有効成分：メトホルミン、ビルダグリプチン
ユークレアス50mg / 850mgフィルムコーティング錠
Eucreasの添付文書は、パックサイズで利用できます。- ユークレアス50mg / 850mgフィルムコーティング錠
- ユークレアス50mg / 1000mgフィルムコーティング錠
なぜユークレアが使われるのですか？それはなんのためですか？
ユークレアの活性物質であるビルダグリプチンとメトホルミンは、「経口抗糖尿病薬」と呼ばれる薬のグループに属しています。
ユークレアは、2型糖尿病の成人患者の治療に使用されます。このタイプの糖尿病は、インスリン非依存性糖尿病としても知られています。
2型糖尿病は、体が十分なインスリンを生成しない場合、または体が生成するインスリンが正常に機能しない場合に発症します。また、体がグルカゴンを過剰に産生する場合にも発症する可能性があります。
インスリンとグルカゴンの両方が膵臓で産生されます。インスリンは、特に食後の血糖値を下げるのに役立ちます。グルカゴンは肝臓を刺激して糖分を生成し、血糖値を上昇させます。
ユークレアスのしくみ
ビルダグリプチンとメトホルミンの両方の活性物質は、血糖値の制御に役立ちます。ビルダグリプチンという物質は、膵臓がより多くのインスリンとより少ないグルカゴンを生成するようにすることによって機能します。物質メトホルミンは、体がインスリンをよりよく利用するのを助けることによって機能します。
この薬は血糖値を下げることが示されています。これは、糖尿病による合併症を防ぐのに役立ちます。
ユークレアを使用しない場合の禁忌
ユークレアを服用しないでください
- ビルダグリプチン、メトホルミン、またはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合（セクション6に記載）。これらの物質のいずれかにアレルギーがあると思われる場合は、ユークレアを服用する前に医師に相談してください。
- 糖尿病性ケトアシドーシス（急激な体重減少、吐き気および/または嘔吐を伴う糖尿病の合併症）または糖尿病性昏睡などの糖尿病の重篤な合併症を患っている、または患っている場合。
- 最近心臓発作を起こした場合、または心不全や重度の循環器系の問題、または心臓の問題の兆候である可能性のある呼吸困難がある場合。
- 腎臓に問題がある場合。
- あなたが重度の感染症を患っている、または重度の脱水状態にある場合（あなたの体はたくさんの水分を失っています）。
- 造影剤（注射用染料の使用を伴う特定の種類のX線）を使用してX線検査を受ける場合。この点については、「警告と注意事項」の段落に記載されている情報も参照してください。 。
- 肝臓に問題がある場合。
- アルコールを飲みすぎた場合（毎日またはたまにしか飲まない場合）。
- 授乳中の場合（「妊娠と授乳」も参照）。
使用上の注意ユークレアを服用する前に知っておくべきこと
この薬の服用を中止し、「乳酸アシドーシス」と呼ばれる状態に関連している可能性のある次の症状の1つまたは複数が発生した場合は医師に伝えてください。
- 風邪や気分が悪い
- 筋肉痛
- 重度の吐き気または嘔吐
- 胃や周辺の痛み（腹痛）
- 眠気またはめまい
- 急速な呼吸
ユークレアはインスリンの代替品ではないため、1型糖尿病の治療のためにユークレアを処方するべきではありません。
膵臓疾患を患っている、または患ったことがある場合は、ユークレアを服用する前に、糖尿病の経験がある医師、薬剤師、または看護師に相談してください。
スルホニル尿素薬と呼ばれる抗糖尿病薬を服用している場合は、ユークレアを服用する前に医師、薬剤師、または糖尿病看護師に相談してください。ユークレアと一緒に服用する場合は、低血糖を避けるために、医師がスルホニル尿素の投与量を減らすことをお勧めします。 （低血糖症）。
以前にビルダグリプチンを服用したことがあるが、肝疾患のために中止しなければならなかった場合は、この薬を服用しないでください。
皮膚病変は糖尿病の一般的な合併症です。医師または看護師から与えられた皮膚および足のケアに関する推奨事項に従うことをお勧めします。また、ユークレアを服用するときは、新しい水疱または潰瘍の形成に特に注意を払うことをお勧めします。これが発生した場合は、すぐにに連絡する必要があります。医者。
手術のためにEucreasの使用を停止した場合（全身麻酔下で予定されている手術の少なくとも48時間前に停止する必要があり、手術後、少なくとも48時間が経過するまで再開してはなりません）または使用が必要なX線の場合注射用染料の場合は、ユークレアによる治療を再開する前に医師に相談してください。
ユークレアスによる治療を開始する前に、肝臓の機能を評価するための検査が行われ、治療の最初の年は3か月ごとに、その後は定期的に繰り返されます。これは、肝臓酵素の増加の兆候をできるだけ早く検出するためです。
少なくとも年に一度、医師は腎臓が正常に機能していることを確認します。医師は定期的に血液と尿糖の含有量を確認します。
ユークレアを服用している高齢の患者は、腎臓機能を定期的にチェックする必要があります。腎臓に問題のある患者では、検査をより頻繁に行う必要があります。
子供と青年
18歳までの子供や青年にユークレアを使用することはお勧めしません。
相互作用どの薬や食品がユークレアの効果を変えることができるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。これは、心臓病や血糖、腎臓、血圧の問題に関連する問題を治療するために使用される他の薬をすでに服用している場合に特に重要です。
- 一般的に炎症の治療に使用される糖質コルチコイド
- 呼吸器疾患の治療に一般的に使用されるベータ2アゴニスト
- 糖尿病の治療に使用される他の薬
- 利尿薬
- 高血圧の治療に一般的に使用されるACE阻害薬
- 甲状腺に影響を与える特定の薬
- 神経系に影響を与える特定の薬
アルコール入りユークレア
アルコールは乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があるため、ユークレアを服用している間はアルコールを避けてください（「起こりうる副作用」のセクションも参照）。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
- 妊娠しているかどうか、妊娠している可能性があると思われる場合、または妊娠を計画している場合は、医師に相談してください。あなたの医者はあなたと妊娠中にユークレアを服用することの潜在的なリスクについて話し合います。
- 妊娠中または授乳中の場合は、ユークレアを使用しないでください（「ユークレアを服用しない」も参照）。薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
ユークレアを服用しているときに目がくらむように感じる場合は、運転したり、機械を使用したりしないでください。
投与量、投与方法および投与時間ユークレアの使用方法：薬
服用しなければならないユークレアの量は、個々の条件によって異なります。あなたの医者はあなたに服用する用量を正確に教えてくれます。
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
推奨用量は、1日2回服用する50mg / 850mgまたは50mg / 1000mgのフィルムコーティング錠1錠です。
あなたが腎臓の問題を抱えているならば、あなたの医者はあなたのためにより低い用量を処方するかもしれません。あなたがスルホニル尿素として知られている抗糖尿病薬を服用している場合でも、あなたの医者はより低い用量を処方するかもしれません。
あなたの医者はこの薬を単独で、またはあなたの血糖値を下げるいくつかの薬と一緒に処方するかもしれません。
いつ、どのようにユークレアを服用するか
- コップ一杯の水で錠剤全体を取ります。
- 朝と夕方に、食事と一緒に、または食べた直後に1錠を服用してください。食事の直後に服用すると、胃のむかつきのリスクが軽減されます。
あなたの医者があなたに与えた食事療法のアドバイスに従い続けてください、特にあなたが糖尿病の体重管理の食事療法に従っているならば、あなたはユークレアを服用している間これを続けるべきです。
ユークレアを服用するのを忘れた場合
タブレットを忘れた場合は、とにかく服用する必要がない限り、次の食事と一緒に服用してください。忘れた錠剤を補うために2回（2錠一緒に）服用しないでください。
ユークレアの服用をやめたら
血糖値を監視し続けることができるように、医師が処方する限り、この薬を服用し続けてください。医師の指示がない限り、ユークレアの服用をやめないでください。この薬の服用期間について質問がある場合は、医師に相談してください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師、薬剤師、または糖尿病の看護師に尋ねてください。
過剰摂取ユークレアを飲みすぎた場合の対処方法
ユークレア錠を飲みすぎた場合、または他の人が服用した場合は、すぐに医師または薬剤師に相談してください。医師の診察が必要な場合があります。医者や病院に行く必要がある場合は、パックとこのリーフレットを持っていきます。
副作用ユークレアの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
一部の症状は直ちに医師の診察が必要です
次の副作用のいずれかが発生した場合は、ユークレアの服用を中止し、すぐに医師に連絡する必要があります。
- 血管性浮腫（まれ：1,000人に1人に影響を与える可能性があります）：症状には、顔、舌または喉の腫れ、嚥下困難、呼吸困難、突然の発疹またはじんましんが含まれ、「血管性浮腫」と呼ばれる反応を示している可能性があります。
- 肝疾患（肝炎）（まれ）：症状には、皮膚や目が黄色くなる、吐き気、食欲不振、尿の色が濃くなるなどがあり、肝疾患（肝炎）を示している可能性があります。
- 膵臓の炎症（膵炎）（頻度は不明）。症状には、腹部（胃の領域）の重度で持続的な痛みがあり、吐き気や嘔吐だけでなく、背中まで広がることもあります。
その他の副作用
一部の患者は、ユークレアを服用している間に次の副作用を経験しました：
- 非常に一般的（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）：吐き気、嘔吐、下痢、胃または周辺領域の痛み（腹痛）、食欲不振。
- 一般的（10人に1人まで影響を受ける可能性があります）：めまい、頭痛、制御できないためらい、金属味、低血糖値。
- まれ（100人に1人まで影響を受ける可能性があります）：関節痛、倦怠感、便秘、手、足首、足の腫れ（浮腫）。
- 非常にまれです（10,000人に1人に影響を与える可能性があります）：喉の痛み、鼻水、発熱。眠気やめまい、重度の吐き気や嘔吐、腹痛、不整脈、急速で深呼吸など、血中の高レベルの乳酸の兆候（乳酸アシドーシスとして知られています）。皮膚の発赤、かゆみ;ビタミンB12のレベルの低下（蒼白、倦怠感、錯乱や記憶障害などの精神症状）。
一部の患者は、ユークレアとスルホニル尿素を服用している間に次の副作用を経験しました：
- 一般的なもの：めまい、震え、脱力感、低血糖、過度の発汗。
一部の患者は、ユークレアとインスリンを服用している間に次の副作用を経験しました：
- 一般的なもの：頭痛、悪寒、吐き気（気分が悪い）、低血糖値、胸焼け。
- 珍しい：下痢、鼓腸。
この薬の販売中に、以下の副作用も報告されています。
- 頻度は不明（入手可能なデータからは推定できない）：かゆみを伴う発疹、膵臓の炎症、皮膚または水疱の局所的な剥離、筋肉痛。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、糖尿病看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することによりあなたはこの薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのを手伝うことができます。
有効期限と保持
- この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
- 「EXP」/「EXP」以降のブリスターとカートンに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。有効期限は、その月の最後の日を指します。
- 30°C以上で保管しないでください。
- 薬を湿気から保護するために、元のパッケージ（ブリスター）に保管してください。
締め切り ">その他の情報
ユークレアスに含まれるもの
- 有効成分はビルダグリプチンと塩酸メトホルミンです。
- 各ユークレア50mg / 850 mgフィルムコーティング錠には、50mgのビルダグリプチンと850mgの塩酸メトホルミン（660 mgのメトホルミンに相当）が含まれています。
- 各Eucreas50 mg / 1000 mgフィルムコーティング錠には、50mgのビルダグリプチンと1000mgの塩酸メトホルミン（780 mgのメトホルミンに相当）が含まれています。
- 他の成分は、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、二酸化チタン（E 171）、黄色酸化鉄（E 172）、マクロゴール4000およびタルクです。
ユークレアスの外観とパックの内容
ユークレア50mg / 850 mgフィルムコーティング錠は黄色、楕円形で、片面に「NVR」、もう片面に「SEH」が付いています。
ユークレア50mg / 1000 mgフィルムコーティング錠は、片面に「NVR」、もう片面に「FLO」が付いた濃い黄色の楕円形です。
Eucreasは、10、30、60、120、180、または360のフィルムコーティング錠を含むパックと、120（2x60）、180（3x60）、または360（6x60）のフィルムコーティング錠を含むマルチパックで入手できます。
すべてのパックサイズがお住まいの国で販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前-
フィルムでコーティングされたEUCREAS50 MG / 850 MG錠
02.0定性的および定量的組成-
各フィルムコーティング錠には、50mgのビルダグリプチンと850mgの塩酸メトホルミン（660mgのメトホルミンに相当）が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形-
フィルムコーティング錠。
片面に「NVR」、もう片面に「SEH」の文字がデボス加工された、楕円形の黄色のフィルムコーティングされた斜角のエッジタブレット。
04.0臨床情報-
04.1治療適応症-
ユークレアは2型糖尿病の治療に適応されます：
-ユークレアは、経口メトホルミンの最大耐量だけでは十分な血糖コントロールを達成できない、またはビルダグリプチンとメトホルミンの組み合わせを別々の錠剤としてすでに服用している成人患者の治療に適応されます。
-ユークレアは、メトホルミンとスルホニル尿素の管理が不十分な成人患者の食事療法と運動の補助として、スルホニル尿素との併用が適応とされています。
-ユークレアは、安定した用量のインスリンとメトホルミンだけでは十分な血糖コントロールが得られない成人患者の血糖コントロールを改善するために、食事療法と運動の補助としてインスリンとの三重併用療法に適応されます。
04.2投与の形態と方法-
投与量
腎機能が正常な成人（GFR≥90mL/分）
ユークレアによる抗高血糖療法の用量は、患者の現在のレジメン、有効性、および忍容性に基づいて、100mgのビルダグリプチンの最大推奨日用量を超えないように個別化する必要があります。ユークレアは、50 mg / 850mg錠または50mg / 1000 mg錠のいずれかを1日2回、1錠を朝に、もう1錠を夕方に服用して開始できます。
-メトホルミン単剤療法の最大耐量を適切に管理していない患者の場合：
ユークレアスの開始用量は、ビルダグリプチン50 mgを1日2回（1日総投与量100 mg）と、すでに使用されているメトホルミンの用量を提供する必要があります。
-ビルダグリプチンとメトホルミンの別々の錠剤としての同時投与から切り替える患者の場合：
ユークレアは、すでに使用されているビルダグリプチンとメトホルミンの用量で開始する必要があります。
-メトホルミンとスルホニル尿素剤の二重の組み合わせで十分に管理されていない患者の場合：
ユークレアの用量は、ビルダグリプチン50 mgを1日2回（1日総投与量100 mg）、メトホルミンの用量をすでに使用されている用量と同様に提供する必要があります。ユークレアをスルホニル尿素剤と組み合わせて使用する場合、低血糖のリスクを減らすために、より低用量のスルホニル尿素剤を検討することができます。
-インスリンとメトホルミンの最大耐量の二重併用療法の管理が不十分な患者の場合：
ユークレアスの用量は、1日2回50mgのビルダグリプチン（1日総用量100mg）と、すでに使用されている用量と同様のメトホルミンの用量を提供する必要があります。
チアゾリジンジオンと組み合わせた経口三重療法としてのビルダグリプチンとメトホルミンの安全性と有効性は確立されていません。
特別な人口
高齢者（65歳以上）
メトホルミンは腎臓から排泄され、高齢患者は腎機能が低下する傾向があるため（糸球体濾過率、GFR）、ユークレアを服用している高齢患者の腎機能を定期的に監視する必要があります（セクション4.4および5.2を参照）。
腎機能障害
GFRは、メトホルミン含有医薬品による治療を開始する前、およびその後少なくとも年に1回評価する必要があります。腎機能障害がさらに進行するリスクが高い患者や高齢者では、腎機能をより頻繁に評価する必要があります。たとえば、3〜6か月ごとに評価する必要があります。 。
メトホルミンの最大1日量は、できれば1日2〜3回に分けてください。乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性のある要因（セクション4.4を参照）は、GFR患者のメトホルミン治療の開始を検討する前に検討する必要があります
ユークレアの十分な強度が利用できない場合は、固定用量の組み合わせの代わりに個々の単一成分を使用する必要があります。
肝機能障害
治療前にアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限（ULN）の3倍を超える患者を含む肝機能障害のある患者には、真核生物を使用しないでください（セクション4.3、4.4、および4.8を参照）。
小児人口
ユークレアの使用は子供や青年には推奨されていません（
投与方法
経口使用。
ユークレアを食物と一緒に、または食事の直後に服用すると、メトホルミンに関連する胃腸の症状が軽減される可能性があります（セクション5.2も参照）。
04.3禁忌-
•活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
•あらゆる種類の急性代謝性アシドーシス（乳酸アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシスなど）
•糖尿病性昏睡
•重度の腎不全（GFR
•腎機能を変化させる可能性のある急性状態。
•脱水症、
•重度の感染症、
•ショック、
•ヨウ素化造影剤の血管内投与（セクション4.4を参照）。
•組織の低酸素症を引き起こす可能性のある急性または慢性の状態。
•心臓または呼吸不全、
•最近の心筋梗塞、
•ショック。
•肝機能障害（セクション4.2、4.4、および4.8を参照）。
•急性アルコール中毒、アルコール依存症。
•母乳育児（セクション4.6を参照）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項-
全般的
ユークレアは、インスリン依存症の患者ではインスリンの代替品ではないため、1型糖尿病の患者には使用しないでください。
乳酸アシドーシス
非常にまれですが深刻な代謝合併症である乳酸アシドーシスは、腎機能の急性悪化または心呼吸器疾患または敗血症により頻繁に発生します。メトホルミンの蓄積は、腎機能の急性悪化とともに発生し、乳酸アシドーシスのリスクを高めます。
脱水症状（重度の下痢または嘔吐、発熱または水分摂取量の減少）が発生した場合は、メトホルミンの投与を一時的に中断し、患者に医療専門家に相談するようにアドバイスする必要があります。
メトホルミンで治療された患者の腎機能を急激に損なう可能性のある医薬品（降圧薬、利尿薬、NSAIDなど）による治療を開始する場合は注意が必要です。乳酸アシドーシスのその他のリスク要因は、過度のアルコール摂取、肝機能障害、コントロール不良の糖尿病、ケトーシスです。 、長期の絶食および低酸素症に関連するその他の状態、ならびに乳酸アシドーシスを引き起こす可能性のある医薬品の併用（セクション4.3および4.5を参照）。
患者および/または介護者は、乳酸アシドーシスのリスクについて知らされるべきです。乳酸アシドーシスは、アシドーシス性呼吸困難、腹痛、筋肉のけいれん、無力症、低体温症、それに続く昏睡を特徴とします。症状が疑われる場合、患者はメトホルミンの服用を中止し、直ちに医師の診察を受ける必要があります。診断検査所見は、血中pHの低下（血漿乳酸（> 5 mmol / L）およびアニオンギャップと乳酸/ピルビン酸比の増加）です。
ヨウ素化造影剤の投与
ヨウ素化造影剤の血管内投与は、造影剤誘発性腎症を引き起こす可能性があります。これはメトホルミンの蓄積を引き起こし、乳酸アシドーシスのリスクを高めます。メトホルミンの投与は、画像化の前または時点で中止し、検査後少なくとも48時間経過するまで再開しないでください。ただし、腎機能が回復している場合に限ります。評価され、安定していることが判明しました（セクション4.2および4.5を参照）。
腎臓機能
GFRは、治療開始前とその後定期的に評価する必要があります（セクション4.2を参照）。メトホルミンはGFRの患者には禁忌です
肝機能障害
治療前のALTまたはAST> 3x ULNの患者を含む肝機能障害のある患者は、ユークレアで治療すべきではありません（セクション4.2、4.4、および4.8を参照）。
肝酵素の制御
ビルダグリプチンによる肝機能障害（肝炎を含む）のまれな症例が報告されています。これらの場合、患者は一般に無症候性であり、臨床的影響はなく、肝機能検査は治療の中止後に正常に戻りました。肝機能検査は、患者のベースライン値を知るために、ユークレアによる治療を開始する前に実行する必要があります。ユークレアによる治療中、肝機能は治療の最初の年の間は3か月ごとに、その後は定期的にチェックする必要があります。トランスアミナーゼレベルが上昇した患者は、2回目の肝機能評価で結果を確認し、異常が正常に戻るまで頻繁に肝機能検査を行う必要があります。 ASTまたはALTの上昇がULNの3倍以上で持続する場合は、ユークレアを中止することをお勧めします。黄疸または肝機能障害を示唆するその他の兆候を示した患者は、ユークレア治療を中止する必要があります。
ユークレアス治療を中止し、肝機能パラメーターを正常化した後は、ユークレアス治療を再開しないでください。
皮膚障害
非臨床毒性試験では、サルの四肢の小胞や潰瘍を含む皮膚病変がビルダグリプチンで報告されています（セクション5.3を参照）。 「皮膚病変の発生率の増加」は臨床試験では観察されませんでしたが、糖尿病性皮膚合併症の患者での経験は限られていました。さらに、水疱性および剥離性の皮膚病変の市販後の報告があります。したがって、糖尿病患者の日常的なケアに従って、水疱や潰瘍などの皮膚疾患のモニタリングが推奨されます。
急性膵炎
ビルダグリプチンの使用は急性膵炎を発症するリスクと関連しています。患者は急性膵炎の特徴的な症状を知らされるべきです。
膵炎が疑われる場合は、ビルダグリプチンを中止する必要があります。急性膵炎が確認された場合は、ビルダグリプチンを再開しないでください。急性膵炎の病歴のある患者には注意が必要です。
低血糖症
スルホニル尿素剤は低血糖症を引き起こすことが知られています。ビルダグリプチンをスルホニル尿素剤と組み合わせて投与されている患者は、低血糖のリスクがある可能性があります。したがって、低血糖のリスクを減らすために、より低用量のスルホニル尿素剤を検討することができます。
外科的介入
メトホルミンは、全身麻酔、脊髄くも膜下麻酔、硬膜外麻酔下での手術時に中止する必要があります。腎機能が再評価され、安定していることが判明した場合、手術または経口栄養の再開後48時間以内に治療を再開することができます。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用-
ユークレアについては、正式な相互作用の研究は行われていません。以下は、個々の活性物質について入手可能な情報を反映しています。
ビルダグリプチン
ビルダグリプチンは、他の医薬品と組み合わせると相互作用の可能性が低くなります。ビルダグリプチンはシトクロムP（CYP）450酵素の基質ではなく、CYP 450酵素を阻害または誘導しないため、これらの酵素の基質、阻害剤、または誘導剤である活性物質との相互作用は起こりそうにありません。
経口抗糖尿病薬のピオグリタゾン、メトホルミン、およびグリベンクラミドをビルダグリプチンと組み合わせて実施した臨床試験の結果は、参照集団において臨床的に関連する薬物動態学的相互作用を明らかにしませんでした。
健康な被験者においてジゴキシン（p-糖タンパク質の基質）およびワルファリン（CYP2C9の基質）を用いて実施された薬物相互作用研究は、ビルダグリプチンとの同時投与後の臨床的に関連する薬物動態学的相互作用を明らかにしませんでした。
健康な被験者を対象に、アムロジピン、ラミプリル、バルサルタン、シンバスタチンを用いた薬物相互作用の研究が行われています。これらの研究では、ビルダグリプチンとの同時投与後に、臨床的に関連する薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。ただし、この証拠は参照母集団では確認されませんでした。
ACE阻害薬との組み合わせ
ACE阻害薬を併用している患者では血管性浮腫のリスクが高まる可能性があります（セクション4.8を参照）。
他の経口抗糖尿病薬と同様に、ビルダグリプチンの血糖降下作用は、チアジド、コルチコステロイド、甲状腺薬、交感神経刺激薬などのいくつかの活性物質によって低下する可能性があります。
メトホルミン
併用はお勧めしません
アルコール
急性アルコール中毒は、特に空腹時、栄養失調、または肝機能障害の場合に、乳酸アシドーシスのリスクの増加と関連しています。
ヨウ素化造影剤
メトホルミンの投与は、画像化の前または時点で中止する必要があり、腎機能が再評価されて安定していることが判明した場合は、検査後少なくとも48時間経過するまで再開しないでください（セクション4.2および4.4を参照）。
カチオン性有効成分
尿細管分泌によって排除されるカチオン性活性物質（例えば、シメチジン）は、同じ腎尿細管輸送システムと競合するため、メトホルミンと相互作用し、メトホルミンの排除を減らし、乳酸アシドーシスのリスクを高めます。シメチジンを1日2回400mgの用量で投与すると、メトホルミンへの全身曝露（AUC）が50％増加することが示されています。したがって、尿細管分泌によって排除されるカチオン性医薬品を同時投与する場合は、血糖コントロールの注意深いモニタリング、推奨される薬量内での用量調整、および糖尿病治療の変更を検討する必要があります（セクション4.4を参照）。
使用上の注意が必要な団体
一部の薬は腎臓機能に悪影響を及ぼし、それによって乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。選択的シクロオキシゲナーゼ（COX）II阻害薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、特にループ利尿薬を含むNSAID。これらの医薬品をメトホルミンと組み合わせて使用する場合は、腎機能の綿密なモニタリングが必要です。
糖質コルチコイド、ベータ2作動薬、利尿薬は、固有の高血糖作用を持っています。患者に通知し、特に治療の開始時に血糖値のモニタリングをより頻繁に行う必要があります。必要に応じて、併用療法中および中止時にユークレアの投与量を調整できます。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）は血糖値を下げることができます。必要に応じて、血糖降下薬の投与量は、他の薬を併用して治療中に、およびその中止時に調整する必要があります。
04.6妊娠と母乳育児-
妊娠
妊婦にビルダグリプチンを使用したことによる十分なデータはありません。動物にビルダグリプチンを投与した研究では、高用量で生殖毒性が示されました。動物にメトホルミンを投与した研究では、生殖毒性は示されていません。動物にビルダグリプチンとメトホルミンを投与した研究では、催奇形性は示されませんでしたが、母親に有毒な用量での胎児毒性の影響（セクション5.3を参照）人間の潜在的なリスクは不明である妊娠中はユークレアを使用すべきではない。
えさの時間
動物実験では、ビルダグリプチンとメトホルミンの両方が牛乳に排泄されることが示されています。ビルダグリプチンが母乳に排泄されるかどうかは不明ですが、メトホルミンは母乳に少量排泄されます。メトホルミンによる新生児の低血糖の潜在的なリスクのため、またはビルダグリプチンに関するヒトのデータが不足しているため、授乳中はユークレアを使用しないでください（セクション4.3を参照）。
受胎能力
ユークレアが人間の出生に及ぼす影響に関する研究は行われていません（セクション5.3を参照）。
04.7機械の運転および使用能力への影響-
機械の運転や使用の能力に関する研究は行われていません。副作用としてめまいを経験する患者は、機械の運転や使用を避ける必要があります。
04.8望ましくない影響-
ユークレアスを用いた治療的臨床試験は実施されていません。ただし、ビルダグリプチンとメトホルミンを併用投与した場合のユークレアの生物学的同等性は実証されています（セクション5.2を参照）。ここに示されているデータは、ビルダグリプチンがメトホルミンに追加された、ビルダグリプチンとメトホルミンの同時投与に関するものです。メトホルミンがビルダグリプチンに添加された研究は行われていません。
安全性プロファイルの要約
ほとんどの副作用は本質的に軽度で一過性であり、治療の中止を必要としませんでした。副作用と年齢、民族性、曝露期間または1日量との間に関連はありませんでした。
ビルダグリプチンによる肝機能障害（肝炎を含む）のまれな症例が報告されています。これらの場合、患者は一般に無症候性であり、臨床的影響はなく、治療の中止後に肝機能は正常に戻った。最大24週間の管理された単剤療法または追加療法の研究からのデータから、ALTまたはASTの上昇の発生率は正常の上限の3倍以上です（少なくとも2つの連続した対照または治療中の最終訪問時に存在すると分類されます）ビルダグリプチン50mgを1日1回、ビルダグリプチン50 mgを1日2回、およびすべてのコンパレーターでそれぞれ0.2％、0.3％、0.2％でした。これらのトランスアミナーゼの上昇は、一般に無症候性で、進行性ではなく、胆汁うっ滞や黄疸とは関連していませんでした。
ビルダグリプチンによる血管浮腫のまれな症例が報告されており、発生率は対照群と同様です。症例の大部分は、ビルダグリプチンをACE阻害薬と組み合わせて投与した場合に報告されました。ほとんどのイベントは中等度の重症度であり、ビルダグリプチンによる治療中に解消されました。
副作用の表
単剤療法およびアドオンとして二重盲検試験でビルダグリプチンを投与された患者で報告された有害反応は、システム臓器クラスおよび絶対頻度別に以下にリストされています。表5に記載されている副作用は、欧州（EU）レベルで入手可能なメトホルミンの製品特性の要約からの情報に基づいています。頻度は、非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100、≤1/ 10）、一般的ではない（≥1/ 1,000、
表1二重盲検試験において、プラセボとメトホルミンを併用した場合と比較して、メトホルミンとの併用でビルダグリプチン100mgを毎日投与された患者で報告された有害反応（N = 208）
選択された副作用の説明
ビルダグリプチン100mg /日とメトホルミンの併用による対照臨床試験では、ビルダグリプチン100mg /日とメトホルミン群またはプラセボとメトホルミン群のいずれにおいても副作用による離脱は報告されませんでした。
臨床試験では、低血糖の発生率は、ビルダグリプチンをメトホルミンと組み合わせて投与された患者（1％）で一般的であり、プラセボ+メトホルミン（0.4％）を投与された患者ではまれでした。重大なイベントは報告されていません。ビルダグリプチン群の低血糖。
臨床試験では、ビルダグリプチン100 mg /日をメトホルミンと組み合わせた場合、体重はベースラインから変化しませんでした（ビルダグリプチンとプラセボでそれぞれ+ 0.2kgと-1.0kg）。
2年以上の期間の臨床研究では、ビルダグリプチンをメトホルミンと組み合わせた場合、追加の安全性シグナルや予期しないリスクは示されていません。
スルホニル尿素剤との組み合わせ
表2ビルダグリプチン50mgをメトホルミンおよびスルホニル尿素剤と組み合わせて1日2回投与された患者で報告された副作用（N = 157）
選択された副作用の説明
ビルダグリプチン+メトホルミン+グリメピリド治療群で報告された副作用による離脱はありませんでしたが、プラセボ+メトホルミン+グリメピリド治療群では0.6％でした。
低血糖の発生率は両方の治療群で共通でした（ビルダグリプチン+メトホルミン+グリメピリド群で5.1％、プラセボ+メトホルミン+グリメピリド群で1.9％）。重度の低血糖のビルダグリプチン群で1つのイベントが報告されました。
研究の終わりに、平均体重への影響は中立でした（ビルダグリプチン群で+0.6 kg、プラセボ群で-0.1 kg）。
インスリンとの関連
表3二重盲検試験でビルダグリプチン100mgをインスリンと組み合わせて（メトホルミンの有無にかかわらず）毎日投与された患者で報告された有害反応（N = 371）
選択された副作用の説明
ビルダグリプチン50mgを1日2回とインスリンを併用し、メトホルミンの併用の有無にかかわらず、対照臨床試験では、副作用による離脱の全体的な発生率は、ビルダグリプチン治療群で0.3％であり、プラセボ群では離脱はありませんでした。
低血糖の発生率は両方の治療群で類似していた（ビルダグリプチン群で14.0％対プラセボ群で16.4％）。ビルダグリプチン群の2人の患者とプラセボ群の6人の患者が深刻な低血糖イベントを経験しました。
研究の終わりに、平均体重への影響は中立でした（ビルダグリプチン群ではベースラインから+0.6 kg、プラセボ群では体重変化なし）。
固定された組み合わせの個々の有効成分に関する詳細情報
ビルダグリプチン
表4二重盲検試験でビルダグリプチン100mgを単剤療法として毎日投与された患者で報告された有害反応（N = 1855）
選択された副作用の説明
副作用による制御された単剤療法研究からの離脱の全体的な発生率は、プラセボ（0.6％）または比較薬（0.5％）で治療された患者と比較して、1日100mgの用量で治療された患者（0.3％）で高くありませんでした。
比較対照単剤療法研究では、低血糖はまれであり、患者の0.2％（1,082人中2人）と比較して、ビルダグリプチンを1日100 mgの用量で治療した患者の0.4％（1,855人中7人）で報告されました。 、重大または重大なイベントは報告されていません。
臨床試験では、ビルダグリプチン100 mgを単剤療法として投与した場合、体重はベースラインから変化しませんでした（ビルダグリプチンとプラセボでそれぞれ-0.3kgと-1.3kg）。
ビルダグリプチンをメトホルミンと組み合わせた場合、最長2年間の臨床試験では、追加の安全性シグナルや予期しないリスクは示されていません。
メトホルミン
表5メトホルミン成分に関連する副作用
*血清レベルの低下に伴うビタミンB12の吸収低下は、メトホルミンで長期間治療された患者ではめったに観察されません。患者が巨赤芽球性貧血を患っている場合は、この病因を考慮することをお勧めします。
**メトホルミンの中止後に解消した肝機能検査の異常または肝炎の報告が分離されています。
胃腸の副作用は、治療開始時により頻繁に発生し、ほとんどの場合自然に解消します。それらを防ぐために、メトホルミンを食事の前後に1日2回服用することをお勧めします。服用量を少し増やしても改善する可能性があります。胃腸の忍容性。
市販後の経験
表6市販後の副作用
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 。
04.9過剰摂取-
ユークレアの過剰摂取に関するデータはありません。
ビルダグリプチン
ビルダグリプチンの過剰摂取に関する情報は限られています。
症状
ビルダグリプチンの過剰摂取の可能性のある症状に関する情報は、ビルダグリプチンで10日間治療された健康な被験者を対象とした用量漸増耐容性試験から導き出されました。 400 mgでは、筋肉痛が3例、軽度および一過性の知覚異常、発熱、浮腫、およびリパーゼレベルの一過性の増加が個別に見られました。 600 mgで、1人の被験者が足と手に浮腫を発症し、クレアチンホスホキナーゼ（CPK）、AST、C反応性タンパク質（CRP）、およびミオグロビンのレベルが上昇しました。他の3人の被験者は足の浮腫を発症し、2例は知覚異常でした。すべての症状および検査室の異常は、治験薬の中止後、治療なしで解決しました。
メトホルミン
重度のメトホルミンの過剰摂取（または乳酸アシドーシスの共存リスク）は、緊急の病状であり、病院で治療する必要がある乳酸アシドーシスにつながる可能性があります。
処理
メトホルミンを除去する最も効果的な方法は血液透析ですが、主要な加水分解由来の代謝物は可能性がありますが、ビルダグリプチンは血液透析によって除去することはできません（LAY151）。支持療法が推奨されます。
05.0薬理学的特性-
05.1「薬力学的特性-
薬物療法グループ：糖尿病で使用される薬、経口血糖降下薬の組み合わせ。
ATCコード：A10BD08。
作用機序
Eucreasは、2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するために、2つの血糖降下剤と補完的な作用機序を組み合わせています。膵島モジュレーターのクラスの成分であるビルダグリプチンとビグアニドクラスの成分である塩酸メトホルミンです。
ビルダグリプチンは膵島モジュレーターのクラスに属し、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）の強力かつ選択的な阻害剤です。メトホルミンは、主に肝臓によるブドウ糖の内因性産生を減少させることによって機能します。
薬力学的効果
ビルダグリプチン
ビルダグリプチンは主に、インクレチンGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）およびGIP（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド）の分解に関与する酵素であるDPP-4を阻害することによって機能します。
ビルダグリプチンの投与は、DPP-4活性の迅速かつ完全な阻害をもたらし、内因性の絶食および食後のインクレチンGLP-1およびGIPのレベルを増加させます。
インクレチンの内因性レベルを増加させることにより、ビルダグリプチンはグルコースに対するベータ細胞の感受性を増加させ、グルコース依存性インスリン分泌の改善をもたらします。 2型糖尿病患者におけるビルダグリプチン50-100mgの毎日の治療は有意に改善しましたi マーカー HOMA-βを含むベータ細胞機能のホメオスタシスモデル評価-β）、インスリンに対するプロインスリンの比率、および頻繁なサンプリングを伴う食事の耐性試験におけるベータ細胞の応答性の測定。非糖尿病の被験者（正常な血糖値）では、ビルダグリプチンはインスリン分泌を刺激したり、ブドウ糖レベルを低下させたりしません。
GLP-1の内因性レベルを増加させることにより、ビルダグリプチンはグルコースに対するアルファ細胞の感受性も増加させ、グルコース量に対してより適切なグルカゴン分泌をもたらします。
インクレチンレベルの増加によって引き起こされる高血糖症におけるインスリン/グルカゴン比の増加は、空腹時および食後の肝臓のグルコース産生の減少を引き起こし、その結果、血糖値が低下する。
胃内容排出を遅らせるGLP-1レベルの増加の既知の効果は、ビルダグリプチン治療では観察されません。
メトホルミン
メトホルミンは血糖降下作用のあるビグアニドであり、基礎および食後の両方の血漿グルコースを低下させます。インスリン分泌を刺激しないため、低血糖や体重増加を引き起こしません。
メトホルミンは、次の3つのメカニズムによって血糖値を下げることができます。
-糖新生とグリコーゲン分解を阻害することにより、肝臓のグルコースの生成を減らします。
-筋肉内では、インスリン感受性が適度に増加し、改善します取り込み およびブドウ糖の末梢使用;
-ブドウ糖の腸管吸収を遅らせる。
メトホルミンは、グリコーゲンシンテターゼに作用することによりグリコーゲンの細胞内合成を刺激し、特定の種類の膜グルコーストランスポーター（GLUT-1およびGLUT-4）の輸送能力を高めます。
ヒトでは、血糖への作用に関係なく、メトホルミンは脂質代謝に好ましい効果をもたらします。これは、中長期の管理された臨床試験で治療用量で実証されています。メトホルミンは、総コレステロール、LDLコレステロール、およびトリグリセリドの血清レベルを低下させます。
英国の前向き糖尿病研究（UKPDS）のランダム化前向き研究は、2型糖尿病における集中的な血糖コントロールの長期的な利点を確立しました。
-メトホルミン群（29.8イベント/ 1,000患者年）と食事療法のみの群（43.3イベント/ 1,000患者年）の糖尿病関連合併症の絶対リスクの有意な減少、p = 0、0023、およびスルホニル尿素剤とインスリン単剤療法群の組み合わせ（40.1イベント/ 1,000患者年）に対して、p = 0.0034;
-糖尿病関連死亡の絶対リスクの大幅な減少：メトホルミン7.5イベント/ 1,000患者年、食事療法のみ12.7イベント/ 1,000患者年、p = 0.017;
-全体的な死亡の絶対リスクの大幅な減少：メトホルミン13.5イベント/ 1,000患者年対食事療法のみ20.6イベント/ 1,000患者年（p = 0.011）およびスルホニル尿素単剤療法とインスリンの併用18.9イベント/ 1,000患者-年（p = 0.021）;
-心筋梗塞の絶対リスクの大幅な減少：メトホルミン11イベント/ 1,000患者年、食事療法のみ18イベント/ 1,000患者年（p = 0.01）。
臨床効果と安全性
メトホルミン単剤療法治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者に投与されたビルダグリプチンは、6か月の治療後、プラセボと比較してHbA1cの統計的に有意な平均減少をもたらしました（ビルダグリプチン50 mgと100のグループ間の差は-0.7％から-1.1％） mg）ベースラインからHbA1cの0.7％以上の減少を達成した患者の割合は、メトホルミンとプラセボのグループ（20％）と比較して、ビルダグリプチンとメトホルミンの両方のグループ（それぞれ46％と60％）で統計的に有意に高かった。
24週間の臨床試験では、メトホルミン（平均1日量：2020 mg）の管理が不十分な患者を対象に、ビルダグリプチン（50 mgを1日2回）とピオグリタゾン（30 mgを1日1回）を比較しました。ベースラインのHbA1c8.4％と比較して、平均減少はビルダグリプチンとメトホルミンの併用で-0.9％、ピオグリタゾンとメトホルミンの併用で-1.0％でした。ピオグリタゾンとメトホルミンの併用を受けた患者では、平均体重増加は+ 1.9kgです。メトホルミンと組み合わせてビルダグリプチンを投与された患者で観察された+ 0.3kgと比較して観察されました。
2年以上の期間の研究では、ビルダグリプチン（50 mgを1日2回）をメトホルミンで治療された患者のグリメピリド（最大6 mg /日-2年間の平均用量：4.6 mg）と比較しました。 ：1894mg）。 1年後、HbA1cの平均減少は、メトホルミンと組み合わせたビルダグリプチンで-0.4％、メトホルミンと組み合わせたグリメピリドで-0.5％でしたが、平均ベースラインHbA1cは7.3％でした。体重の変化は、ビルダグリプチンで-0.2 kgであったのに対し、グリメピリドでは+ 1.6kgでした。低血糖の発生率は、ビルダグリプチン群（1.7％）の方がグリメピリド群（16.2％）よりも有意に低かった。研究のエンドポイント（2年）では、両方の治療群で、HbA1cはベースライン値と同様であることがわかった。体重の変化と低血糖の違いは維持されました。
52週間の研究では、メトホルミン（ベースラインメトホルミン用量1928 mg /日）の管理が不十分な患者を対象に、ビルダグリプチン（50 mgを1日2回）とグリクラジド（平均1日量：229.5 mg）を比較しました。 1年後、HbA1cの平均減少は、ビルダグリプチンとメトホルミンの併用で-0.81％（平均ベースラインHbA1c 8.4％）、グリクラジドとメトホルミンの併用で-0.85％（平均ベースラインHbA1c 8.5％）でした。統計的非劣性が達成されました（95％CI -0.11-0.20）。体重の変化は、ビルダグリプチンで+ 0.1 kgでしたが、グリクラジドで+ 1.4kgの体重増加がありました。
ビルダグリプチンとメトホルミンの固定された組み合わせ（1日2回50 mg / 500mgまたは1日2回50mg / 1000 mgの用量に徐々に滴定）の有効性は、24週間の研究で評価されました。 HbA1cは、ビルダグリプチン/メトホルミン50 mg / 1000 mgを1日2回投与すると-1.82％、ビルダグリプチン/メトホルミン50 mg / 500 mgを1日2回投与すると-1.61％、メトホルミン1000 mgを1日2回投与すると-1.36％減少しました。ビルダグリプチン50mgを1日2回投与した場合の1.09％は、平均ベースラインHbA1c 8.6％から開始します。ベースラインが10.0％以上の患者で観察されたHbA1cの低下はより顕著でした。
メトホルミン（1日1500mg以上）およびグリメピリド（4mg以上）と組み合わせたビルダグリプチン（1日2回50mg）の有効性と安全性を評価するために、24週間のランダム化二重盲検プラセボ対照試験が318人の患者で実施されました。メトホルミンおよびグリメピリドと組み合わせたビルダグリプチンは、プラセボと比較してHbA1cを有意に減少させました。平均ベースライン8.8％からのHbA1cの平均プラセボ調整減少は-0、76％でした。
ビルダグリプチン（50 mgを1日2回）と安定用量の基礎インスリンまたはプレミックスインスリン（平均1日量41）の有効性と安全性を評価するために、449人の患者を対象に24週間のランダム化二重盲検プラセボ対照試験が実施されました。単位）、メトホルミンの併用あり（N = 276）またはメトホルミンの併用なし（N = 173）。インスリンと組み合わせたビルダグリプチンは、プラセボと比較してHbA1cを有意に減少させました。一般集団では、8.8％の平均ベースラインHbA1cからのHbA1cのプラセボ調整平均減少は-0.72％でした。メトホルミンを併用するまたは併用しないインスリンで治療したサブグループでは、HbA1cのプラセボ調整後の平均減少はそれぞれ-0.63％および-0.84％でした。一般集団における低血糖の発生率は、ビルダグリプチン群とプラセボ群でそれぞれ8.4％と7.2％でした。ビルダグリプチンを投与された患者は体重増加を経験しませんでした（+0.2 kg）が、プラセボを投与された患者は体重減少を示しました（-0.7kg）。
インスリンが適切に制御されていない、より進行した2型糖尿病（短時間および長時間作用、平均インスリン投与量80 IU /日）の患者を対象とした別の24週間の研究では、ビルダグリプチン（50 mgを1日2回）を追加した場合のHbA1cの平均減少インスリンは、プラセボ+インスリンよりも統計的かつ有意に大きかった（0.5％対0.2％）。低血糖の発生率は、ビルダグリプチン群の方がプラセボ群よりも低かった（22.9％対29.6％）。
心血管リスク
独立して前向きに授与された心血管イベントの2年以上の期間の25の第III相臨床試験のメタアナリシスが実施されました。この分析は、ビルダグリプチン治療が比較と比較して心血管リスクの増加と関連していないことを示しました。証明された心血管および脳血管（CCV）イベント[急性冠症候群（ACS）、一過性脳虚血発作（イメージングで心臓発作の証拠を伴う）、脳卒中またはCCV死]の複合エンドポイントは、ビルダグリプチンの比較の組み合わせと比較して類似していたアクティブおよびプラセボ[マンテル-ヘンゼルリスク比0.84（95％信頼区間0.63-1.12）]。ビルダグリプチン群の8,956人の患者のうち合計99人がイベントを報告したのに対し、コンパレーター群の6,061人の患者のうち91人がイベントを報告しました。
小児人口
欧州医薬品庁は、2型糖尿病の小児集団のすべてのサブセットでビルダグリプチンとメトホルミンを組み合わせた試験結果を提出する義務を放棄しました（小児の使用についてはセクション4.2を参照）。
05.2「薬物動態特性-
ユークレアス
吸収
生物学的同等性は、ユークレアの3つの強度（50 mg / 500 mg、50 mg / 850mgおよび50mg / 1000 mg）と、対応する用量でのビルダグリプチンおよび塩酸メトホルミン錠剤の自由な組み合わせとの間で実証されています。
食物は、ユークレアによるビルダグリプチンの吸収の程度と速度に影響を与えません。ユークレア50mg / 1000 mgからのメトホルミンの吸収の速度と程度は、Cmaxの26％の減少、AUCの7％の減少、およびTmaxの遅延（2、0から4.0時間）によって示されるように、食物と一緒に投与すると減少しました。
以下の情報は、ユークレアの個々の活性物質の薬物動態特性を反映しています。
ビルダグリプチン
吸収
絶食状態での経口投与後、ビルダグリプチンは急速に吸収され、1.7時間でピーク血漿濃度が発生します。食物はピーク血漿濃度に達するまでの時間をわずかに遅らせます（2.5時間）が、全体的な曝露（AUC）を変えることはありません。食物と一緒にビルダグリプチンを投与すると、比較してCmaxが低下します（19％）。臨床的に重要ではないので、ビルダグリプチンは食物に関係なく摂取することができます。絶対バイオアベイラビリティは85％です。
分布
ビルダグリプチンの血漿タンパク結合は低く（9.3％）、ビルダグリプチンは血漿と赤血球の間で均等に分布します。静脈内投与後、ビルダグリプチン（Vss）の平均定常状態分布容積は71リットルであり、血管外分布を示唆しています。
生体内変化
ヒトでは、代謝がビルダグリプチンの主要な脱離経路であり、用量の69％を占めます。主要代謝物（LAY 151）は薬理学的に不活性であり、シアノ基の加水分解生成物であり、用量の57％を占め、続いてアミドの加水分解生成物から（用量の4％）。ある研究によると、DPP-4はビルダグリプチンの加水分解に部分的に寄与しています インビボ DPP-4フリーラットを使用して実施。ビルダグリプチンはCYP450酵素によって定量化可能な程度に代謝されないため、ビルダグリプチンの代謝クリアランスは、CYP450阻害剤および/または誘導剤の医薬品の同時投与によって影響を受けるとは予想されません。 試験管内で ビルダグリプチンはCYP450酵素を阻害/誘導しないことを実証しました。したがって、ビルダグリプチンはCYP 1A2、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6、CYP2E1またはCYP3A4 / 5によって代謝される医薬品の代謝クリアランスに影響を与える可能性はありません。同時に投与した場合。
排除
[14C]ビルダグリプチンの経口投与後、投与量の約85％が尿中に排泄され、投与量の15％が糞便中に回収されます。経口投与後、未変化のビルダグリプチンの腎排泄は用量の23％に達します。健康な被験者では、静脈内投与後、ビルダグリプチンの総血漿および腎クリアランスは、それぞれ41および13 L /時間です。平均排泄半減期は約2時間です。経口投与後の消失半減期は約3時間です。
直線性/非線形性
治療用量範囲内で、ビルダグリプチンCmaxおよび血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）は、ほぼ比例して用量が増加します。
特別な患者グループ
性別：ビルダグリプチンの薬物動態に臨床的に関連する違いは、「幅広い年齢および肥満度指数（BMI）」にわたって健康な男性と女性の被験者間で観察されませんでした。ビルダグリプチンによるDPP-4阻害は性別の影響を受けませんでした。
年齢：高齢の健康な被験者（70歳以上）では、ビルダグリプチン（100 mgを1日1回）の全体的な曝露が32％増加し、健康な若い被験者と比較してピーク血漿濃度が18％増加しました。（18〜40歳）ただし、これらの変化は臨床的に関連があるとは見なされません。ビルダグリプチンによるDPP-4の阻害は、年齢による影響を受けません。
肝機能障害：軽度、中等度、または重度（Child-Pugh A-C）の肝機能障害のある被験者では、ビルダグリプチン曝露に臨床的に有意な変化はありませんでした（最大30％以上）。
腎機能障害：軽度、中等度、または重度の腎機能障害のある被験者では、ビルダグリプチンへの全身曝露が増加し（Cmax 8-66％; AUC 32-134％）、全身クリアランスは正常な腎機能のある被験者と比較して減少しました。
民族グループ：限られたデータは、民族性がビルダグリプチンの薬物動態に大きな影響を与えないことを示唆しています。
メトホルミン
吸収
メトホルミンの経口投与後、最大血漿中濃度（Cmax）は約2.5時間後に達成されます。 500mgのメトホルミン錠剤の絶対バイオアベイラビリティは健康な被験者で約50-60％です。経口投与後、糞便中に見られる非吸収画分は20〜30％です。
経口投与後、メトホルミンの吸収は飽和可能で不完全です。メトホルミンの吸収動態は非線形であると想定されます。メトホルミンの用量および通常のポソロジーによれば、定常状態の血漿濃度は24〜48以内に達成されます。時間であり、一般的に1μg/ mL未満です。管理された臨床試験では、最大血漿メトホルミンレベル（Cmax）は、最大用量でも4μg/ mLを超えませんでした。
食物はメトホルミンの吸収の程度をわずかに遅らせそして減少させます。 850 mgの投与後、ピーク血漿濃度は40％低下し、AUCは25％低下し、ピーク血漿濃度までの時間は35分延長されました。この低下の臨床的関連性は不明です。
分布
血漿タンパク結合はごくわずかです。メトホルミンは赤血球に分布します。平均分布容積（Vd）は63〜276リットルの範囲でした。
代謝
メトホルミンは変化せずに尿中に排泄されます。ヒトでは代謝物は確認されていません。
排除
メトホルミンは腎排泄により排泄されます。メトホルミンの腎クリアランスは> 400 mL / minであり、メトホルミンが糸球体濾過および尿細管分泌によって排除されることを示しています。経口投与後の見かけの終末消失半減期は約6.5時間です。腎機能が低下すると、クレアチニンに比例して腎クリアランスが低下し、排泄半減期が長くなり、血漿メトホルミン値が上昇します。
05.3前臨床安全性データ-
ユークレアの関連物質を用いて、最長13週間の動物実験が実施されました。新しい組み合わせ関連の毒性は確認されませんでした。以下のデータは、ビルダグリプチンまたはメトホルミンを使用した個々の研究の結果です。
ビルダグリプチン
心臓内インパルス伝導遅延は、15 mg / kgの無影響量（Cmaxに基づくヒト暴露の7倍）の犬で観察されました。
肺における泡沫状肺胞マクロファージの蓄積がラットとマウスで観察された。無影響量は、ラットで25 mg / kg（AUCに基づくヒト暴露の5倍）、マウスで750 mg / kg（ヒト暴露の142倍）でした。
胃腸の症状、特に軟便、粘液便、下痢、そして高用量では、犬の便に血が見られます。無効果レベルは確立されていません。
従来の遺伝子毒性研究では 試験管内で と インビボ ビルダグリプチンは変異原性ではありませんでした。
ラットでは、出産と初期胚発生の研究では、ビルダグリプチンが出産、生殖能力、または初期胚発生の障害を引き起こすことは示されていませんでした。胚-胎児毒性はラットとウサギで評価された。ラットでは、母体の体重パラメータの減少に関連して浮遊肋骨の発生率の増加が観察され、無毒性量は75 mg / kg（ヒトの暴露の10倍）でした。ウサギでは、胎児の体重と骨格の変化が減少しました。発育遅延を示すものは、重度の母体毒性の存在下でのみ観察され、無影響量は50 mg / kg（ヒト暴露の9倍）であった。ラットで出生前および出生後の発育に関する研究が行われた。 150 mg / kg以上の母体毒性に関連し、F1世代における体重の一時的な減少と運動活動の低下を含む場合のみ。
ラットでの2年間の発がん性試験は、最大900 mg / kgの経口投与量で実施されました（最大推奨用量でのヒトへの暴露の約200倍）。ビルダグリプチンに起因する腫瘍の発生率の増加は観察されませんでした。1000mg/ kgまでの経口投与量のマウスで別の2年間の発がん性試験が実施されました。500mg/ kgの影響投与量なしで、乳房腺癌および血管肉腫の発生率の増加。それぞれkg（人間の曝露の59倍）と100 mg / kg（人間の曝露の16倍）。マウスにおけるこれらの腫瘍の発生率の増加は、ビルダグリプチンとその主要代謝物の遺伝子毒性の欠如、1つの種での腫瘍の発生、および腫瘍が観察されたすべての高い全身曝露率に基づいて、ヒトへの重大なリスクを表すとは見なされませんでした。 。
サルを対象とした13週間の毒物学研究 cynomolgus 皮膚病変は、5mg / kg /日以上の用量で報告されています。病変は一貫して四肢（手、足、耳、尾）に限局していた。 5 mg / kg /日の用量（100 mgの用量への曝露後のヒトAUCとほぼ同等）では、小胞のみが観察されました。これらは治療を継続したにもかかわらず退行し、組織病理学的異常とは関連していなかった。 20mg / kg /日以上の用量（100mg用量への暴露後のヒトのAUCの約3倍）では、関連する組織病理学的変化を伴う皮膚、かさぶたおよび尾の痛みの剥離および剥離が認められた。尾の壊死性病変は、80mg / kg /日以上の用量で観察された。 4週間の回復期間にわたって、160 mg / kg /日で治療されたサルの皮膚病変は退行しませんでした。
メトホルミン
メトホルミンに関する非臨床データは、 安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝子毒性、発がん性および生殖毒性。
06.0医薬品情報-
06.1添加剤-
タブレットコア：
ヒドロキシプロピルセルロース
ステアリン酸マグネシウム
コーティングフィルム：
ヒプロメロース
二酸化チタン（E 171）
黄色の酸化鉄（E 172）
Macrogol 4000
タルク
06.2非互換性 "-
関係ありません。
06.3有効期間 "-
PA / Alu / PVC /Alu2年
PCTFE / PVC / Alu18ヶ月
06.4保管に関する特別な注意事項-
30°C以上で保管しないでください。
薬を湿気から保護するために、元のパッケージ（ブリスター）に保管してください。
06.5即時包装の性質と包装の内容-
アルミ/アルミブリスター（PA / Alu / PVC / Alu）
10、30、60、120、180、または360のフィルムコーティング錠を含むパックと、120（60の2パック）、180（60の3パック）、または360（60の6パック）のコーティング錠を含むマルチパックで利用できます。 。
ポリクロロトリフルオロエチレン（PCTFE）/ PVC /アルミニウムブリスター
10、30、60、120、180、または360のフィルムコーティング錠を含むパックと、120（60の2パック）、180（60の3パック）、または360（60の6パック）のコーティング錠を含むマルチパックで利用できます。 。
すべてのパックサイズと強度が販売されているわけではありません。
06.6使用と取り扱いの説明-
特別な指示はありません。
07.0「マーケティング承認」の保有者-
ノバルティスユーロファームリミテッド
フリムリービジネスパーク
キャンバリーGU167SR
イギリス
08.0マーケティング承認番号-
EU / 1/07/425 / 001-006
038252019
038252021
038252033
038252045
038252058
038252060
EU / 1/07/425 / 013-015
038252134
038252146
038252159
EU / 1/07/425 / 019-024
038252197
038252209
038252211
038252223
038252235
038252247
EU / 1/07/425 / 031-033
038252312
038252324
038252336
09.0最初の承認または承認の更新の日付-
最初の承認日：2007年11月14日
最新の更新日：2012年7月23日
