有効成分：ゾニサミド
Zonegran 25 mg、50 mg、100mgハードカプセル
なぜZonegranが使用されているのですか？それはなんのためですか？
ゾーングランには有効成分のゾニサミドが含まれており、抗てんかん薬として使用されています。
ゾーングランは、脳の一部に影響を与える発作（部分発作）を治療するために使用され、脳全体に影響を与える発作（二次一般化）が続く場合と続かない場合があります。
Zonegranを使用できます：
- 成人の発作の治療のためにそれ自体で
- 成人、青年、6歳からの子供たちの発作の治療のための他の抗てんかん薬と一緒に。
Zonegranを使用すべきでない場合の禁忌
Zonegranを服用しないでください
- ゾニサミドまたはこの薬の他の成分（セクション6に記載）のいずれかにアレルギーがある場合は、
- 他のスルホンアミド薬にアレルギーがある場合、例えば：スルホンアミド抗生物質、チアジド利尿薬、スルホニル尿素ベースの糖尿病薬。
使用上の注意Zonegranを服用する前に知っておくべきこと
ゾニサミドは、重度のアレルギー反応、重度の皮膚発疹、血液障害を引き起こす可能性のある薬（スルホンアミド）のグループに属しており、死に至ることはめったにありません（セクション4.考えられる副作用を参照）。
スティーブンス・ジョンソン症候群の症例を含む、Zonegran療法に関連して重篤な発疹が発生します。
次の場合は、Zonegranを服用する前に医師または薬剤師に相談してください。
- 発汗の減少、熱射病、肺炎、肝臓の問題のリスクが高まる可能性があるため、12歳未満です。 6歳未満の場合、Zonegranはお勧めしません。
- ゾニサミドの投与量を調整する必要があり、ゾニサミドを服用するとアレルギー反応、重度の発疹、足や脚の腫れ、かゆみを発症する可能性が高いため、高齢者です（セクション4考えられる副作用を参照）。
- ゾニサミドの投与量を調整する必要があるかもしれないので、肝臓の問題に苦しんでいます。
- 緑内障などの目の問題があります。
- ゾニサミドの投与量を調整する必要があるかもしれないので、腎臓の問題に苦しんでいます。
- 腎臓結石が再び発症するリスクが高まる可能性があるため、過去に腎臓結石に苦しんでいます。腎臓結石のリスクを減らすために、十分な水を飲んでください。
- 天気が暖かい場所に住んでいるか、休暇中です。ゾニサミドは発汗を減少させ、体温を上昇させる可能性があります。体温が過度に上昇するリスクを減らすために、十分な水を飲み、涼しく保つようにしてください。
- Zonegranにより体重がさらに減少する可能性があるため、体重が不足しているか、体重が大幅に減少しています。これを観察する必要があるかもしれないので、あなたの医者に伝えてください。これらのいずれかが当てはまる場合は、Zonegranを服用する前に医師に伝えてください。
子供と青年
次のリスクについて医師に相談してください。
子供の熱と脱水の予防
ゾニサミドは子供の発汗レベルを低下させ、熱を引き起こす可能性があり、子供が適切に治療されていない場合、脳の損傷や死を引き起こす可能性があります。特に非常に暑い時期には、子供が最も危険にさらされます。
彼の息子がZonegranを引き受ける間：
- 特に非常に暑い時期には、子供を涼しく保ちます
- あなたの子供は、特にそれが非常に暑いとき、どんな激しい身体活動も避けなければなりません
- お子さんにたくさんの冷たい水を飲ませてください
- あなたの子供はこれらの薬を服用してはいけません：
- 炭酸脱水酵素阻害剤（トピラマートやアセタゾラミドなど）および抗コリン薬（クロミプラミン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ハロペリドール、イミプラミン、オキシブチニンなど）。
お子さんの肌が非常に熱いが発汗が少ないかない場合、お子さんが混乱していると感じている場合、筋肉のけいれんがある場合、または心拍や呼吸が速くなっている場合：
- お子さんを涼しく日陰の場所に連れて行ってください
- 冷たい（冷たくない）水に浸したスポンジで子供の肌を拭きます
- お子さんに冷たい水を飲ませてください
- 早急に医師にご連絡ください。
体重：毎月お子さんの体重をチェックし、お子さんの体重が十分に増えていない場合は、できるだけ早く医師の診察を受けてください。ゾニサミドは食欲不振や体重の少ない子供にはお勧めできません。体重が20kg未満の子供には注意して使用する必要があります。
血中および腎臓結石中の酸レベルの上昇：子供が十分な水を飲み、腎臓結石につながる可能性のある他の薬を服用していないことを確認することにより、これらのリスクを軽減します（他の薬を参照）。医師は子供の血液と腎臓の重炭酸塩レベルを監視します（セクション4も参照）。
6歳未満の子供にはこの薬を与えないでください。この年齢層では、考えられる利益がリスクを上回るかどうかは不明です。
どの薬や食品がZonegranの効果を変える可能性があるか
処方箋なしで入手した薬を含め、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
- ゾニサミドは、トピラマートやアセタゾラミドなど、腎臓結石を引き起こす可能性のある薬も服用している成人には注意して使用する必要があります。子供の場合、この組み合わせはお勧めしません。
- Zonegranは、血中のジゴキシンやキニジンなどの一部の薬のレベルを上げる可能性があります。したがって、それらの用量を減らす必要があるかもしれません。
- フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、リファンピシンなどの他の薬は、血中のゾニサミドのレベルを下げることができます。これには、Zonegranの投与量の調整が必要になる場合があります。
食べ物や飲み物とZonegran
ゾニサミドは、食物の有無にかかわらず摂取することができます。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠、母乳育児、出産
あなたが出産の可能性のある女性であるならば、あなたはZonegranを服用している間そしてそれを止めた後1ヶ月間適切な避妊を使用しなければなりません。
妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を服用する前に医師に相談してください。
医師の指示があった場合にのみ、妊娠中にゾニサミドを服用してください。研究によると、抗てんかん薬で治療された女性の子供たちの先天性欠損症のリスクが高いことが示されています。
Zonegranの服用中、またはZonegranの服用を中止してから1か月間は、授乳しないでください。
ゾニサミドがヒトの出産に及ぼす影響について利用できる臨床データはありません。動物での研究では、出産パラメータの変化が示されています。
機械の運転と使用
ゾニサミドは、集中力と反応/反応能力に影響を与える可能性があり、特に治療の開始時または用量を増やした後、眠気を感じる可能性があります。 Zonegranを服用した後にこれらの影響が発生した場合は、運転中または機械の使用中に特別な注意を払ってください。
Zonegranのいくつかのコンポーネントに関する重要な情報
ZonegranにはサンセットイエローFCF（E110）とアルラレッドAC（E129）が含まれています。100mgのZonegranハードカプセルには、サンセットイエローFCF（E110）と呼ばれる黄色の染料とアルラレッドAC（E129）と呼ばれる赤い染料が含まれています。
投与量、投与方法および投与時間Zonegranの使用方法：薬
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
大人に推奨される用量
Zonegranを単独で服用する場合：
- 開始用量は100mgで、1日1回服用します。
- この用量は、1〜2週間の間隔で最大100mgの増分で増やすことができます。
- 推奨用量は1日1回300mgです。
Zonegranを他の抗てんかん薬と一緒に服用する場合：
- 開始用量は1日あたり50mgで、25mgの2つの等しい用量で服用します。
- この用量は、1〜2週間の間隔で100mgまで増やすことができます。
- 推奨される1日量は300mgから500mgの間です。
- 一部の人々はより低い投薬量に反応します。副作用、高齢者、腎臓や肝臓の問題がある場合は、用量をゆっくりと増やすことができます。
体重が20kg以上の子供（6〜11歳）および青年（12〜17歳）での使用：
- 開始用量は、体重1kgあたり1mgで、1日1回服用します。
- この用量は、1〜2週間の間隔で、体重1kgごとに1mgずつ増やすことができます。
- 推奨される1日量は、体重が55 kgまでの子供には6〜8 mg、体重が55 kgを超える子供には300〜500 mg（どちらか低い方）を1日1回服用します。
例：体重25 kgの子供は、最初の週に1日1回25 mgを服用し、その後、週の初めに1日量が150〜200 mgに達するまで、1日量を25mg増やします。
ゾニサミドの効果が強すぎたり弱すぎたりする印象がある場合は、医師または薬剤師にご相談ください。
- ゾニサミドカプセルは、水で丸ごと飲み込む必要があります。
- カプセルを噛まないでください。
- ゾニサミドは、医師の指示に従って、1日1回または2回服用できます。
- Zonegranを1日2回服用する場合は、1日の服用の半分を朝に、半分を夕方に服用する必要があります。
ゾニサミドの服用を忘れた場合
- 飲み忘れた場合でも、気にせず次の服用をしてください。
- 忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
ゾニサミドの服用をやめた場合
- ゾニサミドは長期の薬として服用することを目的としています。あなたの医者があなたに指示しない限り、用量を減らしたり、この薬の服用をやめたりしないでください。
- 医師がZonegranの服用を中止するようにアドバイスした場合、さらなる発作のリスクを減らすために、用量は徐々に減らされます。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取Zonegranを飲みすぎた場合の対処方法
必要以上にゾニサミドを服用している可能性がある場合は、すぐに介護者（親戚または友人）、医師または薬剤師に通知するか、最寄りの病院の救急科に連絡して薬を服用してください。飲みすぎると、眠気や意識喪失を引き起こす可能性があります。また、吐き気、腹痛、筋肉のけいれん、眼球運動、失神、心拍数の低下、呼吸や腎臓の機能の低下を経験することもあります。運転しようとしないでください。
副作用Zonegranの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
ゾニサミドは、重度のアレルギー反応、重度の皮膚発疹、血液障害を引き起こす可能性のある薬（スルホンアミド）のグループに属しており、死に至ることはめったにありません。
次の場合は、すぐに医師に連絡してください。
- これらの症状は重度のアレルギー反応を示している可能性があるため、呼吸困難、顔、唇、舌の腫れ、または重度の発疹があります。
- 熱の兆候があります-体温が上昇していますが、発汗がほとんどまたはまったくなく、心拍数が速く、呼吸が速く、筋肉のけいれんと混乱があります。
- 自分を傷つけたり殺したりすることを考えている。ゾニサミドなどの抗てんかん薬で治療されている少数の人々は、自分自身を傷つけたり殺したりすることを考えていました。
- 腎臓の問題につながる可能性のある異常な筋肉の破壊の兆候である可能性があるため、筋肉痛または脱力感があります。
- 背中や胃に突然の痛みがある、排尿に痛みがある、または尿中の血液に気付く、これは腎臓結石の兆候である可能性があります。
- Zonegranによる治療中に、目の痛みやかすみ目などの視覚的な問題が発生します。
次の場合は、できるだけ早く医師に連絡してください。
- 「原因不明の発疹は、より重度の発疹または剥離に発展する可能性があるため、現れます。
- 異常な倦怠感や発熱、喉の痛み、腺の腫れ、あざができやすいことに気付いた場合は、血液の変化を意味する可能性があります。
- 頭痛、眠気、息切れ、食欲不振など、血中の酸レベルの上昇の兆候が現れます。これには、医師による監視または治療が必要な場合があります。医師は、Zonegranの服用を中止することを決定する場合があります。Zonegranの最も一般的な副作用は軽度です。 。これらは治療の最初の月に発生し、通常は継続的な治療で治まります。6〜17歳の子供では、副作用は以下の例外と一致していました：肺炎、脱水、発汗の減少（一般的）および肝臓酵素異常（まれ）。
非常に一般的な副作用（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）：
- 興奮、過敏症、錯乱、うつ病。
- 筋肉の協調性の低下、めまい、記憶力の低下、眠気、複視。
- 食欲不振、血液中の重炭酸塩（血液が酸性になるのを防ぐ物質）のレベルの低下。
一般的な副作用（10人に1人まで影響する可能性があります）：
- 睡眠障害、奇妙なまたは異常な考え、不安または感情。
- 思考の鈍化、集中力の喪失、発話異常、皮膚の異常な感覚（うずき）、震え、不随意の眼球運動。
- 腎臓結石。
- 発疹、かゆみ、アレルギー反応、発熱、倦怠感、インフルエンザの症状、脱毛。
- あざ（破裂した血管からの出血によって引き起こされる皮膚の小さなあざ）。
- 体重減少、吐き気、消化不良、腹痛、下痢（軟便）、便秘。
- 足や脚の腫れ。
まれな副作用（100人に1人まで影響する可能性があります）：
- 怒り、攻撃性、自殺念慮、自殺未遂。
- 彼はレッチングした。
- 胆嚢、胆石の炎症。
- 尿路結石。
- 肺感染症/炎症、尿路感染症。
- 血中のカリウム濃度が低い、けいれん/発作。
非常にまれな副作用（10,000人に1人まで影響する可能性があります）：
- 幻覚、記憶喪失、昏睡、神経弛緩薬性悪性症候群（動けない、発汗、発熱、失禁）、てんかん重積状態（発作の長期化または反復）。
- 呼吸の問題、喘鳴、肺の炎症。
- 膵臓の炎症（胃や背中の激しい痛み）。
- 肝臓の問題、腎不全、血中のクレアチニン（通常は腎臓によって排出される老廃物）のレベルの上昇。
- 重度の皮膚の発疹または剥離（同時に気分が悪くなったり、発熱したりすることがあります）。
- 腎臓の問題につながる可能性のある異常な筋肉の変性（筋肉の痛みや衰弱を感じることがあります）。
- 腺の腫れ、血液の変化（血球数の減少。これにより、感染の可能性が高まり、青ざめたように見え、疲労感や発熱、あざができます）。
- 発汗の減少、体温の過度の上昇。
- 緑内障は、眼圧の上昇を引き起こす眼内の水分の閉塞です。緑内障の兆候である可能性がある目の痛み、かすみ目または視力低下が発生する可能性があります。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。附属書Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
EXP / EXP後のブリスターとカートンに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
30°C以上で保管しないでください。
カプセル、水ぶくれ、カートンの損傷、または薬の劣化の目に見える兆候に気付いた場合は、この薬を使用しないでください。パックを薬剤師に返送してください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
その他の情報
Zonegranに含まれるもの
Zonegranの有効成分はゾニサミドです。
Zonegran 25 mgハードカプセルには、25mgのゾニサミドが含まれています。 Zonegran 50 mgハードカプセルには、50mgのゾニサミドが含まれています。 Zonegran 100 mgハードカプセルには、100mgのゾニサミドが含まれています。
- カプセルに含まれる他の成分は、微結晶性セルロース、硬化植物油、ラウリル硫酸ナトリウムです。
- カプセルシェルには、ゼラチン、二酸化チタン（E171）、シェラック、プロピレングリコール、水酸化カリウム、黒色酸化鉄（E172）が含まれています。さらに、100 mgカプセルシェルには、サンセットイエローFCF（E110）とレッドアルーラ（E129）が含まれています。
添加剤に関する重要な情報については、セクション2を参照してください：サンセットイエローFCF（E110）およびアルラレッドAC（E129）。
Zonegranの外観とパックの内容
- Zonegran 25 mgハードカプセルは、白い不透明なボディと白い不透明なキャップがあり、ロゴと「ZONEGRAN25」が黒で刻印されています。
- Zonegran 50 mgハードカプセルは、白い不透明なボディと灰色の不透明なキャップがあり、ロゴと「ZONEGRAN50」が黒で刻印されています。
- Zonegran 100 mgハードカプセルは、白い不透明なボディと赤い不透明なキャップがあり、ロゴと「ZONEGRAN100」が黒で刻印されています。
Zonegranハードカプセルはブリスターでパックされ、以下を含むパックで提供されます。
- 25 mg：14、28、56および84カプセル
- 50 mg：14、28、56および84カプセル
- 100 mg：28、56、84、98および196カプセル。
すべてのパックサイズが利用できるわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
ゾネグラン25MGハードカプセル
02.0定性的および定量的組成
各ハードカプセルには、25mgのゾニサミドが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
ハードカプセル。
白の不透明なボディと白の不透明なヘッド、ロゴと黒の「ZONEGRAN25」がエンボス加工されています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
Zonegranは次のように呼ばれます：
•新たにてんかんと診断された成人における、二次性全般化を伴うまたは伴わない部分発作の治療における単剤療法（セクション5.1を参照）。
•成人、青年、および6歳からの小児における、二次性全般化を伴うまたは伴わない部分発作の治療における補助療法。
04.2投与の形態と方法
ポソロジー-大人
投与量と維持量の増加
ゾニサミドは、単独で服用することも、成人の既存の治療法に追加することもできます。用量は臨床効果に応じて滴定する必要があります。推奨用量の増加と維持用量を表1に示します。一部の患者、特にCYP3A4誘導剤を服用していない患者は、低用量に反応する場合があります。
サスペンション
Zonegranによる治療を中止する必要がある場合は、徐々に中止する必要があります（セクション4.4を参照）。成人患者を対象とした臨床試験では、週間隔で100 mgの減量が適用され、同時に他の抗てんかん薬の投与量が調整されました（必要な場合）。
表1.成人-推奨される用量漸増および維持療法
特別な患者集団におけるZonegranの一般的な投与の推奨事項
小児集団（6歳から）増量と維持量
Zonegranは、6歳からの小児患者の既存の治療法に追加する必要があります。用量は臨床効果に基づいて滴定する必要があります。推奨用量の増加と維持用量を表2に示します。一部の患者、特にCYP3A4誘導剤を服用していない患者は、低用量に反応する場合があります。
医師は、熱射病の予防に関して、小児患者とその両親/介護者の注意を引くために、患者警告セクション（添付文書内）を持参する必要があります（セクション4.4：小児集団を参照）。
表2.小児人口（6歳から）-用量とレジメンの増加 メンテナンスをお勧めします
ノート：
に。適切な治療用量を確実に維持するために、子供の体重を監視し、体重が55kgになるまで、変更のたびに用量を調整する必要があります。投与量は6-8mg / kg /日から最大投与量500mg /日までです。
6歳未満または体重20kg未満の子供におけるZonegranの安全性と有効性はまだ確立されていません。
体重20kg未満の患者を対象とした臨床試験のデータは限られています。したがって、6歳から体重が20kg未満の子供は注意して扱う必要があります。
サスペンション
Zonegranによる治療を中止する必要がある場合は、徐々に中止する必要があります（セクション4.4を参照）。小児患者を対象とした臨床試験では、用量の漸減は、週間隔で約2 mg / kgの減少で用量を減らすことによって完了しました（つまり、表3に示すスケジュールと一致します）。
表3.小児人口（6歳から）-段階的削減プログラム 推奨用量の
ノート：
*すべての用量は1日1回を対象としています。
高齢者
高齢患者でのZonegranの使用に関する情報は限られているため、高齢患者でZonegranによる治療を開始する場合は注意が必要です。処方する医師は、Zonegranの安全性プロファイルも考慮に入れる必要があります（セクション4.8を参照）。
腎機能障害のある患者
腎機能障害のある患者をZonegranで治療する場合は、そのような患者に関する情報が限られており、滴定を遅くする必要がある場合があるため、注意が必要です。ゾニサミドとその代謝物は腎臓から排泄されるため、急性腎不全を発症した患者、または血清クレアチニンの持続的で臨床的に有意な増加が観察された患者では、治療を中止する必要があります。
腎機能障害のある被験者では、ゾニサミドの単回投与の腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと正の相関がありました。ゾニサミドの血漿AUCは、クレアチニンクリアランスのある被験者で35％増加しました。
肝機能障害のある患者
肝機能障害のある患者への使用は研究されていません。したがって、重度の肝機能障害のある患者への使用は推奨されていません。ゾネグランの滴定を遅くする必要がある軽度から中等度の肝機能障害のある患者を治療する場合は注意が必要です。
投与方法
ゾニサミドハードカプセルは経口用です。
食物の影響
ゾニサミドは食物の有無にかかわらず摂取することができます（セクション5.2を参照）。
04.3禁忌
活性物質、セクション6.1に記載されている賦形剤のいずれか、またはスルホンアミドに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
原因不明の発疹
スティーブンス・ジョンソン症候群の症例を含む深刻な発疹は、Zonegran療法に関連して発生する可能性があります。
原因不明の発疹を発症した患者へのゾニサミドの投与を中止する可能性を検討する必要があります。 Zonegranの服用中に発疹を発症したすべての患者は注意深く観察する必要があります。特に、皮膚の発疹を独立して誘発する可能性のある抗てんかん薬を併用している患者には注意が必要です。
離脱時の発作
現在の臨床慣行に従い、てんかん患者のゾニサミドの中止は、離脱時の発作の可能性を減らすために、徐々に用量を減らすことによって行う必要があります。他の併用抗てんかん薬の中止に関するデータは不十分です。したがって、Zonegranとの単剤療法を達成するためには、Zonegranを補助として投与することで達成されます。したがって、抗てんかん薬の併用は慎重に中止する必要があります。
スルホンアミドに対する反応
Zonegranは、スルホンアミド基を含むベンジソキサゾール誘導体です。スルホンアミド基を含む医薬品に関連する深刻な免疫に基づく副作用には、発疹、アレルギー反応、再生不良性貧血などの主要な血液学的異常が含まれますが、これらは致命的となることはめったにありません。
無顆粒球症、血小板減少症、白血球減少症、再生不良性貧血、汎血球減少症および白血球増加症の症例が報告されています。投与量/治療期間とこれらのイベントとの間の考えられる関係を評価するには情報が不十分です。
自殺念慮と行動
いくつかの適応症で抗てんかん薬で治療された患者で自殺念慮と行動が報告されています。抗てんかん薬のプラセボ対照ランダム化臨床試験のメタアナリシスも、自殺念慮と行動のリスクがわずかに増加していることを示しました。このリスクのメカニズムは不明であり、入手可能なデータは、Zonegranのリスク増加の可能性を排除していません。
したがって、患者は自殺念慮と行動の兆候がないか監視する必要があり、必要に応じて適切な治療を検討する必要があります。患者（およびその介護者）は、自殺念慮または自殺行動の兆候が現れた場合、医師に相談する必要があることを知らされるべきです。
腎臓結石
一部の患者、特に腎結石症を発症する素因のある患者では、腎疝痛、腎痛、腹痛などの腎結石および関連する徴候や症状のリスクが高まる可能性があります。腎結石症は慢性腎臓病を引き起こす可能性があります。腎結石症の危険因子には、以前の結石形成、腎結石症の家族歴、および高カルシウム尿症が含まれます。これらの危険因子はいずれも、ゾニサミドによる治療中の結石の発症を確実に予測することはできません。腎結石症を発症するリスクのある他の治療法を服用している患者は、リスクが高くなる可能性があります。水分摂取量と利尿の増加は、腎臓結石形成のリスクを減らすのに役立ちます。 、特に素因のある危険因子を持つ人々において。
代謝性アシドーシス
Zonegranによる治療は、非アニオンギャップ高塩素血症性代謝性アシドーシス（すなわち、慢性呼吸性アルカローシスがない場合の血清重炭酸塩の正常範囲未満の減少）と関連しています。この代謝性アシドーシスは、炭酸脱水酵素に対するゾニサミドの阻害効果による重炭酸塩の腎喪失によって引き起こされます。この電解質の不均衡は、プラセボ対照臨床試験および市販後の期間にZonegranを使用した場合に観察されています。ゾニサミド誘発性代謝性アシドーシスは通常、治療開始時に発生しますが、治療中いつでも発生する可能性があります。治療：重炭酸塩レベルの低下は通常軽度から中等度です（成人の1日量300mgで平均約3.5mEq / lの低下）;患者ではまれにさらに重度の低下が起こることがあります。アシドーシス（腎臓病、重度の呼吸障害など） 、状態てんかん、下痢、手術、ケトジェニックダイエットまたは薬物療法）は、ゾニサミドの重炭酸塩低下効果を増強する可能性があります。
ゾニサミド誘発性代謝性アシドーシスのリスクは、若い患者でより頻繁かつ重篤であるように思われます。血清重炭酸塩レベルは、アシドーシスのリスクが高い傾向がある臨床状態のゾニサミドで治療された患者、代謝性アシドーシスの副作用を発症するリスクが高い患者、および代謝性アシドーシスを示す症状のある患者で適切に評価および監視する必要があります。代謝性アシドーシスの発症と持続性については、骨減少症の発症につながる可能性があるため、用量を減らすか、Zonegranを中止する（薬剤を徐々に漸減する）ことを検討する必要があります。
持続性アシドーシスにもかかわらずZonegranの投与を継続することが決定された場合は、アルカリによる治療を検討する必要があります。
薬力学的相互作用を除外するにはデータが不十分であるため、トピラマートやアセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤との併用治療を受けている成人患者では、Zonegranを注意して使用する必要があります（セクション4.4小児集団およびセクション4.5も参照）。
熱射病
発汗の減少と体温の上昇の症例は、主に小児患者で報告されています（完全な警告についてはセクション4.4小児集団を参照）。
ゾニサミドを他の医薬品と併用して処方する場合は、成人に注意を払う必要があります。これにより、患者は熱に関連する病気にかかりやすくなります。これらには、炭酸脱水酵素阻害剤および抗コリン作用を有する医薬品が含まれます（セクション4.4小児集団も参照）。
膵炎
膵炎の臨床的兆候と症状を発症するZonegranを服用している患者では、膵臓リパーゼとアミラーゼのレベルを監視することをお勧めします。膵炎の証拠がある場合、他の明らかな原因がない場合は、Zonegranの中止を検討し、適切な治療を開始することをお勧めします。
横紋筋融解症
発熱の有無にかかわらず、重度の筋肉痛および/または脱力感を発症するZonegranを服用している患者では、血清クレアチンホスホキナーゼおよびアルドラーゼレベルを含む筋肉損傷のマーカーの評価が推奨されます。これらのパラメーターが増加した場合、外傷や大発作などの明らかな原因がない場合は、Zonegranの中止を検討し、適切な治療を開始することをお勧めします。
出産可能年齢の女性
出産の可能性のある女性は、Zonegranによる治療中および中止後1か月間、適切な避妊薬を使用する必要があります（セクション4.6を参照）。 Zonegranで患者を治療する医師は、適切な避妊薬が使用されていることを確認し、臨床的判断に基づいて、経口避妊薬または経口避妊薬成分の投与量が個々の患者の臨床状態に適しているかどうかを評価するよう努める必要があります。
体重
Zonegranは体重減少を引き起こす可能性があります。患者が治療中に体重減少を示したり、体重が不足している場合は、栄養補助食品または食事摂取量の増加を検討することができます。重大な望ましくない体重減少が発生した場合は、Zonegranの中止を検討する必要があります。体重減少は、子供では潜在的により深刻です（セクション4.4小児人口を参照）。
小児人口
上記の警告と注意事項は、青年期および小児科の患者にも適用されます。以下の警告と懸念は、小児および青年期の患者により関連性があります。
熱射病と脱水症
子供の高体温と脱水症の予防
ゾニサミドは子供の発汗レベルを低下させ、高体温を引き起こす可能性があり、子供が適切に治療されていない場合、脳の損傷や死を引き起こす可能性があります。特に外気温が高い場合、子供は最も危険にさらされます。
子供がZonegranを服用している間：
特に非常に高温の場合、子供は涼しく保つ必要があります
子供は、特に高温の場合、激しい身体活動を避ける必要があります
子供はたくさんの冷たい水を飲むべきです
子供はこれらの薬を服用しないでください：
炭酸脱水酵素阻害剤（トピラマートやアセタゾラミドなど）および抗コリン薬（クロミプラミン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、ハロペリドール、イミプラミン、オキシブチニンなど）。
以下の状況のいずれかが存在する場合、子供は緊急の医学的注意を必要とします。
皮膚は非常に熱くなっていますが、発汗がほとんどまたはまったくないか、子供が混乱していると感じているか、筋肉のけいれんまたは心拍や呼吸が速いです。
赤ちゃんを涼しく日陰の場所に連れて行ってください
水で赤ちゃんの肌を涼しく保つ
赤ちゃんに冷たい水を飲ませます
発汗の減少と体温の上昇の症例は、主に小児患者で報告されています。場合によっては、病院での治療が必要な熱射病と診断されました。入院治療を必要とし、死に至った熱射病が報告された。ほとんどの報告は暑い時期に発生しました。医師は、熱射病の潜在的な重症度、それらが発生する可能性のある状況、および兆候や症状が発生した場合に取るべき手順について、患者または介護者と話し合う必要があります。患者または介護者は、水分補給を維持し、回避する必要があることを警告する必要があります。患者の状態に応じて、過度の温度と激しい身体的運動への暴露処方者は、小児患者の注意とケアをもたらす必要があります。両親/介護者は、パッケージリーフレットに記載されている、子供の熱射病と高体温の予防に関するアドバイスを提供します。脱水症、オリゴヒドロシスまたは高体温の兆候または症状の場合は、「Zonegranの中断」を検討してください。
Zonegranは、患者が熱に関連する病気にかかりやすくする他の医薬品と一緒に小児患者に併用されるべきではありません。これらには、炭酸脱水酵素阻害剤や抗コリン作用のある薬が含まれます。
体重
全身状態の悪化と抗てんかん薬の服用の失敗をもたらす体重減少は、致命的な結果に関連しています（セクション4.8を参照）。 Zonegranは、低体重（年齢調整されたBMIのWHOカテゴリーに従った定義）または不適切な小児患者には推奨されません。
体重減少の発生率は年齢層全体で一貫しています（セクション4.8を参照）。ただし、子供の体重減少の潜在的な重症度を考えると、この集団では体重の監視が必要です。栄養補助食品の投与または「患者の体重が多い場合は食物摂取量の増加」を検討してください。成長チャートと一致して増加しない場合は、Zonegranを中止する必要があります。
体重が20kg未満の患者を対象とした臨床試験のデータは限られています。したがって、体重が20kg未満の6歳からの子供は注意して扱う必要があります。小児集団の成長と発達に対する体重減少の長期的影響は不明です。
代謝性アシドーシス
ゾニサミド誘発性代謝性アシドーシスのリスクは、小児および青年期の患者でより頻繁かつ重篤であるように思われます。この集団の血清重炭酸塩レベルの適切な評価とモニタリングが必要です（完全な警告についてはセクション4.4-代謝性アシドーシスを参照してください。低重炭酸塩レベルの発生率についてはセクション4.8を参照してください）。発達。
Zonegranは、トピラマートやアセタゾラミドなどの他の炭酸脱水酵素阻害剤を使用している小児患者に併用しないでください（セクション4.5を参照）。
腎臓結石
小児患者に結石が発生しています（完全な警告についてはセクション4.4腎臓結石を参照）。一部の患者、特に腎結石症の素因がある患者は、腎疝痛、腎臓の痛み、脇腹などの腎臓結石および関連する徴候や症状のリスクが高い可能性があります。腎結石症は慢性腎障害を引き起こす可能性があります。腎結石症のリスク要因には、以前の結石形成、腎結石症の家族歴、高カルシウム尿症などがあります。これらのリスク要因はいずれも、ゾニサミドによる治療中の結石発症の信頼できる予測因子にはなりません。
水分摂取量と尿中排泄量の増加は、特に危険因子の素因がある患者において、結石のリスクを減らすのに役立つ可能性があります。腎超音波検査は医師の裁量で実施する必要があります。腎臓結石が見つかった場合は、Zonegranによる治療を中止してください。
肝機能障害
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、ビリルビンなどの肝胆道パラメーターのレベルの上昇が小児および青年の患者で観察されており、上限を超える値の観察には一貫したパターンはありません通常の限界。ただし、肝イベントが疑われる場合は、肝機能を評価し、Zonegranの中止を検討してください。
認知
てんかん患者の認知障害は、基礎疾患および/または抗てんかん療法の投与に関連しています。小児および青年期の患者へのゾニサミド投与のプラセボ対照試験では、認知障害のある患者の割合は、プラセボ群と比較してゾニサミド群で数値的に高かった。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
チトクロームP450酵素に対するZonegranの効果
ヒト肝ミクロソームを使用したinvitro研究では、薬物動態がまったくないか不十分であることが示されています（カルバマゼピン、フェニトイン、エチニルエストラジオール、およびデシプラミンについてin vivoで実証されているように、シトクロムP450を介したメカニズムを介した他の医薬品の薬物動態。
Zonegranが他の医薬品に影響を与える可能性
抗てんかん薬
てんかん患者では、 定常状態 ゾニサミドは、カルバマゼピン、ラモトリギン、フェニトイン、またはバルプロ酸ナトリウムに対して臨床的に関連する薬物動態効果をもたらしませんでした。
経口避妊薬
健康な被験者を対象とした臨床試験では、Zonegranの定常状態投与は、経口避妊薬の併用におけるエチニルエストラジオールまたはノルエチステロンの血清濃度に影響を与えませんでした。
炭酸脱水酵素阻害剤
ゾニサミドは、トピラマートやアセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤との併用治療を受けている成人患者では、薬力学的相互作用の可能性を除外するにはデータが不十分であるため、注意して使用する必要があります（セクション4.4を参照）。
Zonegranは、トピラマートやアセタゾラミドなどの他の炭酸脱水酵素阻害剤を使用している小児患者に併用しないでください（セクション4.4小児集団を参照）。
P-gpの基質
インビトロ研究は、ゾニサミドが267μmol/ lのCI50を持つP-gp（MDR1）の弱い阻害剤であり、ゾニサミドがP-gpの基質である物質の薬物動態に影響を与える理論的可能性があることを示しています。ゾニサミドによる治療を開始または停止するとき、またはP-gp基質である医薬品（ジゴキシン、キニジンなど）も服用している患者でゾニサミドの用量を変更するときは注意が必要です。
Zonegranに影響を与える潜在的な薬物相互作用
臨床試験では、ラモトリジンの併用投与はゾニサミドの薬物動態に明らかな影響を及ぼしませんでした。ゾニサミドと尿路結石症のリスクをすでに示している他の医薬品との組み合わせは、このリスクを高める可能性があるため、そのような医薬品の併用投与は避ける必要があります。
ゾニサミドは、CYP3A4（還元的切断）によって、またN-アセチルトランスフェラーゼとグルクロン酸との結合によって部分的に代謝されます。したがって、これらの酵素を誘発または阻害する可能性のある物質は、ゾニサミドの薬物動態に影響を与える可能性があります。
酵素誘導：フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなどのCYP3A4誘導剤を投与されているてんかん患者では、ゾニサミド曝露が低くなります。ただし、Zonegranを既存の治療法に追加した場合、これらの効果が臨床的に有意になる可能性は低くなります。抗てんかん薬または他のCYP3A4誘導薬製品が中止または導入されるか、それらの投与量が調整されます。この場合、Zonegranの投与量調整が必要になる場合があります。リファンピシンはCYP3A4の強力な誘導剤です。同時投与が必要な場合、患者は綿密に監視し、Zonegranおよびその他のCYP3A4基質の用量を必要に応じて調整しました。
•CYP3A4阻害：臨床データに基づくと、CYP3A4の既知の阻害剤は、特異的および非特異的であり、ゾニサミドの薬物動態学的曝露パラメーターに臨床的に関連する影響を及ぼさないようです。ケトコナゾール（400mg /日）またはシメチジン（1200mg /日）の定常状態投与は、健康な被験者に投与されたゾニサミドの単回投与薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼしませんでした。したがって、既知のCYP3A4阻害剤と同時投与する場合、Zonegranの用量変更は必要ありません。
小児人口
相互作用の研究は成人でのみ実施されています。
04.6妊娠と授乳
出産の可能性のある女性
出産の可能性のある女性は、Zonegranによる治療中および中止後1か月間は効果的な避妊を使用する必要があります。
妊娠
妊娠中の女性にゾニサミドを使用したことによる十分なデータはありません。動物での研究では生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。ヒトの潜在的なリスクは不明です。
医師の意見では、絶対に必要な場合を除き、潜在的な利益が胎児へのリスクを正当化すると考えられる場合にのみ、Zonegranを妊娠中に使用しないでください。妊娠を計画している患者では、抗てんかん治療の必要性を考慮する必要があります。 Zonegranが処方されている場合は、注意深く監視することをお勧めします。
妊娠中の最適な治療法を検討するために、妊娠する可能性のある女性には専門家のアドバイスを与える必要があります。出産の可能性のある女性には、Zonegranが胎児に及ぼす可能性のある影響について専門家のアドバイスを与える必要があり、治療を開始する前にリスクとベネフィットについて患者と話し合う必要があります。先天性欠損症のリスクは、抗てんかん薬で治療された母親の子供たちで2〜3倍増加しました。最も頻繁に報告されているのは、口唇裂、心血管奇形、神経管欠損症です。抗てんかん薬による複数の治療は、単剤療法よりも先天性奇形のリスクが高いことに関連している可能性があります。
抗てんかん薬の治療を突然中止しないでください。発作の再発につながる可能性があり、母親と赤ちゃんに深刻な結果をもたらす可能性があります。
えさの時間
ゾニサミドは母乳に排泄されます。母乳中の濃度は母体血漿中の濃度と同様です。母乳育児を中止するか、Zonegran療法を中止/中止するかを決定する必要があります。体内でのゾニサミドの保持期間が長いため、Zonegran療法の完了後1か月まで母乳育児を再開しないでください。
受胎能力
ゾニサミドがヒトの出産に及ぼす影響に関する利用可能な臨床データはありません。動物実験では、出産パラメータの変化が示されています（セクション5.3を参照）。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械の運転・使用能力に関する研究は行われていませんが、特に治療の第一段階や増量後、眠気や集中力が低下する患者さんもいるため、注意が必要です。車両の運転や機械の使用など、高度な警戒が必要な活動中。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
Zonegranは臨床試験で1,200人以上の患者に投与されており、そのうち400人以上がZonegranを少なくとも1年間服用しています。さらに、1989年以降は日本で、2000年以降は米国でゾニサミドの市販後の豊富な経験があります。
Zonegranは、スルホンアミド基を含むベンジソキサゾール誘導体であることに注意してください。スルホンアミド基を含む医薬品に関連する深刻な免疫ベースの副作用には、発疹、アレルギー反応、再生不良性貧血などの主要な血液学的異常が含まれますが、致命的となることはめったにありません（セクション4.4を参照）。
制御された補助療法研究で最も一般的な副作用は、傾眠、めまい、食欲不振でした。ゾニサミドと徐放性カルバマゼピンを比較したランダム化比較単剤療法の臨床試験で観察された最も一般的な副作用は、重炭酸塩レベルの低下、食欲不振、体重減少でした。
17 mEq / lおよび5mEq / l以上）は3.8％でした。 20％以上の著しい体重減少の発生率は0.7％でした。
副作用の表形式のリスト
臨床試験および市販後調査から得られたZonegranに関連する副作用は、以下の表に要約されています。頻度は、次のスキームに従って報告されます。
非常に一般的な≥1/ 10
一般的な≥1/ 100、
珍しい≥1/ 1,000、
レア≥1/ 10,000、
非常にまれな
不明な頻度は、入手可能なデータから推定することはできません
表4臨床治療研究から得られたZonegranに関連する副作用 追加および市販後調査
さらに、Zonegranを服用しているてんかん患者（SUDEP）の突然の原因不明の死の孤立した症例があります。
表5ランダム化比較単剤療法の臨床試験における副作用。 ゾニサミドと徐放性カルバマゼピンの比較
†MedDRAバージョン13.1
特別な集団に関する追加情報
高齢者
「95人の高齢者に関する安全性データのプール分析は、成人集団よりも末梢性浮腫およびそう痒症の報告率が比較的高いことを示しました。」
市販後のデータのレビューは、一般集団と比較して、65歳以上の患者が次のイベントをより頻繁に報告することを示しています：スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および薬剤性過敏症症候群（DIHS）。
小児人口
プラセボ対照臨床試験における6〜17歳の小児患者におけるゾニサミドの有害事象プロファイルは、成人のそれと一致していました。小児安全性データベースの465人の被験者（対照臨床試験の延長からの別の67人の被験者を含む） 、7人の死亡がありました（1.5％; 14.6 / 1000人年）：2例のてんかん状態、そのうちの1つは、体重不足の被験者の重度の体重減少（3か月以内に10％）と相関し、その後の薬物療法の失敗と相関していました;さまざまな原因による頭部外傷/血腫1例、以前に機能的神経学的欠損のある被験者の死亡4例（肺炎/臓器不全による敗血症2例、SUDEP 1例、頭部外傷1例）。小児患者の合計70.4％。対照研究またはそのオープンラベル延長でZNSを受けた人は、22ミリモル/ L未満の治療に起因する重炭酸塩の測定値が少なくとも1つありました。低重炭酸塩レベルの持続性も長かった（中央値188日）。
「420人の小児被験者（6〜11歳の183人の被験者、および12〜16歳の237人の被験者、平均曝露期間は約12か月）に関する安全性データのプール分析は、肺炎の比較的高い報告率を示しました。成人人口と比較して、脱水症、発汗の減少、異常な肝機能検査、中耳炎、咽頭炎、副鼻腔炎および上気道感染症、咳、鼻血および鼻炎、腹痛、嘔吐、発疹、湿疹および発熱（特に以下の被験者において） 12歳）、また、記憶喪失、クレアチニンの増加、リンパ節腫脹、血小板減少症の発生率が低く、10％以上の体重減少の発生率は10.7％でした（セクション4.4を参照）。体重減少のいくつかのケースでは、次のタナー段階への移行と骨の成熟に遅れがありました。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
成人および小児患者では、偶発的および意図的な過剰摂取のケースがあります。場合によっては、特に嘔吐や胃洗浄が適時に行われた場合、過剰摂取は無症候性でした。他のケースでは、過剰摂取の後に、傾眠、悪心、胃炎、眼振、ミオクローヌス、昏睡、徐脈、腎機能の低下、低血圧、呼吸抑制などの症状が続きました。患者がZonegranとクロナゼパムを服用してから約31時間後に、100.1 mcg / mlの非常に高い血漿濃度のゾニサミドが記録されました。患者は昏睡状態になり、呼吸抑制を示しましたが、意識を取り戻しました。5日後、後遺症はありませんでした。
処理
Zonegranの過剰摂取に利用できる特定の解毒剤はありません。最近の過剰摂取が疑われる場合、気道を保護するための通常の予防措置を講じて、胃洗浄または嘔吐の誘発による胃内容排出が示される場合があります。重要な機能の頻繁なモニタリングや注意深い観察を含む一般的な支持療法が示されています。ゾニサミドは消失半減期が長いため、その効果は長期にわたって持続する可能性があります。過剰摂取の治療について正式に研究されていませんが、「血液透析は減少しました。腎機能障害のある患者におけるゾニサミドの血漿濃度は、臨床的に必要な場合は過剰摂取の治療と見なすことができます。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：抗てんかん薬、その他の抗てんかん薬、ATCコード：N03AX15
ゾニサミドはベンジソキサゾール誘導体です。炭酸脱水酵素活性が弱い抗てんかん薬です 試験管内で。それは他の抗てんかん薬とは化学的に無関係です。
作用機序
ゾニサミドの作用機序は完全には理解されていませんが、電位依存性ナトリウムチャネルとカルシウムチャネルに作用するため、同期したニューロンの発作を妨げ、てんかん発作の広がりを減らし、その後のてんかん活動を妨げます。ゾニサミドは、 GABAを介したニューロンの抑制。
薬力学的効果
ゾニサミドの抗けいれん作用は、誘発性または自然発作を伴ういくつかの種で、いくつかのモデルで評価されており、ゾニサミドはこれらのモデルで広域スペクトルの抗てんかん薬として作用するようです。ゾニサミドは、最大の電気ショック発作を防ぎ、発作の広がりを制限します。皮質から皮質下構造への発作の伝播は、てんかん原性病巣の活動を抑制します。ただし、フェニトインやカルバマゼピンとは異なり、ゾニサミドは皮質から発生する発作に作用することが好ましい。
臨床効果と安全性
二次一般化の有無にかかわらず、部分発作の単剤療法
ゾニサミド単剤療法の有効性は、強直間代発作の有無にかかわらず、新たに部分発作と診断された583人の成人被験者における徐放性（RP）カルバマゼピンとの非劣性二重盲検並行群間比較で確立されました。応答に応じて、最大24か月間、カルバマゼピンとゾニサミドによる治療にランダム化されました。被験者は、600mgのカルバマゼピンまたは300mgのゾニサミドの初期目標用量に滴定されました。発作を経験した被験者は、次の目標用量に滴定されました。すなわち、800mgのカルバマゼピンまたは400mgのゾニサミド。「さらなる発作を経験している被験者は、1200mgのカルバマゼピンまたは500mgのゾニサミドの最大目標用量に滴定された。目標用量レベルで26週間発作のない被験者は、この用量でさらに26週間継続しました。
この研究の主な結果を以下の表に示します。
表6単剤療法研究310の有効性の結果
PP =プロトコルによる人口; ITT =集団を治療する意図
*プライマリエンドポイント
成人における二次性全般化を伴うまたは伴わない部分発作の治療における補助療法
成人では、最大24週間続く4つの二重盲検プラセボ対照試験でZonegranの有効性が実証され、1日1回または2回投与されました。これらの試験は、発作頻度の部分的な減少の中央値がZonegranの用量に関連していることを示しています。 1日あたり300〜500mgの用量で持続的な有効性。
小児人口
青年期および小児科の患者（6歳から）における、二次性全般化を伴うまたは伴わない部分発作の治療における補助療法
小児患者（6歳から）では、207人の被験者を対象とした24週間の二重盲検プラセボ対照試験で、ゾニサミドの有効性が実証されました。12年間でベースラインの発作頻度が50％以上減少しました。ゾニサミド治療を受けた被験者の50％とプラセボ治療を受けた被験者の31％で、1週間の安定した投与期間が見られました。
小児科の研究で明らかになった特定の安全性の問題は、食欲不振と体重減少、重炭酸塩レベルの低下、腎臓結石と脱水症のリスクの増加でした。これらすべての影響、より具体的には体重減少は、成長と体内に病理学的影響を与える可能性があります。全体として、成長と発達に関する長期的なデータは限られています。
05.2薬物動態特性
吸収
ゾニサミドは経口投与後にほぼ完全に吸収され、通常、投与後2〜5時間以内に血清または血漿のピーク濃度に達します。初回通過代謝はごくわずかであると考えられています。絶対バイオアベイラビリティは約100％と推定されています。血漿および血清のピーク濃度が遅れる可能性はありますが、経口バイオアベイラビリティは食物の影響を受けません。
ゾニサミドのAUCおよびCmax値は、1日1回、100〜800 mgの用量範囲で単回投与後、および100〜400mgの用量範囲で複数回投与した後にほぼ直線的に増加しました。定常状態での増加は、おそらくゾニサミドの赤血球への飽和結合のために、用量で予想されるよりもわずかに大きかった。定常状態は13日以内に達成された。単回投与と比較して予想よりわずかに大きい蓄積が起こる。
分布
ゾニサミドは、研究中にヒト血漿タンパク質に40〜50％結合しています 試験管内で さまざまな抗てんかん薬（フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウムなど）の存在がこれに影響を与えないことを示しています。見かけの分布容積は成人で約1.1〜1.7 L / kgであり、ゾニサミドが組織に広く分布していることを示しています。赤血球と血漿の比率は、低濃度で約15、高濃度で約3です。
生体内変化
ゾニサミドは、主にCYP3A4による親薬物のベンジソキサゾール環の還元的開裂によって代謝されて2-スルファモイルアセチルフェノール（SMAP）を形成し、N-アセチル化によっても代謝されます。親薬物とSMAPもグルクロン酸抱合される可能性があります。
血漿中には検出されなかった代謝物は、抗けいれん作用を欠いています。ゾニサミドがそれ自身の代謝を誘発するという証拠はありません。
排除
経口投与後の定常状態でのゾニサミドの見かけのクリアランスは約0.70l / hであり、CYP3A4誘導物質がない場合、最終的な排出半減期は約60時間です。排出半減期は用量に依存せず、繰り返しの影響を受けません。管理。投与間隔にわたる血清または血漿濃度の変動は小さい（
直線性/非線形性
ゾニサミドへの曝露は、約8週間以内に定常状態に達するまで時間とともに増加します。同じ用量レベルを比較すると、体重が多い被験者は定常状態の血清濃度が低いように見えますが、この影響は比較的穏やかであるように見えます。年齢（≥12年）および性別は、体重の影響を調整した後、定常状態の投与中のてんかん患者のゾニサミド曝露に明らかな影響を与えません。 CYP3A4インデューサーを含む抗てんかん薬には用量調整は必要ありません。
薬物動態/薬力学的関係
ゾニサミドは28日間の平均発作頻度を低下させ、この低下はゾニサミドの平均濃度に比例します（対数線形）。
特別な患者グループ
腎機能障害のある人では、 ゾニサミドの単回投与の腎クリアランスは、クレアチニンクリアランスと正の相関がありました。ゾニサミドの血漿AUCは、クレアチニンクリアランスのある被験者で35％増加しました。
肝機能障害のある患者： 肝機能障害のある患者におけるゾニサミドの薬物動態は十分に研究されていません。
高齢者： 若い（21〜40歳）被験者と高齢者（65〜75歳）の被験者の間で、薬物動態に臨床的に有意な差は観察されませんでした。
子供および青年（5〜18歳）： 限られたデータは、分割用量で1日あたり1、7、または12 mg / kgの定常状態用量での小児および青年の薬物動態が、体重調整後に成人で観察されたものと類似していることを示しています。
05.3前臨床安全性データ
臨床試験では観察されなかったが、臨床使用と同様の曝露レベルで犬に見られた結果は、代謝の増加に関連する肝臓の変化（拡大、暗褐色の着色、細胞質内の同心の層状体によるわずかな肝細胞体積の増加、および細胞質の空胞化）でした。 。
ゾニサミドは遺伝子毒性がなく、発がん性もありません。
ゾニサミドは、マウス、ラット、およびイヌで発生異常を引き起こし、ゾニサミド投与量およびヒトの治療レベルと同等またはそれ以下の母体血漿レベルで器官形成期間中に投与された場合、サルでは胚致死性でした。
幼若ラットでの反復投与毒性試験では、推奨最大投与量で小児患者で観察されたものと同様の暴露レベルで、体重の減少と腎臓の組織病理学および臨床病理学パラメーターの変化、ならびに行動障害が観察された。腎臓に影響を与える組織病理学および臨床病理学パラメーターの変化は、ゾニサニドによる炭酸脱水酵素の阻害と相関していると考えられてきた。この用量での効果は、回復期間中に可逆的でした。高用量（治療暴露と比較して全身暴露の2〜3倍）では、腎組織病理学への影響はより深刻で部分的に可逆的でした。幼若ラットで観察された有害作用のほとんどは、研究で見られたものと同様でした。成体ラットにおけるゾニサミドの毒性、しかし腎尿細管における硝子滴の発生およびトランザクション過形成は、幼若ラットの研究でのみ観察された。この高用量では、幼若ラットは相対的パラメーターの低下を示した。成長、学習および発達これらの影響は可能性が高いと考えられた。最大耐量でのゾニサミドの体重減少と強力な薬理学的効果に関連しています。
ラットでは、黄体と着床部位の数の減少が、ヒトの最大治療用量と同等の暴露レベルで観察された。不規則な発情周期と生きている胎児の数の減少が、3倍高い曝露レベルで観察されました。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
カプセルの内容
微結晶性セルロース
硬化植物油
ラウリル硫酸ナトリウム
カプセルシェル
ゼリー
二酸化チタン（E171）
シェラック
プロピレングリコール
水酸化カリウム
黒酸化鉄（E172）
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
30°C以上で保管しないでください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
PVC / PVDC /アルミニウムブリスター、14、28、56、84個のハードカプセルのパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
エーザイ株式会社
欧州知識センター
モスキートウェイ
ハットフィールド
ハートフォードシャーAL109SN英国
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/04/307/001
EU / 1/04/307/005
EU / 1/04/307/002
EU / 1/04/307/013
036959017
036959029
036959056
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2005年10月3日
最終更新日：2010年10月3日
10.0本文の改訂日
D.CCE 2014年12月
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