢性B型またはC型肝炎の患者で、抗レトロウイルス療法の併用療法を受けている患者は、重篤で生命を脅かす肝臓の副作用を発症するリスクが高くなります。
骨壊死
病因は多因子性であると考えられていますが(コルチコステロイドの使用、アルコール摂取、重度の免疫抑制、より高い体重指数を含む)、特に進行したHIV疾患および/または併用抗レトロウイルス療法への長期曝露の患者で骨壊死の症例が報告されています関節の痛みや痛み、関節のこわばり、可動性の問題が発生した場合は、医師の診察を受けるよう患者にアドバイスする必要があります。
免疫再活性化症候群
併用抗レトロウイルス療法(CART)の開始時に重度の免疫不全を患うHIV感染患者では、無症候性または残存日和見病原体に対する炎症反応が起こり、深刻な臨床状態または症状の悪化を引き起こす可能性があります。通常、このような反応は、抗レトロウイルス薬の併用療法(CART)の開始後、最初の数週間または数か月以内に観察されます。これに関連する例は、サイトメガロウイルス網膜炎、全身性および/または限局性マイコバクテリア感染症および肺炎です。 ニューモシスチスジロベチ (以前は ニューモシスチスカリニ)。炎症症状を評価し、必要に応じて治療を開始する必要があります。
自己免疫疾患(グレーブス病など)の発生も、免疫の再活性化との関連で報告されています。ただし、記録された発症までの時間はより変動しやすく、これらのイベントは治療開始後何ヶ月も発生する可能性があります。
制酸剤
ISENTRESSをアルミニウムおよびマグネシウム含有制酸剤と同時投与すると、ラルテグラビルの血漿レベルが低下しました。 ISENTRESSとアルミニウムおよび/またはマグネシウム含有制酸剤の同時投与は推奨されません(セクション4.5を参照)。
リファンピシン
ISENTRESSをウリジンジホスホ-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)1A1の強力な誘導物質(例:リファンピシン)と同時に投与する場合は注意が必要です。リファンピシンはラルテグラビルの血漿レベルを低下させます。ラルテグラビルの有効性への影響は不明ですが、リファンピシンとの併用投与が避けられない場合は、成人におけるISENTRESSの2倍の投与量を検討することができます。18歳未満の患者におけるISENTRESSとリファンピシンの併用投与を導くデータはありません。年齢の(セクション4.5を参照)。
ミオパチーと横紋筋融解症
ミオパチーと横紋筋融解症が報告されています。過去にミオパチーまたは横紋筋融解症を患ったことがあるか、これらの状態に関連する他の医薬品を含む何らかの素因がある状態の患者には注意して使用してください(セクション4.8を参照)。
重度の皮膚および過敏反応
ISENTRESSを投与されている患者では、生命を脅かす致命的な深刻な皮膚反応が報告されており、ほとんどの場合、これらの反応に関連する他の医薬品と併用されています。これらには、スティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症の症例が含まれます。発疹、全身症状、そして時には肝不全を含む臓器機能障害を特徴とする過敏反応も報告されています。重度の皮膚反応または過敏反応の兆候または症状が現れた場合(重度の皮膚発疹または発熱を伴う発疹、全身倦怠感、疲労、筋肉または関節の痛み、水疱を含むがこれらに限定されない)、ISENTRESSおよび他の疑わしい薬剤による治療を直ちに中止する、口腔病変、結膜炎、顔面浮腫、肝炎、好酸球増加症、血管浮腫)。肝アミノトランスフェラーゼを含む臨床状態を監視し、適切な治療を開始する必要があります。重度の発疹の発症後、ISENTRESSまたは他の疑わしい薬剤による治療の中止が遅れると、生命を脅かす反応を引き起こす可能性があります。
発疹
発疹は、ダルナビルを含まないISENTRESSまたはISENTRESSを含まないダルナビルを投与された患者よりも、ISENTRESSおよびダルナビルを含むレジメンを投与された治療経験のある患者でより一般的に発生しました(セクション4.8を参照)。
乳糖
ISENTRESSフィルムコーティング錠には乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
教育 試験管内で ラルテグラビルはシトクロムP450(CYP)酵素の基質ではなく、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、またはCYP3A酵素を阻害せず、CYP3A4を誘導せず、Pベースの輸送を阻害しないことを示しています。 、ラルテグラビルは、これらの酵素またはP-糖タンパク質の基質である医薬品の薬物動態を変化させることは期待されていません。
研究に基づく 試験管内で と インビボ、ラルテグラビルは主にUGT1A1を介したグルクロン酸抱合経路を介して排除されます。
研究が 試験管内で ラルテグラビルはUDPグルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)1A1および2B7の阻害剤ではないことを示しており、臨床研究ではUGT1A1の部分的阻害が発生する可能性があることが示唆されています インビボ ビリルビングルクロン酸抱合に対する観察された効果に基づく。ただし、薬物相互作用では、この効果の大きさは臨床的に重要ではないようです。
ラルテグラビルの薬物動態におけるかなりの個体間および個体内変動が観察された。以下の薬物相互作用情報は幾何平均値に基づいています。個々の患者への影響を正確に予測することはできません。
他の医薬品の薬物動態に対するラルテグラビルの効果
相互作用の研究では、ラルテグラビルは、エトラビリン、マラビロック、テノホビル、ホルモン避妊薬、メタドン、ミダゾラム、またはボセプレビルの薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼしませんでした。
一部の研究では、ISENTRESSとダルナビルの同時投与によりダルナビルの血漿中濃度がわずかに低下しました。この効果のメカニズムは不明です。ただし、ダルナビルの血漿中濃度に対するラルテグラビルの効果は、臨床的に重要ではないようです。
ラルテグラビルの薬物動態に対する他の薬剤の効果
ラルテグラビルは主にUGT1A1を介して代謝されるため、ISENTRESSをUGT1A1の強力な誘導物質(リファンピシンなど)と同時投与する場合は注意が必要です。リファンピシンはラルテグラビルの血漿レベルを低下させます。ラルテグラビルの有効性への影響は不明ですが、リファンピシンとの併用投与が避けられない場合、成人ではISENTRESSの用量を2倍にすることを検討する可能性があります。 18歳(セクション4.4を参照)。UGT1A1に対するフェニトインやフェノバルビタールなどの他の強力な薬物代謝酵素の誘導物質の影響は不明です。より強力でない誘導物質(例、エファビレンツ、ネビラピン、エトラビリン、リファブチン、グルココルチコイド、セントジョンズ麦汁、ピオグリタゾン)は、ISENTRESSの推奨用量で使用できます。
ISENTRESSをUGT1A1の強力な阻害剤であることが知られている他の医薬品(アタザナビルなど)と同時投与すると、ラルテグラビルの血漿レベルが上昇する可能性があります。効力の低いUGT1A1阻害剤(インジナビル、サキナビルなど)もラルテグラビルの血漿レベルを上昇させる可能性がありますが、アタザナビルほどではありません。さらに、テノホビルはラルテグラビルの血漿レベルを上昇させる可能性がありますが、この効果が発生するメカニズムは不明です(表1を参照)。臨床試験では、患者のかなりの割合が、最適化されたバックグラウンドレジメンの一部として、ラルテグラビルの血漿レベルの上昇を引き起こす両方の薬剤であるアタザナビルおよび/またはテノホビルを服用していました。アタザナビルおよび/またはテノホビルを服用している患者の安全性プロファイルは一般的に類似していました。これらの薬剤を投与されなかったため、用量調整が不要な患者の安全性プロファイルに適合します。
ISENTRESSに2価の金属カチオンを含む制酸剤を併用すると、キレート化によるラルテグラビルの吸収が低下し、ラルテグラビルの血漿中濃度が低下する可能性があります。ISENTRESS投与後6時間以内にアルミニウムとマグネシウムを含む制酸剤を摂取すると、ラルテグラビルの血漿中濃度が大幅に低下します。したがって、ISENTRESSとアルミニウムおよび/またはマグネシウム含有制酸剤の同時投与は推奨されません。 ISENTRESSと炭酸カルシウム含有制酸剤の同時投与はラルテグラビルの血漿レベルを低下させました。ただし、この相互作用は臨床的に重要であるとは見なされません。したがって、ISENTRESSを炭酸カルシウム含有制酸剤と同時投与する場合、用量調整は必要ありません。
ISENTRESSを胃のpHを上昇させる他の薬剤(オメプラゾールやファモチジンなど)と併用すると、ラルテグラビルの吸収率が上昇し、ラルテグラビルの血漿レベルが上昇する可能性があります(表1を参照)。第III相試験では、プロトンポンプ阻害薬またはH2拮抗薬を服用している患者のサブグループの安全性プロファイルは、これらの制酸薬を服用していない患者と同等でした。したがって、プロトンポンプ阻害剤またはH2拮抗薬を使用して用量を調整する必要はありません。
すべての相互作用研究は成人で実施されました。
表1
薬物動態学的相互作用データ
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊婦におけるラルテグラビルの使用に関する十分なデータはありません。動物実験では生殖毒性が示されています(セクション5.3を参照)。人間の潜在的なリスクは不明です。 ISENTRESSは妊娠中は使用しないでください。
抗レトロウイルス薬による妊娠登録
妊娠中に誤ってISENTRESSで治療された患者の母体と胎児の転帰を監視するために、抗レトロウイルス療法を受けている患者の妊娠登録が確立されました。医師は、このレジストリに患者を登録することをお勧めします。
原則として、妊婦のHIV感染症の治療に抗レトロウイルス薬を使用し、その結果、新生児へのHIVの垂直感染のリスクを低減することを決定する場合、動物データと妊婦の臨床経験を考慮する必要があります。胎児の安全性を特徴づけるため。
えさの時間
ラルテグラビルが母乳に排泄されるかどうかは不明です。ただし、ラルテグラビルは授乳中のラットの乳汁中に排泄されます。ラットでは、母体の用量600 mg / kg /日で、乳汁中の活性物質の平均濃度は母体の血漿中の濃度の約3倍でした。 ISENTRESS治療中の授乳は推奨されません。原則として、HIV感染を防ぐために、HIVに感染した母親は赤ちゃんに授乳しないことをお勧めします。
受胎能力
600 mg / kg /日までの用量では、オスとメスのラットで生殖能力への影響は見られず、推奨されるヒト用量での曝露の3倍の曝露をもたらしました。
04.7機械の運転および使用能力への影響
ISENTRESSを含むレジメンによる治療中に、一部の患者でめまいが報告されています。眩暈は、一部の患者が機械を運転して使用する能力に影響を与える可能性があります(セクション4.8を参照)。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
ISENTRESSの安全性プロファイルは、治療経験のある成人患者を対象とした2つの第III相臨床試験と成人患者を対象とした1つの第III相臨床試験のプールされた安全性データに基づいています。ï治療へのve。治療中に最も頻繁に報告された副作用は、5%以上の頻度で発生した頭痛と吐き気でした。最も頻繁に報告された深刻な副作用は免疫再構成症候群でした。
治療経験のある患者では、2つのランダム化臨床試験で推奨用量の400 mgを1日2回、最適化されたバックグラウンド療法(OBT)と組み合わせて462人の患者で使用しましたが、プラセボをOBTと組み合わせて服用した患者は237人でした。二重盲検治療中の総追跡調査は、ISENTRESS 400 mgを1日2回投与したグループで708患者年、プラセボグループで244患者年でした。
治療歴のない患者では、多施設共同、ランダム化、二重盲検、能動的対照臨床試験で、281人の患者にエムトリシタビン200 mg(+)テノホビル245mgの固定用量と組み合わせて1日2回400mgの推奨用量を使用しました。エムトリシタビン(+)テノホビルと組み合わせてエフビレンツ(EFV)600 mg(就寝時)を服用している282人の患者。二重盲検治療中の総追跡調査は、ISENTRESS 400 mgを1日2回投与したグループで1,104患者年、就寝時にefavirenz 600mgを投与したグループで1,036患者年でした。
治療経験のある患者のプール分析では、副作用による中止率は、ISENTRESS + OBTを受けた患者で3.9%、プラセボ+ OBTを受けた患者で4.6%でした。副作用による治療歴のない患者の中止率は、ISENTRESS +エムトリシタビン(+)テノホビルを投与された患者で5.0%、エファビレンツ+エムトリシタビン(+)テノホビルを投与された患者で10.0%でした。
副作用の表
ISENTRESSに因果関係があると研究者が考えた有害反応(単独または他のARTとの関連)をシステム器官クラス別に以下に示します。周波数は一般的(≥1/ 100、
選択された副作用の説明
ISENTRESSを他の抗レトロウイルス薬と組み合わせて開始した治療経験のある患者と治療歴のない患者で癌の症例が報告されています。特定の悪性腫瘍の種類と発生率は、重度の免疫不全集団で予想されたものでした。これらの研究で癌を発症するリスクは、ISENTRESSグループと比較グループの両方で類似していた。
ISENTRESSで治療された被験者では、クレアチンキナーゼの検査値のグレード2〜4の変化が観察されています。ミオパチーと横紋筋融解症が報告されています。過去に筋障害または横紋筋肉溶解を経験したことがあるか、これらの状態に関連する他の医薬品を含む何らかの素因がある状態の患者には注意して使用してください(セクション4.4を参照)。
骨壊死の症例は、主に一般的に知られている危険因子、進行したHIV疾患、または併用抗レトロウイルス療法(CART)への長期暴露の患者で報告されています。頻度は不明です(セクション4.4を参照)。
併用抗レトロウイルス療法(CART)の開始時に重度の免疫不全を患っているHIV感染患者では、無症候性または残存する日和見感染に対する炎症反応が生じる可能性があります。自己免疫障害(グレイブス病など)も報告されていますが、記録された発症までの時間はより変動しやすく、これらのイベントは治療開始後何ヶ月も発生する可能性があります(セクション4.4を参照)。
次の臨床的副作用のそれぞれについて、少なくとも1つの重症例が発生しています:生殖器ヘルペス、貧血、免疫再構成症候群、うつ病、精神障害、自殺未遂、胃炎、肝炎、腎不全、偶発的な過剰摂取。
治療経験のある患者を対象とした臨床試験では、因果関係に関係なく、発疹は、ダルナビルを含まないISENTRESSを含むレジメンまたはISENTRESSを含まないダルナビルよりも、ISENTRESSおよびダルナビルを含むレジメンでより一般的に観察されました。 (すべての原因からの)発疹の曝露調整発生率は、100患者年(PYR)あたりそれぞれ10.9、4.2、および3.8でした。薬物関連の発疹については、100患者年あたりそれぞれ2.4、1.1、および2.3でした。臨床試験で観察された発疹は、重症度が軽度から中等度であり、疾患を引き起こしませんでした。治療の中止(セクション4.4を参照)。
B型肝炎および/またはC型肝炎ウイルスに同時感染した患者
第III相試験では、治療経験のある患者(N = 114/699または16%; HBV = 6%、HCV = 9%、HBV + HCV = 1%)および治療歴のない患者(N = 34/563または6%) ; HBV = 4%、HCV = 2%、HBV + HCV = 0.2%)B型肝炎および/またはC型肝炎の活発な慢性(急性ではない)同時感染を伴うものが登録に含まれていました。肝機能検査は正常上限を5倍以上超えませんでした。一般に、B型肝炎および/またはC型肝炎ウイルスに同時感染した患者のISENTRESSの安全性プロファイルは、B型および/またはC型肝炎のない患者の安全性プロファイルと同様でした。またはC型肝炎ウイルスの同時感染。ただし、ASTおよびALT異常の頻度は、両方の治療グループのB型および/またはC型肝炎ウイルス同時感染サブグループで比較的高かった。96週で、治療経験のある患者、グレード2またはAST、ALT、またはbilの実験値よりも大きいベースラインからの悪化を示す総イルビンは、ISENTRESSで治療された他のすべての被験者の11%、10%、および9%と比較して、ISENTRESSで治療された同時感染被験者のそれぞれ29%、34%、および13%で発生しました。治療歴のない患者の240週間で、AST、ALT、または総ビリルビンのグレード2以上の実験室変化は、ベースラインからのグレード悪化を示し、それぞれ患者の22%、44%、および17%で発生しました。 ISENTRESSで治療された他のすべての被験者の13%、13%、および5%と比較して、ISENTRESSで治療された。
以下の副作用は、市販後調査を通じて特定されましたが、第III相ランダム化比較臨床試験(プロトコル018、019、および021)では薬物関連として報告されませんでした:血小板減少症、自殺念慮, 自殺行動(特に精神病の既往歴のある患者)、肝不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、好酸球増加症および全身症状を伴う薬物発疹(DRESS)、ラブドミオリシス。
小児人口
2歳から18歳までの子供と青年
IMPAACT P1066では、他の抗レトロウイルス剤と組み合わせたラルテグラビルが、抗レトロウイルス治療の経験を持つ2〜18歳の126人のHIV-1感染小児および青年で研究されています(セクション5.1および5.2を参照)。126人の患者のうち、96人が推奨用量を受けました。 ISENTRESSの。
これらの96人の子供と青年では、48週までの薬物関連の副作用の頻度、種類、重症度は、成人で見られたものと同等でした。
1人の患者は、精神運動機能亢進、異常な行動および不眠症、グレード3の薬物関連の臨床的副作用を有していた。 1人の患者は重度のグレード2の薬物関連のアレルギー性発疹を持っていました。
1人の患者は、重症と見なされたグレード4ASTおよびグレード3ALTの薬物関連の検査異常を持っていました。
4週間から2歳未満の乳幼児
IMPAACT P1066では、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせたラルテグラビルも、26人のHIV-1感染乳児および4週以上2歳未満の子供を対象に研究されました(セクション5.1および5.2を参照)。
これらの26人の乳児と子供では、48週までの薬物関連の副作用の頻度、種類、重症度は、成人に見られるものと同等でした。
1人の患者は、重度のグレード3の薬物関連アレルギー性発疹を発症し、治療の中止につながりました。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比を継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、イタリア薬局を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。 、ウェブサイト:http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。
04.9過剰摂取
ISENTRESSの過剰摂取の治療に関する具体的な情報はありません。
過剰摂取の場合には、一般的な支援手段を使用するのが合理的です。消化管から吸収されなかった物質を取り除き、患者を臨床的に監視し(ECGトレースを含む)、必要に応じてサポートケアを開始します。ラルテグラビルは臨床使用のためのカリウム塩として発生することに注意する必要があります。ラルテグラビルの透析性は不明です。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:全身使用のための抗ウイルス薬、他の抗ウイルス薬、ATCコード:J05AX08。
作用機序
ラルテグラビルはの活性の阻害剤です ストランド転送 ヒト免疫不全ウイルス(HIV-1)に対して活性なインテグラーゼ。ラルテグラビルは、ウイルス複製に必要なHIVコード酵素であるインテグラーゼの触媒活性を阻害します。インテグラーゼの阻害は、HIVゲノムの宿主細胞ゲノムへの共有挿入または統合を防ぎます。統合に失敗したHIVは、新しい感染性物質の産生を誘導できません。ウイルス粒子、したがって、統合の阻害は、ウイルス感染の拡大を防ぎます。
抗ウイルス活性 試験管内で
31±20nMの濃度のラルテグラビルは、適応HIVの細胞株H9IIIB変異体に感染したヒトTリンパ球の培養物において、HIV-1複製の95%阻害(IC95)をもたらしました(ウイルスに感染した未処理の培養物と比較して) -1。さらに、ラルテグラビルは、5つの非サブタイプからの分離株を含むいくつかの初代HIV-1臨床分離株に感染した培養マイトジェン活性化ヒト末梢血単核細胞におけるウイルス複製を阻害しました。Bおよび逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤に耐性のある分離株。感染のシングルサイクルテストでは、ラルテグラビルは、5つの非Bサブタイプと5つの循環組換え型を表す23のHIV分離株の感染を、5〜12nMの可変IC50で阻害しました。
抵抗
ラルテグラビルに反応しない患者から分離されたほとんどのウイルスは、2つ以上の突然変異の発生を参照して、ラルテグラビルに対して高度な耐性を示しました。ほとんどは、アミノ酸155(Hに変更されたN155)、アミノ酸148(H、K、またはRに変更されたQ148)、またはアミノ酸143(H、C、またはRに変更されたY143)に重要な変異があり、1つ以上の追加のインテグラーゼ変異(例:L74M、E92Q、T97A、E138A / K、G140A / S、V151I、G163R、S230R)。重要な変異はラルテグラビルに対するウイルス感受性を低下させ、他の変異を追加するとラルテグラビル感受性がさらに低下します。耐性を発現する可能性を低下させた要因には、ベースラインのウイルス量の低下や他の活性抗レトロウイルス薬の使用が含まれます。ラルテグラビルに対する耐性を付与する変異は、一般的に活性阻害剤に対する耐性も付与します ストランド転送 アミノ酸143の変異は、エルビテグラビルよりもラルテグラビルに対する耐性が高く、E92Q変異は、ラルテグラビルよりもエルビテグラビルに対する耐性が高くなっています。ラルテグラビルに対する耐性をもたらす1つまたは複数の変異とともに、アミノ酸148に変異があるウイルスも、ドルテグラビルに対して臨床的に有意な耐性を持っている可能性があります。
臨床経験
ISENTRESSの有効性の証拠は、HIV-1抗レトロウイルス治療に感染した成人患者を対象とした2つの96週間、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験(BENCHMRK1およびBENCHMRK2、プロトコル018および019)のデータ分析に基づいています。抗レトロウイルス治療を受けていないHIV-1感染成人患者を対象とした240週間のランダム化二重盲検アクティブコントロール試験(STARTMRK、プロトコル021)の経験とデータ分析。
効果
治療経験のある成人患者
ISENTRESS 400 mgの安全性と抗レトロウイルス活性を1日2回、プラセボと比較して最適化されたバックグラウンド療法(OBT)と組み合わせて、BENCHMRK1およびBENCHMRK2(多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験)で評価しました。 3つの抗レトロウイルス療法クラス(NRTI、NNRTI、PI)のそれぞれから少なくとも1つの薬剤に対する耐性が証明されている16歳以上の患者。無作為化の前に、OBTは以前の履歴に基づいて研究者によって設定されました。ベースラインの遺伝子型および表現型のウイルス耐性試験と同様に、患者によって行われる治療。
患者の人口統計(性別、年齢、人種)とベースライン特性は、ISENTRESS 400mgを1日2回投与した2つのグループとプラセボの間で同等でした。患者は、中央値10年間、中央値12の抗レトロウイルス治療に以前に曝露されていました。 OBTでは中央値4ARTが使用されました。
48週と96週での分析結果
評価されたBENCHMRK1およびBENCHMRK2の全体的な試験から、推奨用量のISENTRESS 400 mgを1日2回投与された患者の持続的な転帰(48週目および96週目)を表2に示します。
表2
48週目と96週目の有効性の結果
†完了しなかった場合は失敗と見なされます。治療を時期尚早に中止した患者は、その後失敗として登録されました。 95%の信頼区間で治療に反応した患者の割合が報告されています。
‡予後因子の分析では、ウイルス学的失敗の場合にアプローチが適用されました 繰り越し ベースラインの繰り越しの割合。
§遺伝子型感受性スコア(GSS)は、最適化されたバックグラウンド療法(OBT)に存在する経口ARTの合計として定義され、「患者のウイルス分離株は、遺伝子型耐性試験に基づいて遺伝子型感受性を示しました。L」OBT設定でのエンフビルタイドの使用エンフビルタイドのナイーブ患者では、有効なOBT薬としてカウントされました。同様に、ダルナビル未治療患者のOBT設定でのダルナビルの使用は、有効なOBT薬としてカウントされました。
ラルテグラビルは、HIV RNAのウイルス学的反応(未完了=失敗アプローチを使用)を取得しました
ラルテグラビルに切り替える
SWITCHMRK研究1および2(プロトコル032および033)は、ロピナビル200 mg(+)リトナビル50 mg 2錠と少なくとも2つのヌクレオシド逆転写酵素による抑制療法(HIVRNAスクリーニング;安定レジメン> 3か月)を受けているHIV感染患者を評価しました転写酵素阻害剤およびランダム化1:1で、ロピナビル(+)リトナビル2錠を1日2回継続するか(それぞれn = 174およびn = 178)、またはロピナビル(+)リトナビルをラルテグラビル400 mgに1日2回交換します(n = 174およびn = 176、それぞれ)。ウイルス学的失敗の既往歴のある患者は除外されず、以前の抗レトロウイルス療法の数は制限されていませんでした。
これらの研究は、ラルテグラビルのロピナビル(+)リトナビルに対する非劣性を示さなかったため、24週目の主要な有効性分析の後に終了しました.24週目の両方の研究で、50コピー/ mL未満のHIVRNAの抑制がロピナビル(+)リトナビルグループの患者の90.6%と比較して、ラルテグラビルグループの患者の84.4%(未完了=失敗アプローチを使用)。ラルテグラビルを他の2つの活性剤と一緒に投与する必要性についてはセクション4.4を参照してください。
治療歴のない成人患者
STARTMRK(多施設共同、ランダム化、二重盲検、能動的対照試験)は、就寝時にエファビレンツ600 mgをエムトリシタビン(+)テノホビルと組み合わせて服用した治療と比較して、1日2回服用したISENTRESS 400mgの安全性プロファイルと抗レトロウイルス活性を評価しました。 HIVRNAが5,000コピー/ mLを超える治療歴のないHIV感染患者。ランダム化は、HIV RNAレベル(50,000コピー/ mL以下および50,000コピー/ mL以上)およびB型またはC型肝炎検査(陽性または陰性)によって層別化されました。
患者の人口統計(性別、年齢、人種)とベースライン特性は、ISENTRESS 400 mgを1日2回投与したグループと、エファビレンツ600mgを就寝時に投与したグループで同等でした。
48週と240週での分析結果
主要な有効性エンドポイントと比較して、HIV RNA値を達成した患者の割合(%)
表3
48週目と240週目の有効性の結果
†完了の失敗は失敗と見なされます:治療を時期尚早に中止した患者は、それに応じて失敗と見なされました。 95%の信頼区間で治療に反応した患者の割合が報告されています。
‡予後因子の分析では、ウイルス学的失敗の場合にアプローチが適用されました 繰り越し ベースラインの繰り越しの割合。
注:分析は、利用可能なすべてのデータに基づいています。
ISENTRESSとエファビレンツはエムトリシタビン(+)テノホビルとともに投与されました。
小児人口
2歳から18歳までの子供と青年
IMPAACT P1066は、HIVに感染した小児におけるラルテグラビルの薬物動態プロファイル、安全性、忍容性、および有効性を評価するための多施設非盲検第I / II相試験です。2〜18歳の126人の小児および青年がこの試験に登録されました。治療経験。患者は年齢別に層別化され、最初に青年を登録し、その後、より若い子供を登録しました。患者は、400 mgの錠剤製剤(6〜18歳)またはチュアブル錠剤製剤(2〜12歳未満)のいずれかを投与されました。最適化されたバックグラウンドレジメンで投与されました。
の初期段階 線量の発見 集中的な薬物動態評価が含まれていました。用量選択は、成人に見られるものと同様のラルテグラビル血漿曝露とトラフ濃度、および許容可能な短期安全性プロファイルの達成に基づいていました。用量選択に続いて、安全性、忍容性、および有効性の長期評価のために追加の患者が登録されました。 126人の患者、96人が推奨用量のISENTRESSを投与されました(セクション4.2を参照)。
表4
IMPAACT試験P1066(2〜18歳)の24週目と48週目のベースライン特性と有効性の結果
4週間から2歳未満の乳幼児
IMPAACT P1066研究では、HIVに感染した乳児および4週齢から2歳未満の子供で、母子感染を防ぐための予防的抗レトロウイルス療法(PMTCT)および/または抗レトロウイルス療法の併用療法を受けていたラルテグラビルは、患者の3分の2にロピナビルとリトナビルを含む最適化されたバックグラウンド療法と組み合わせて、食物摂取とは無関係に、経口懸濁液用の顆粒製剤で投与されました。
表5
IMPAACT P1066の24週目と48週目(4週から2歳未満)でのベースライン特性と有効性の結果
* 1人の患者は155位に突然変異がありました。
欧州医薬品庁は、ヒト免疫不全ウイルス感染症の小児集団の1つまたは複数のサブセットでISENTRESSを使用した試験結果を提出する義務を延期しました(小児の使用についてはセクション4.2を参照)。
05.2薬物動態特性
吸収
ラルテグラビルは急速に吸収され、絶食状態でラルテグラビルを単回経口投与した健康なボランティアで実証されているように、投与後約3時間のTmaxがあります。ラルテグラビルのAUCとCmaxは、1つの期間にわたって比例して用量を増加させます 範囲 100mgから1,600mgまでの用量。 C12 hは、aの範囲の線量に比例して増加します。 範囲 用量範囲は100mgから800mgであり、100mgから1,600mgの用量範囲での用量比例増加よりもわずかに少ない増加です。患者では用量比例は確立されていません。
1日2回の製剤で、薬物動態の平衡状態は、治療の最初の約2日以内に急速に達成されます。 AUCとCmaxはほとんどまたはまったく蓄積を示しませんが、C12時間ではほとんど蓄積がありません。ラルテグラビルの絶対的なバイオアベイラビリティは確立されていません。
ISENTRESSは、食事の有無にかかわらず服用できます。 HIV陽性患者を対象としたパイロットの有効性と安全性の研究では、ラルテグラビルは食物の有無にかかわらず投与されました。適度に高脂肪の食事に続くラルテグラビルの複数回投与は、AUCを臨床的に適切な程度まで変化させず、空腹時摂取量よりも13%増加しました。ラルテグラビルのC12時間は、絶食状態で摂取した場合よりも中程度の高脂肪食後の方が66%高く、Cmaxは5%高かった。高脂肪食後のラルテグラビルの投与は、AUCとCmaxを約2倍増加させた。 C12時間を4.1倍に増加させました。低脂肪食後のラルテグラビルの投与は、AUCとCmaxをそれぞれ46%と52%減少させ、C12hは実質的に変化しませんでした。食物は、空腹時と比較して薬物動態の変動を増加させるようです。
全体として、ラルテグラビルの薬物動態にはかなりのばらつきが見られました。 BENCHMRK1および2で観察されたC12hの場合、個体間変動の変動係数(CV)は212%ですが、個体内変動のCVは122%です。変動の原因には、付随する食物と薬物の摂取量の違いが含まれる場合があります。
分布
ラルテグラビルは、約83%がヒト血漿タンパク質に結合しています。 範囲 2から10mcMまでの濃度の。
ラルテグラビルはラットの胎盤を容易に通過しましたが、検出可能な量で脳に浸透しませんでした。
ラルテグラビル400mgを1日2回投与されたHIV-1感染患者を対象とした2つの研究では、脳脊髄液からラルテグラビルが容易に検出されました。最初の研究(n = 18)では、CSF濃度の中央値は5.8%でした(範囲 対応する血漿濃度の1〜53.5%)。 2番目の研究(n = 16)では、CSF濃度の中央値は3%でした(範囲 対応する血漿濃度の1〜61%)。これらの中央値の比率は、血漿中のラルテグラビルの遊離画分よりも約3〜6倍低くなっています。
生体内変化と排泄
ラルテグラビルの見かけの終末半減期は約9時間で、より短い段階ですか?半減期(約1時間)がAUCの大部分を占めています。放射性標識ラルテグラビルの経口投与後、前臨床試験で観察されたように、ラルテグラビルのみが糞便中に存在し、そのほとんどはおそらく胆汁中に排泄されたラルテグラビル-グルクロニドの加水分解に由来します。ラルテグラビルおよびラルテグラビル-グルクロニドとして同定された2つの成分が、それぞれ用量の約9%および23%で尿中に検出されました。主な循環物質はラルテグラビルであり、それは総放射能の約70%を占めていました。血漿中に検出された残りの放射能は、ラルテグラビル-グルクロニドによって表されました。化学阻害剤の選択的アイソフォームとcDNAによって発現されるUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)を使用した研究では、UGT1A1がラルテグラビル-グルクロニドの形成に関与する主要な酵素であることが示されています。これは、ヒトにおけるラルテグラビルクリアランスの主要なメカニズムがUGT1A1を介したグルクロン酸抱合であることを示しています。 。
UGT1A1の多型
* 28 / * 28遺伝子型の30人の被験者と野生型遺伝子型の27人の被験者の比較では、AUCの幾何平均(90%CI)の比率は1.41(0.96-2.09)であり、C12hの幾何平均の比率は1.91(1.43-2.55)。遺伝子型が多型であるため、UGT1A1活性のある被験者では用量調整は必要ないと考えられています。
特別な人口
小児人口
健康な成人ボランティアを対象とした製剤比較研究に基づくと、経口懸濁液用のチュアブル錠と顆粒は、400mg錠よりも高い経口バイオアベイラビリティを持っています。この研究では、高脂肪食と一緒にチュアブル錠を投与すると、絶食状態での投与と比較して、AUCが平均6%減少し、Cmaxが62%減少し、C12hが188%増加しました。チュアブル錠の投与高脂肪食との併用は、臨床的に適切な方法でラルテグラビルの薬物動態に影響を与えず、チュアブル錠は食物摂取量に関係なく投与することができます。経口懸濁液製剤の顆粒に対する食物の影響は研究されていません。
表6は、体重に基づいた経口懸濁液用の400 mg錠、チュアブル錠、および顆粒の薬物動態パラメーターを示しています。
表6
セクション4.2に記載されている用量の投与後のラルテグラビリンのIMPAACTP1066薬物動態パラメーター
4週齢未満の乳児におけるラルテグラビルの薬物動態は確立されていません。
高齢者
ラルテグラビルの薬物動態に対する年齢の臨床的に有意な影響はありませんでした 範囲 研究された年齢の(19-71歳、65歳以上の被験者の数は限られています)。
性別、人種、BMI
成人では、性別、人種、またはボディマス指数(BMI)に起因する臨床的に重要な薬物動態の違いは見つかりませんでした。
腎機能障害
未変化の医薬品の腎クリアランスは、排泄経路のごく一部を表しています。成人では、重度の腎機能障害のある患者と健康な被験者の間で薬物動態に臨床的に関連する違いはありませんでした(セクション4.2を参照)。ラルテグラビルをどの程度透析できるかは不明であるため、透析セッションの前に投与を避ける必要があります。
肝機能障害
ラルテグラビルは、主にグルクロン酸抱合によって肝臓で排泄されます。成人では、中等度の肝機能障害のある患者と健康な被験者の間で薬物動態に臨床的に関連する違いはありませんでした。ラルテグラビルの薬物動態に対する重度の肝機能障害の影響は研究されていません(セクション4.2および4.4を参照)。
05.3前臨床安全性データ
安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝子毒性、胚胎児毒性、およびラルテグラビルによる若年毒性の従来の研究を含む非臨床毒性研究が、マウス、ラット、犬およびウサギで実施された。臨床暴露レベルを十分に超える暴露レベルでの影響は、ヒトへの特定のリスクを示すものではありません。
変異原性
(エイムズ)微生物突然変異誘発試験では、突然変異誘発性および遺伝子毒性の証拠は観察されなかった。 試験管内で、アルカリ溶出試験で 試験管内で DNA分解、および染色体異常研究 試験管内で と インビボ.
発がん性
マウスにおけるラルテグラビルの発がん性試験では、発がん性の可能性は示されませんでした。最高用量レベルである雌で400mg / kg /日、雄で250 mg / kg /日では、全身暴露は1日2回の臨床用量400 mgと同様であり、ラットで同定された。腫瘍(扁平)細胞癌)鼻/鼻咽頭の用量で、女性では300および600 mg / kg /日、男性では300 mg / kg /日。これらの腫瘍は、粘膜のレベルへの薬物の沈着および/または吸引が原因である可能性があります。強制経口投与およびその後の慢性的な刺激および炎症中の鼻/鼻咽頭の膜; NOAELへの全身曝露は、1日2回の臨床用量400mgの曝露と同様でした。変異原性および染色体異常誘発性を評価するための標準的な遺伝子毒性試験は陰性でした。
胚-胎児毒性
ラットとウサギの胚-胎児毒性試験では、ラルテグラビルは催奇形性を示さなかった。 AUC0-24時間に基づいて計算すると、ラルテグラビルへの暴露が1日2回400 mgのヒト暴露の約4.4倍である母親の新生児ラットで、過剰な肋骨のわずかな増加が観察された。 AUC0-24時間に基づいて計算された400mgで1日2回得られたヒト暴露の3.4倍の暴露では、発生への影響は観察されなかった(セクション4.6を参照)。同様のデータは観察されなかった。ウサギで観察された。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
タブレットの内部
• 微結晶性セルロース
•乳糖一水和物
•無水二塩基性リン酸カルシウム
•ヒプロメロース2208
•ポロキサマー407
•フマル酸ステアリルナトリウム
• ステアリン酸マグネシウム
錠剤コーティング
• ポリビニルアルコール
• 二酸化チタン
•ポリエチレングリコール3350
•タルク
•赤い酸化鉄
•黒色酸化鉄
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
30ヶ月
06.4保管に関する特別な注意事項
この薬は特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
チャイルドレジスタンスポリプロピレンクロージャー付きの高密度ポリエチレン(HDPE)ボトル。
60錠1本と60錠3本の2パックサイズをご用意しております。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
廃棄に関する特別な指示はありません。
07.0マーケティング承認保持者
Merck Sharp&Dohme Limited
ハートフォードロード、ホッデスドン
ハートフォードシャーEN119BU
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/07/436/001
EU / 1/07/436/002
038312017
038312029
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2007年12月20日
最新の更新日:2014年5月14日
10.0本文の改訂日
2016年11月14日