有効成分：ブリモニジナ（Brimonidina tartrato）、チモロール
COMBIGAN®2mg/ ml + 5 mg / ml点眼薬、溶液
適応症なぜコンビガンが使われるのですか？それはなんのためですか？
COMBIGANは緑内障のコントロールに使用される点眼薬です。ブリモニジンとチモロールの2つの異なる有効成分が含まれています。どちらも目の中の高圧を軽減します。ブリモニジンは、アルファ-2-アドレナリン受容体アゴニストと呼ばれる薬のグループに属しています。チモロールは、ベータ遮断薬と呼ばれる薬のグループに属しています。 COMBIGANは、ベータ遮断薬の点眼薬だけでは不十分な場合に、目の高圧を軽減するように処方されています。
目には、目の栄養素を輸送するのに役立つ透明な水性液体が含まれています。この液体は常に眼から除去されており、除去された液体に代わる新しい液体が生成されます。液体の除去が遅すぎると、目の内部の圧力が上昇し、時間の経過とともに視力が損なわれる可能性があります。 COMBIGANは、液体の形成を減らし、除去される液体の量を増やすことによって機能します。これにより、目の栄養素輸送機能を維持しながら、目の内部の圧力が低下します。
コンビガンを使用すべきでない場合の禁忌
COMBIGAN点眼薬を使用しないでください、解決策：
- 酒石酸ブリモニジン、チモール、ベータ遮断薬、またはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある（過敏）場合。アレルギー反応の症状には、顔、唇、喉の腫れ、喘鳴、失神、息切れ、かゆみ、目の周りの発赤などがあります。
- 喘息などの呼吸の問題がある、または苦しんでいる場合、または重度の慢性閉塞性肺疾患（息切れ、呼吸困難、および/または持続性の咳を引き起こす可能性のある重度の肺疾患）がある場合
- 心拍数の低下、心不全、心拍の乱れなどの心臓の問題がある場合（ペースメーカーによって制御されている場合を除く）
- モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤または他の抗うつ薬を服用している場合。
COMBIGANは、2歳未満の子供、通常は2〜17歳の子供には使用できません。
上記のいずれかに該当すると思われる場合は、再度医師の診察を受けるまでCOMBIGANを使用しないでください。
スポーツ活動を行う人のために：治療の必要なしに薬物を使用することはドーピングを構成し、いずれにせよ陽性のアンチドーピングテストを決定することができます。
使用上の注意コンビガンを服用する前に知っておくべきこと
COMBIGANを使用する前に医師に相談してください
- あなたが持っている、または持っていた場合：
- 冠状動脈性心臓の問題（症状には胸の痛みや緊張、息切れや窒息などがあります）、心不全、低血圧によって引き起こされる心臓病
- 遅い心拍数などの心拍数障害
- 呼吸障害、喘息または慢性閉塞性肺疾患
- 血液循環障害による状態（レイノー病やレイノー症候群など）
- チモロールとしての糖尿病は、低血糖の兆候と症状を隠すことができます
- チモロールが甲状腺疾患の兆候と症状を隠す可能性があるため、甲状腺の過剰な活動
- 肝臓または腎臓の問題
- 副腎腫瘍
- 目の圧力を下げるための目の手術的介入
- アレルギー（例えば、干し草熱、湿疹）または重度のアレルギー反応を患っている、または患っている場合は、重度の反応を制御するために使用されるアドレナリンの通常の用量を増やす必要があるかもしれないことに注意する必要があります。
- チモロールは麻酔中に使用されるいくつかの薬の効果を変える可能性があるため、手術を受ける前に、COMBIGANを使用していることを医師に伝えてください。
相互作用どの薬や食品がコンビガンの効果を変える可能性があるか
COMBIGANは、緑内障を治療するための他の点眼薬を含む、あなたが服用している他の薬に影響を与えるか、影響を受ける可能性があります。処方箋なしで入手したものを含め、眼疾患に関係がない場合でも、病気の薬を含む他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。 COMBIGANを妨げる可能性のある薬があるので、服用しているかどうかを医師に伝えることが特に重要です。
- 鎮痛剤
- 不眠症や不安神経症の薬
- 高血圧（高血圧）を治療するための薬
- ベータ遮断薬、ジゴキシン、キニジン（心臓病やある種のマラリアの治療に使用される）などの心臓の問題（不整脈など）の薬
- 糖尿病を治療したり、血糖値を制御したりするための薬
- フルオキセチンやパロキセチンなどのうつ病の薬
- 目の高圧を下げるために使用される他の点眼薬（緑内障）
- 重度のアレルギー反応を治療するための薬
- アドレナリンやドーパミンなどのホルモンに影響を与える薬
- 血管筋に影響を与える薬
- 胸焼けや胃潰瘍を治療するための薬。
現在服用している薬の投与量を変更した場合、または定期的にアルコールを使用している場合は、医師にご相談ください。
麻酔が必要な場合は、COMBIGANを使用していることを医師または歯科医に伝えてください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を使用する前に医師または薬剤師に相談してください。
妊娠中の方は、医師が必要と判断しない限り、COMBIGANを使用しないでください。
授乳中の場合はCOMBIGANを使用しないでください。チモロールは牛乳に移行する可能性があります。母乳育児中に薬を服用する前に、医師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
一部の患者では、COMBIGANは眠気、倦怠感、またはかすみ目を引き起こす可能性があります。症状が消えるまで、運転したり、機械を使用したりしないでください。他に問題がある場合は、医師に報告してください。
COMBIGANコンタクトレンズのいくつかの成分に関する重要な情報
- コンタクトレンズを着用しているときはCOMBIGANを使用しないでください。 COMBIGANを服用してから少なくとも15分待ってから、レンズを元に戻してください。
- COMBIGANに含まれる防腐剤（塩化ベンザルコニウム）は、目の炎症を引き起こす可能性があり、ソフトコンタクトレンズを変色させることも知られています。
投与量と使用方法コンビガンの使用方法：投与量
常に医師の指示どおりに使用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。 COMBIGANは2歳未満の子供には与えないでください。 COMBIGANの使用は、子供および青年（2〜17歳）には推奨されません。
推奨用量は、約12時間間隔で1日2回COMBIGANを1滴です。医師に相談せずに、用量を変更したり、製品の適用を中止したりしないでください。
COMBIGANを他の点眼薬と一緒に使用する場合は、COMBIGANを服用してから他の点眼薬を服用するまでに少なくとも5分待ってください。
使用説明書
キャップの保証シールが損傷していない場合は、使用前にボトルを使用しないでください。
ボトルを開ける前に手を洗ってください。あなたは頭を戻して見上げます。
- ゆっくりと下まぶたを形成して小さなポケットを形成します。
- ボトルを逆さまにし、穏やかな圧力を加えて、治療する各眼に1滴の点眼薬を放出します。
- 下まぶたを離し、目を閉じたままにします。
- 目を閉じたまま、人差し指を目の角（目と鼻が接する側）に2分間押し付けます。これにより、COMBIGANが体の残りの部分に移動するのを防ぐことができます。
滴が目に入らない場合は、操作を繰り返します。
汚染を防ぐため、ボトルの先端が目に触れたり、他の表面に触れたりしないようにしてください。薬を使用した後は、キャップを元に戻してボトルをしっかりと閉じてください。
COMBIGANの使用を忘れた場合
COMBIGANの使用を忘れた場合は、覚えたらすぐに、治療する眼に1滴入れてから、通常の投与時間に戻してください。忘れた分を補うために2回分を使用しないでください。
COMBIGANの服用をやめたら
それが正しく機能するためには、COMBIGANを毎日使用する必要があります。
COMBIGANの使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取コンビガンを飲みすぎた場合の対処方法
大人
必要以上にCOMBIGANを注入した場合、これが深刻な結果を引き起こす可能性はほとんどありません。次の服用は通常の時間に行ってください。気になる場合は、医師または薬剤師にご相談ください。
赤ちゃんと子供
緑内障の治療の一環としてブリモニジン（COMBIGANの有効成分の1つ）を服用した乳幼児の過剰摂取の症例がいくつか報告されています。過剰摂取の症状には、眠気、鈍感、低体温、青白さ、呼吸などがあります。困難これらの副作用のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に連絡してください。
大人と子供
COMBIGANを誤って飲み込んだ場合は、すぐに医師に連絡してください。
副作用コンビガンの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
次の副作用のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に連絡してください。
- 心不全（胸痛など）または不整脈
- 心拍数の増減または血圧の低下
目の障害
非常に一般的（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）：
- 目の充血または灼熱感
一般的（10人に1人まで影響を受ける可能性があります）：
- 目の刺痛や痛みの感覚
- 目または目の周りの皮膚のアレルギー反応
- 目の表面の小さなひび（炎症の有無にかかわらず）
- まぶたの腫れ、発赤、炎症。
- 目の炎症または異物感
- 目とまぶたのかゆみ
- 目の表面を覆う視覚層上の卵胞または白い点
- 視覚障害
- 引き裂き
- ドライアイ
- ねばねばした目
珍しい（100人に1人まで影響する可能性があります）：
- はっきりと見えにくい
- 目の表面を覆う視覚層の腫れや炎症
- 疲れた目
- 光に対する感度
- まぶたの痛み
- 目の表面を覆う視覚層の白化
- 目の表面の下の腫れまたは炎症の領域
- 目の前に浮かぶ形
不明（利用可能なデータから頻度を推定することはできません）：
- ぼやけた視界
体の障害：
一般的（10人に1人まで影響を受ける可能性があります）：
- 高血圧
- うつ
- 眠気
- 頭痛
- 口渇
- 全身の脱力感
珍しい（100人に1人まで影響する可能性があります）：
- 心不全
- 不規則な心拍
- 頭がおかしい感じ
- 失神
- 鼻の乾燥
- 味覚の変化
- 吐き気
- 下痢
不明（利用可能なデータから頻度を推定することはできません）：
- 心拍数の増加または減速
- 低血圧
- 顔の赤み
これらの影響のいくつかは、コンポーネントのいずれかに対するアレルギーが原因である可能性があります。
ブリモニジンまたはチモロールを含む点眼薬を使用している患者では、追加の副作用が見られているため、COMBIGANでも発生する可能性があります。
ブリモニジンの使用により、以下の追加の副作用が観察されました。
- 目の中の炎症、瞳孔の狭窄、不眠症、冷感、息切れ、胃や消化を伴う症状、全身性アレルギー反応、発赤、顔の腫れ、かゆみを伴う発疹、血管の拡張などの皮膚反応。
目に適用される他の薬のように、COMBIGAN（ブリモニジン/チモロール）は血に吸収されます。 COMBIGANのベータ遮断薬成分であるチモロールの吸収は、「静脈内」および/または「経口」ベータ遮断薬で見られるのと同様の望ましくない効果を引き起こす可能性があります。局所眼投与後の望ましくない効果の発生率は、投与によるものよりも低くなります。薬の、例えば、経口または注射による。
記載されている副作用には、眼疾患の治療に使用されるベータ遮断薬のクラスで見られる反応が含まれます。
- 皮膚の下の腫れ（顔や手足などの領域で発生し、気道を塞ぐ可能性があり、飲み込みや呼吸が困難になる可能性があります）、じんましん（またはかゆみを伴う発疹）、局所的で全身性の発疹、かゆみ、生命を脅かす突然の重度のアレルギー反応
- 低血糖値
- 睡眠障害（不眠症）、悪夢、記憶喪失
- 脳卒中、脳への血流の減少、重症筋無力症（筋障害）の兆候と症状の増加、異常な感覚（うずきやしびれなど）
- 角膜の炎症、視覚障害を引き起こす可能性のあるフィルター手術後の血管を含む網膜の下の層の剥離、角膜感度の低下、角膜びらん（眼球の前層への損傷）、上眼瞼の垂れ下がり（目の半分を閉じる）、複視
- 胸痛、浮腫（体液の蓄積）、心拍のリズムや速度の変化、不整脈の一種、心臓発作、心不全
- レイノー現象、冷たい手足
- 肺気道の狭窄（特に既存の疾患のある患者）、呼吸困難、咳
- 消化不良、腹痛、嘔吐
- 脱毛、銀白色の皮膚の発疹（乾癬状の発疹）または乾癬の悪化、皮膚の発疹
- 運動によるものではない筋肉痛
- 性機能障害、性的欲求の低下
- 筋力低下/倦怠感。
リン酸塩を含む点眼薬の使用で報告された他の副作用：
ごくまれに、目の前の透明な膜（角膜）に深刻な損傷がある患者が、治療中にカルシウムが蓄積するために角膜に不透明な斑点ができます。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。 www.agenziafarmaco.it/it/responsabiliの全国報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
光からボトルを保護するために、ボトルを外箱に入れておきます。
一度に1本のボトルのみを使用してください。
EXP後のボトルラベルとカートンに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限は、その月の最後の日を指します。
すべての溶液を使用していなくても、最初に開封してから4週間後にボトルを廃棄する必要があります。これは、感染を防ぐのに役立ちます。忘れないように、箱の空欄に開封日を記入してください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
その他の情報
COMBIGANに含まれるもの
- 有効成分は、酒石酸ブリモニジンとチモロールです。
- 1ミリリットルの溶液には、5mgのチモロールに対応する2mgの酒石酸ブリモニジンとマレイン酸チモロールが含まれています。
- その他の成分は、塩化ベンザルコニウム（防腐剤）、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム七水和物、精製水です。
少量の塩酸または水酸化ナトリウムを添加して、溶液を適切なpHレベル（溶液の酸性度またはアルカリ度の尺度）にすることができます。
COMBIGANの外観とパックの内容の説明
COMBIGANは、スクリューキャップ付きのプラスチックボトルに入った黄色から緑色の点眼薬の透明な溶液です。各ボトルは約半分が満たされ、5mlの溶液が含まれています。1つまたは3つのボトルを含むパックが利用可能です。すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
コンビガン2MG / ML + 5 MG / ML点眼薬、ソリューション
02.0定性的および定量的組成
1mlの溶液には以下が含まれます：
2.0mgの酒石酸ブリモニジン、1.3mgのブリモニジン5.0mgのチモロール、6.8mgのマレイン酸チモロールに相当
塩化ベンザルコニウム0.05mg / mlを含みます。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
点眼薬、解決策。
黄色から緑色の透明な溶液。
04.0臨床情報
04.1治療適応
局所ベータ遮断薬に十分に反応しない慢性開放隅角緑内障または高眼圧症の患者における眼圧（IOP）の低下。
04.2投与の形態と方法
目薬や点眼薬の汚染を防ぐため、スポイトの先端が表面に触れないようにしてください。
成人（高齢患者を含む）の推奨用量
推奨用量は、治療された眼にコンビガンを1滴、1日2回、約12時間ごとです。複数の局所眼科用製品が必要な場合は、薬剤を互いに少なくとも5分間隔で投与する必要があります。 。
すべての点眼薬と同様に、全身吸収の可能性を減らすために、涙嚢を内側眼角（涙点の閉塞）で圧迫するか、まぶたを2分間閉じることをお勧めします。これは、点眼薬の各滴を点眼した直後に行う必要があります。これにより、全身の副作用が軽減され、局所的な活動が増加する可能性があります。
腎不全および肝不全での使用
コンビガンは、肝不全または腎不全の患者では研究されていません。したがって、これらの患者の治療には注意して進める必要があります。
子供と青年での使用
コンビガンは新生児および子供（2歳未満）には禁忌です（セクション4.3禁忌、セクション4.4使用に関する特別な警告および注意事項、セクション4.8望ましくない影響およびセクション4.9過剰摂取を参照）。
子供および青年（2〜17歳）におけるCombiganの安全性と有効性は実証されていないため、これらの被験者への使用は推奨されていません（セクション4.4および4.8も参照）。
04.3禁忌
•活性物質またはいずれかの賦形剤に対する過敏症。
•現在または以前の気管支喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患を含む気道過敏性疾患。
•洞性徐脈、洞性徐脈症候群、洞房ブロック、ペースメーカーで制御されていない2度または3度房室ブロック、明白な心不全、心原性ショック。
•乳幼児（2歳未満）での使用（セクション4.8を参照）。
•モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤で治療されている患者。
•ノルアドレナリン作動性伝達に影響を与える抗うつ薬（三環系抗うつ薬やミアンセリンなど）を服用している患者。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
2歳以上の子供、特に2〜7歳および/または体重が20Kg以下の子供は、傾眠の発生率と重症度が高いため、注意して治療し、注意深く監視する必要があります。 17歳まで）は実証されていません（セクション4.2およびセクション4.8を参照）。
臨床試験では、一部の患者がコンビガンによる治療後に眼アレルギー反応（アレルギー性結膜およびアレルギー性眼瞼炎）を報告しています。
アレルギー性結膜炎は患者の5.2％に見られました。一般的に、反応の開始は3ヶ月から9ヶ月の間に起こり、患者の3.1％の全体的な中止率をもたらしました。アレルギー性眼瞼炎は一般的に報告されていません（アレルギー反応はCombiganを使用して中止する必要があります。
0.2％酒石酸ブリモニジン点眼液の摂取後に眼の過敏反応の遅延が報告されており、これらの報告のいくつかはIOPの増加に関連しています。
他の局所的に適用される眼科用薬剤のように、コンビガンは全身的に吸収される可能性があります。個々の有効成分の全身吸収の増加は観察されませんでした。ベータアドレナリン作動性成分であるチモロールにより、ベータ全身遮断薬で発生するものと同じタイプの心血管、肺、およびその他の副作用が発生しました。局所眼科用医薬品の投与は、全身投与後の反応の投与よりも少ないです。全身吸収を減らすには、セクション4.2を参照してください。
心臓の病状 :
心血管疾患（冠動脈疾患、プリンツメタル狭心症、心不全など）があり、ベータ遮断薬による低血圧療法を受けている患者は、批判的に評価し、他の活性物質による治療を検討する必要があります。心血管疾患の患者は、これらの状態の悪化や有害事象の兆候がないか監視する必要があります。
伝導時間に悪影響を与えるため、ベータ遮断薬は1度房室ブロックの患者に注意して投与する必要があります。
全身性ベータ遮断薬と同様に、冠状動脈患者の治療を中止する必要がある場合は、リズム障害、心筋梗塞、または突然死を避けるために、これを徐々に行う必要があります。
血管の病状 :
重度の末梢循環障害/障害（すなわち、レイノー現象またはレイノー症候群の進行型）のある患者は、注意して治療する必要があります。
呼吸器の病状 :
喘息患者の気管支痙攣による死亡を含む呼吸反応は、いくつかの眼科用ベータ遮断薬の投与後に報告されています。コンビガンは、軽度/中等度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者で、潜在的な利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ、注意して使用する必要があります。
低血糖症/糖尿病 :
ベータ遮断薬は急性低血糖の兆候や症状を隠す可能性があるため、自然発生的な低血糖を起こしやすい患者や不安定な糖尿病の患者には注意して投与する必要があります。
甲状腺機能亢進症 :
ベータ遮断薬は甲状腺機能亢進症の兆候を隠すこともできます。
コンビガンは、代謝性アシドーシスおよび未治療の褐色細胞腫の患者には注意して使用する必要があります。
角膜の病理：
眼科用ベータ遮断薬はドライアイを誘発する可能性があります。角膜疾患の患者は注意して治療する必要があります。
その他のベータ遮断薬：
すでに全身性ベータ遮断薬で治療されている患者にチモロールを投与すると、眼圧への影響または全身性ベータ遮断薬の既知の効果が増強される可能性があります。これらの患者の反応を注意深く監視する必要があります。2つの局所ベータ遮断薬の使用遮断薬は推奨されません（セクション4.5を参照）。
アナフィラキシー反応：
ベータ遮断薬による治療中、アトピーの病歴またはさまざまな種類のアレルゲンによって引き起こされる重度のアナフィラキシー反応のある患者は、これらのアレルゲンによる反復刺激に対してより反応しやすく、アナフィラキシーの治療に通常使用されるアドレナリンの用量に反応しない可能性があります反応。
脈絡膜の剥離：
脈絡膜の剥離は、フィルター手術後の房水（チモロール、アセタゾラミドなど）の生成を減らす治療法の投与で報告されています。
外科的麻酔：
？-眼科用製剤をブロックすると、？-アゴニスト、たとえばアドレナリンの全身作用がブロックされる可能性があります。患者がチモロールを服用している場合は、麻酔科医に通知する必要があります。
チモロール治療は、透析による重度の腎不全の患者の顕著な低血圧と関連しています。
コンビガンの防腐剤である塩化ベンザルコニウムは、眼の刺激を引き起こす可能性があります。コンタクトレンズは点眼前に取り外す必要があり、少なくとも15分後に再適用できます。
塩化ベンザルコニウムは、ソフトコンタクトレンズを鈍らせることが知られています。ソフトコンタクトレンズとの接触を避けてください。
コンビガンは、狭角緑内障の患者では研究されていません。
アスリートは、コンビガンにチモロールが含まれていることに注意する必要があります。チモロールは、ドーピングコントロールで良い結果をもたらす可能性があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
ブリモニジンとチモロールの固定された組み合わせでの相互作用の研究は行われていません。 Combiganとの特定の相互作用研究は実施されていませんが、CNS抑制物質（アルコール、バルビツール酸塩、アヘン剤、鎮静剤、または麻酔薬）と組み合わせて投与する場合は、相加効果または増強効果の可能性を考慮に入れる必要があります。
ベータ遮断薬と経口カルシウムチャネル遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、抗不整脈薬（アミオダロンを含む）、ジジタリスグリコシド、副交感神経刺激薬、またはグアネチジンの点眼液の同時投与は、低血圧および/または顕著な徐脈などの相加効果をもたらす可能性があります。さらに、非常にまれなケースが報告されています（全身性降圧薬。
時折、眼科用ベータ遮断薬とアドレナリン（エピネフリン）の併用に起因する散瞳が報告されています。
ベータ遮断薬は、抗糖尿病薬の血糖降下作用を増強し、低血糖の兆候と症状を隠す可能性があります（セクション4.4特別な警告と使用上の注意を参照）。
クロニジンの突然の離脱によって引き起こされる高血圧反応は、ベータ遮断薬を服用している間に増強される可能性があります。
CYP2D6阻害剤（キニジン、フルオキセチン、パロキセチンなど）とチモロールの併用治療中に、全身性ベータ受容体遮断の増強（心拍数の低下、うつ病など）が報告されています。
麻酔薬と併用してベータ遮断薬を使用すると、代償性頻脈が軽減され、低血圧のリスクが高まる可能性があります（セクション4.4を参照）。したがって、患者がコンビガンで治療されている場合は、麻酔科医に通知する必要があります。
Combiganとヨウ素ベースの造影剤または静脈内リドカインで治療する場合は注意が必要です。
シメチジン、ヒドララジン、アルコールはチモロールの血漿中濃度を上昇させる可能性があります。
コンビガン投与後の循環中のカテコールアミンのレベルに関するデータはありません。ただし、循環アミンの代謝と取り込みを変える可能性のある薬（クロルプロマジン、メチルフェニデート、レセルピンなど）を服用している患者には注意が必要です。
アルファアドレナリン作動薬と相互作用するか、それらの活性を妨害する可能性のある全身薬（医薬品の形態に関係なく）との併用治療の開始（または用量変動）の場合にも注意を払うことをお勧めします。イソプレナリン、プラゾシン）。
Combiganの特定の薬物相互作用研究は実施されていませんが、プロスタミド、プロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、およびピロカルピンによる相加的なIOP低下効果の理論的可能性を検討する必要があります。
ブリモニジンの投与は、すでにモノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤療法を受けている患者、およびノルアドレナリン作動性伝達に影響を与える抗うつ薬療法を受けている患者（三環系抗うつ薬やミアンセリンなど）では禁忌です（セクション4.3を参照）。
MAO阻害剤療法を受けている患者は、Combiganによる治療を開始する前に停止後14日待つ必要があります。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊娠中の女性におけるブリモニジン/チモロール固定の組み合わせの使用に関する適切なデータはありません。
明らかに必要な場合を除いて、妊娠中はコンビガンを使用しないでください。全身吸収を減らすには、セクション4.2を参照してください。
ブリモニジン酒石酸塩
妊娠中の女性における酒石酸ブリモニジンの使用に関する適切なデータはありません。動物実験では、すでに母親に毒性のある高用量での生殖毒性が示されています（セクション5.3前臨床安全性データを参照）。潜在的なリスクは不明です。
チモロール
動物での研究では、臨床診療で使用される用量よりも有意に高い用量での生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。疫学研究は奇形効果を明らかにしていませんが、経口ベータ遮断薬の投与中の子宮内胎児発育遅延のリスクを示しています。さらに、ベータ遮断薬が出産まで母親に投与された場合、ベータ遮断の兆候と症状（徐脈、低血圧、呼吸困難、低血糖など）が新生児で観察されました。コンビガンが妊娠中から出産時まで投与される場合、新生児は生後1日間は注意深く監視する必要があります。
えさの時間
ブリモニジン酒石酸塩
ブリモニジンが母乳に排泄されるかどうかは不明ですが、ラットの乳中に排泄されます。
チモロール
ベータ遮断薬は母乳に排泄されます。しかし、点眼薬中の治療用量のチモロールでは、新生児のベータ遮断の臨床症状を引き起こすのに十分な量が母乳に存在する可能性は低いです。全身吸収を減らすには、セクション4.2を参照してください。
したがって、Combiganは授乳中の女性には使用しないでください。
04.7機械の運転および使用能力への影響
コンビガンは、機械を運転して使用する能力にほとんど影響を与えません。
コンビガンは、一時的な視力障害、視覚障害、倦怠感、眠気を引き起こし、機械の運転や使用に影響を与える可能性があります。患者は、これらの症状が消えるまで待ってから、機械を運転または使用する必要があります。
04.8望ましくない影響
12か月の臨床データに基づくと、最も頻繁に報告された副作用（ADR）は、結膜充血（患者の約15％）と眼の灼熱感（患者の約11％）でした。影響は軽度で、中止率はそれぞれ3.4％と0.5％に制限されていました。
Combiganを使用した臨床試験中に、以下の副作用が報告されました。
目の障害
非常に一般的（> 1/10）：結膜充血、灼熱感。
一般的（> 1/100、アレルギー性結膜炎、角膜びらん、表在性点状角膜炎、眼掻痒、結膜濾胞症、視覚障害、眼瞼炎、流涙症、ドライアイ、眼放電、眼痛、眼刺激性、異物感。
まれ（> 1/1000、結膜浮腫、濾胞性結膜炎、アレルギー性眼瞼炎、結膜炎、ハエ、眼精疲労、羞明、乳頭状肥大、まぶたの痛み、結膜蒼白、角膜浮腫、角膜浸潤、硝子体剥離。
精神障害
共通（> 1/100、
神経系障害
一般的（> 1/100、頭痛。
珍しい（> 1/1000、めまい、失神。
心臓の病状
珍しい（> 1/1000、動悸。
血管の病状
共通（> 1/100、
呼吸器、胸腔および縦隔の障害
珍しい（> 1/1000、鼻炎、鼻の乾燥。
胃腸障害
一般的（> 1/100、口渇。
珍しい（> 1/1000、味覚障害、吐き気、下痢。
皮膚および皮下組織の障害
一般的（> 1/100、まぶたの紅斑。
まれ（> 1/1000、アレルギー性接触皮膚炎。
一般的な障害と投与部位の状態
一般的（> 1/100、無力症。
Combiganの販売以来、以下の副作用が報告されています。
目の障害
不明：かすみ目
心臓の病状
不明：不整脈、徐脈、頻脈
血管の病状
不明：低血圧
皮膚障害
不明：顔面紅斑
その他の有害事象は、コンポーネントの1つで観察されているため、Combiganでも発生する可能性があります。
ブリモニジン
目の障害：虹彩毛様体炎、虹彩毛様体炎（前部ブドウ膜炎）、縮瞳
精神障害：不眠症
呼吸器、胸腔および縦隔の障害： 上気道症状、呼吸困難
胃腸障害： 胃腸の症状
一般的な障害と投与部位の状態：全身性アレルギー反応
皮膚および皮下組織の障害： 紅斑、顔面浮腫、そう痒症、発疹、血管拡張などの皮膚反応
先天性緑内障の治療の一部としてブリモニジンが使用された場合、健康の喪失などのブリモニジンの過剰摂取の症状が、ブリモニジンで治療された乳児および子供（2歳未満）で報告されています。意識、嗜眠、ソムノレンス、低血圧、低張、徐脈、低体温、シアン症、蒼白、呼吸抑制および無呼吸（セクション4.3を参照）。
2歳以上の子供、特に2〜7歳および/または体重のある子供
チモロール
他の局所的に適用される眼科用医薬品と同様に、コンビガン（ブリモニジン酒石酸塩/チモロール）は体循環に吸収されます。チモロールの吸収は、全身性ベータ遮断薬で見られるのと同様の望ましくない影響を引き起こす可能性があります。
眼科用医薬品の局所投与後の全身性副作用の発生率は、全身投与後の反応の発生率よりも低くなっています。全身吸収を減らすには、セクション4.2を参照してください。
眼科用ベータ遮断薬で観察され、Combiganでも発生する可能性のあるその他の副作用を以下に示します。
免疫系障害： 血管浮腫、蕁麻疹、限局性および全身性発疹、そう痒症、アナフィラキシー反応を含む全身性アレルギー反応
代謝と栄養障害：低血糖症
精神障害：不眠症、悪夢、記憶喪失
神経系障害： 脳血管事故、脳虚血、重症筋無力症の徴候と症状の悪化、知覚異常
目の障害： 角膜炎、フィルター手術後の脈絡膜剥離（セクション4.4特別な警告および使用上の注意を参照）、角膜感受性の低下、角膜びらん、眼瞼下垂、複視
心臓障害： 胸痛、浮腫、房室ブロック、心停止、心不全
血管障害： レイノー現象、四肢の冷感
呼吸器、胸腔および縦隔の障害：気管支痙攣（主に既存の気管支痙攣性疾患の患者）、呼吸困難、咳
胃腸障害：消化不良、腹痛、嘔吐
皮膚および皮下組織の障害： 脱毛症、乾癬様発疹または乾癬の悪化、皮膚発疹
筋骨格系および結合組織障害： 筋肉痛
生殖器系と乳房障害： 性機能障害、性欲減退
一般的な障害と投与部位の状態： 倦怠感
04.9過剰摂取
人間におけるコンビガンの過剰摂取のまれな報告は、有害な結果を示していません。過剰摂取の治療には、対症療法が含まれます。患者の気道はきれいに保つ必要があります。
ブリモニジン
眼の過剰摂取（成人） :
受け取ったケースでは、報告されたイベントは一般的にすでに副作用と呼ばれているものでした。
誤った摂取による全身の過剰摂取（成人） :
成人におけるブリモニジンの偶発的な摂取に関する情報は非常に限られており、これまでに報告された唯一の有害事象は低血圧であり、低血圧のエピソードの後に高血圧のリバウンドが続いたと報告されています。他のα-2-アゴニストの経口過剰摂取は、低血圧、無力症、嘔吐、嗜眠、鎮静、徐脈、不整脈、ミオーシス、無呼吸、筋緊張低下、低体温、呼吸抑制および痙攣などの症状をもたらしました。
小児人口 :
小児対象者によるブリモニジンの不注意な摂取に続く重篤な有害事象のいくつかの報告が、アラガンに発表または報告されています。被験者は、中枢神経系うつ病の症状、通常は一時的な昏睡または意識レベルの低下、嗜眠、傾眠、低張、徐脈、低体温、蒼白、呼吸抑制、および無呼吸を有し、必要に応じて、挿管による集中治療への入院が必要でした。 6〜24時間以内にすべての被験者で完全な回復が報告されました。
チモロール
全身性チモロールの過剰摂取の症状には、徐脈、低血圧、気管支痙攣、頭痛、めまい、心停止などがあります。一部の患者を対象とした研究では、チモロールは急速に透析されないことが示されました。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ： 眼科-抗緑内障および縮瞳薬-ベータ遮断薬-チモロール、組み合わせ
ATCコード： S01 ED51
作用機序
コンビガンは、酒石酸ブリモニジンとマレイン酸チモロールの2つの有効成分で構成されています。これらの2つの成分は、補完的な作用機序のおかげで眼圧上昇（IOP）を低下させ、複合効果により、個別に投与された成分よりもIOPが大幅に低下します。コンビガンは素早く行動します。
酒石酸ブリモニジンはアルファ2アドレナリン受容体アゴニストであり、アルファ1アドレナリン受容体よりもアルファ2アドレナリン受容体に対して1000倍選択的です。この受容体選択性は、有効成分がヒト網膜異種移植片の微小血管のレベルで散瞳も血管収縮も引き起こさないことを意味します。
酒石酸ブリモニジンは、ブドウ膜強膜の流出を増加させ、房水の生成を減少させることにより、IOPを減少させると考えられています。
チモロールは、ベータ1およびベータ2アドレナリン受容体を非選択的に遮断し、有意な内因性交感神経刺激活性、ならびに直接的な心筋鎮静効果または局所麻酔（膜安定化）作用を欠いています。チモロールは房水の生成を減少させることによりIOPを低下させます。正確な作用機序は明確に確立されていませんが、内因性ベータアドレナリン作動性刺激によって引き起こされるサイクリックAMP合成の阻害が考えられます。
臨床効果
3つの二重盲検対照臨床試験において、コンビガン（1日2回）は、単剤療法で投与されたチモロール（1日2回）およびブリモニジン（1日2回または3回）と比較して、平均日周IOPの臨床的に有意な相加的減少をもたらしました。
眼圧が十分に制御されていない患者を対象とした研究では、単剤療法による最低3週間の慣らし期間の後、コンビガン（1日2回）、チモロール（1日2回）、ブリモニジン（1日2回）による3か月間の治療でさらに減少が見られました。それぞれ4.5、3.3、3.5mmHgの平均日周IOPで。この研究では、投与前に、IOPの有意な追加の減少は、ブリモニジンと比較した場合にのみ示され、チモロールとの比較では示されませんが、他のすべての事前に決定された対照分析では、時間の経過とともに正の傾向と優位性が認められます。
他の2つの臨床研究からのデータを一緒に収集して分析することにより、すべての測定でチモロールに対する統計的優位性が見出されます。
さらに、コンビガンで得られたIOPの低下の大きさは、一貫して、ブリモニジンとチモロールの併用療法（両方とも1日2回）で得られたもの以上でした。
二重盲検試験では、Combiganで得られたIOPの低下が最大12か月間維持されることが示されています。
05.2薬物動態特性
コンビガン
ブリモニジンとチモロールの血漿中濃度は、クロスオーバー試験で、健康なボランティアの単剤療法とコンビガンによる治療を比較することによって決定されました。 Combiganとそれぞれの単剤療法治療を比較した場合、ブリモニジンまたはチモロールのAUCに統計的に有意な差はありませんでした。
コンビガン投与後、ブリモニジンとチモロールの平均血漿C値はそれぞれ0.0327と0.406 ng / mlでした。
ブリモニジン
ヒトのブリモニジンの血漿中濃度は、0.2％点眼薬の眼投与後は低く、ブリモニジンはヒトの眼では有意に代謝されず、血漿タンパク結合は約29％です。その後、ヒトへの局所投与、平均見かけの半減期全身循環は約3時間でした。
ヒトへの経口投与後、ブリモニジンは十分に吸収され、急速に排泄されます。用量の大部分（約74％）は、5日間にわたって代謝物として尿中に排泄されます。尿中に未修飾の薬はありません。動物とヒトの肝臓で実施されたinvitro研究は、代謝が主にアルデヒドオキシダーゼとシトクロムP450によって媒介されることを示しているため、全身の排泄は主に肝臓の代謝に委ねられているようです。
眼組織では、ブリモニジンはメラニンに有意かつ可逆的に結合しますが、これが望ましくない影響を引き起こすことはありません。メラニンがない場合、蓄積はありません。
人間の目でのブリモニジンの代謝は関係ありません。
チモロール
白内障手術を受ける被験者の0.5％点眼薬の房水の最大濃度は、投与後約1時間で898 ng / mlでした。用量の一部は全身に吸収され、主に肝臓で代謝されます。チモロールの血漿中半減期は約7時間です。チモロールは肝臓で部分的に代謝され、未修飾のチモロールおよび腎臓で代謝物として排泄されます。チモロールは血漿タンパク質に有意に結合しません。
05.3前臨床安全性データ
個々のコンポーネントの眼および全身の安全性は十分に確立されています。非臨床データは、安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝子毒性、発がん性の可能性に関する従来の研究に基づくと、ヒトに対する特別な危険性を明らかにしていません。
ブリモニジン
酒石酸ブリモニジンは動物で催奇形性効果を示さなかったが、ウサギで流産を引き起こし、ラットで出生後の成長を、治療中にヒトで経験したものの約37倍と134倍の全身暴露レベルでそれぞれ低下させた。
チモロール
動物実験では、ベータ遮断薬は臍帯血の減少、胎児の成長の減少、骨形成の遅延、胎児および出生後の死亡の増加をもたらすことが示されていますが、催奇形性はありません。ウサギの胚毒性（吸収）とラットの胎児毒性（骨化の遅延）は、母親に高用量のチモロールを投与した場合に見られました。マウス、ラット、ウサギでチモロールの経口投与量をヒトの1日投与量の4200倍まで実施した催奇形性試験では、胎児の奇形の兆候は見られませんでした。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
塩化ベンザルコニウム
一塩基性リン酸ナトリウム一水和物
リン酸二ナトリウム七水和物
pHを補正するための塩酸または水酸化ナトリウム
精製水
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
21ヶ月
最初の開封後：28日以内に使用
06.4保管に関する特別な注意事項
光からボトルを保護するために、ボトルを外箱に入れておきます。
06.5即時包装の性質および包装の内容
ポリスチレン製スクリューキャップ付きの白い低密度ポリエチレンボトル。
各ボトルの充填量は5mlです。
次のパックが利用可能です：5mlの1つまたは3つのボトルを含むボックス。すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません。
07.0マーケティング承認保持者
Allergan Pharmaceuticals Ireland
キャッスルバーロード
ウェストポート
株式会社メイヨー
アイルランド
08.0マーケティング承認番号
037083019 / M 0.2％+ 0.5％点眼液、5mlボトル
037083021 / M 0.2％+ 0.5％点眼液5ml3本
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：12月5日
2006最終更新日：2010年3月30日
10.0本文の改訂日
02/2012
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