有効成分：ドロネダロン
MULTAQ 400mgフィルムコーティング錠
なぜMultaqが使用されるのですか？それはなんのためですか？
MULTAQにはドロネダロンと呼ばれる活性物質が含まれています。それは、心拍を調節するのを助ける抗不整脈薬と呼ばれる薬のグループに属しています。
MULTAQは、不整脈を伴う心拍（心房細動）などの心拍の問題があり、電気的除細動と呼ばれる治療によって心拍数が正常に戻った場合に使用されます。
MULTAQは、不整脈の問題の再発を防ぎます。医師は、MULTAQを処方する前に、利用可能なすべての治療オプションを検討します。
Multaqを使用すべきでない場合の禁忌
MULTAQを服用しないでください：
- あなたがドロネダロンまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合
- 心臓の神経に影響を与える問題がある場合（心臓ブロック）。心臓の鼓動が非常に遅い場合や、めまいがする場合があります。このタイプの問題のためにペースメーカーが埋め込まれている場合は、MULTAQを服用できます
- 心拍数が非常に遅い場合（1分あたり50ビート未満）、
- ECG（心電図）は「ストレッチQTc間隔」と呼ばれる心臓の問題を示しました（この間隔は500ミリ秒を超えています）
- 永続的な心房細動と呼ばれるタイプの心房細動（AF）がある場合。永続的な心房細動では、AFは長期間（少なくとも6か月）存在し、医師は電気的除細動と呼ばれる治療で心臓のリズムを正常な心房リズムに戻さないことを決定しました。
- 心臓が体の周りに血液を送り出すのを妨げる問題がある場合、または問題があった場合（心不全と呼ばれる状態）。足や脚の腫れ、横臥や睡眠時の呼吸困難、移動時の息切れが発生することがあります。
- 心臓が収縮するたびに心臓を送り出す血液の割合が低すぎる場合（左心室機能不全と呼ばれる状態）
- 以前にアミオダロン（別の抗不整脈薬）を服用していて、肺または肝臓に問題があった場合
- 「感染症（真菌感染症やエイズを含む）、アレルギー、心拍の問題、うつ病、移植後の薬を服用している場合（下記の「その他の薬とMULTAQ」を参照）、詳細を確認できます。 MULTAQと一緒に服用できない薬の種類について）
- あなたが深刻な肝臓の問題を抱えている場合
- あなたが深刻な腎臓の問題を抱えている場合
- ダビガトランを服用している場合（「その他の薬とMULTAQ」のセクションを参照）。
上記のいずれかに該当する場合は、MULTAQを服用しないでください。
使用上の注意Multaqを服用する前に知っておくべきこと
次の場合は、MUTAQを服用する前に医師または薬剤師に相談してください。
- 血中のカリウムまたはマグネシウムのレベルを低下させる問題があります。 MULTAQによる治療を開始する前に、この問題を修正する必要があります
- 75歳以上です
- 心臓に血液を供給する冠状動脈が硬化して幅が狭くなる状態（冠状動脈疾患）があります。
MULTAQで治療されている間、医師に次のことを伝えてください。
- MULTAQを服用している間、心房細動は永続的になります。 MULTAQの服用をやめなければなりません
- 足や脚の腫れ、横臥や睡眠時の呼吸困難、移動時の息切れ、体重増加（心不全の兆候や症状）に悩まされている
- 肝臓の問題のこれらの兆候や症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に伝えてください：胃（腹部）の痛みや不快感、食欲不振、吐き気、嘔吐、皮膚や白目（黄疸）の黄変、異常な色の暗色尿、疲労（特に上記の他の症状に関連して）、かゆみ
- 息切れや乾いた咳があります。誰があなたの肺をチェックするかをあなたの医者に伝えてください。
上記のいずれかに当てはまる場合（または確信が持てない場合）は、MULTAQを服用する前に医師または薬剤師に相談してください。
心臓、肺、血液検査
あなたがMULTAQを服用している間、あなたの医者はあなたの健康状態と薬があなたのためにどのように働くかをチェックするためにテストを行うかもしれません。
- 医師は心電図（心電図）で心臓の電気的活動をチェックできます。
- MULTAQの服用を開始する前と治療中に、医師が肝機能をチェックするための血液検査を命じます。
- ワルファリンなどの血栓を予防する特定の薬を服用している場合、医師は、薬がうまく機能しているかどうかを確認するために、INRと呼ばれる血液検査を処方します
- 医師は他の血液検査を行うこともあります。腎臓機能（血中のクレアチニンレベル）をチェックするための血液検査の1つの結果は、MULTAQの投与後に変化する可能性があります。あなたの医者はあなたの血液検査をチェックするときにこれを考慮に入れ、「正常な」血中クレアチニンレベルの別のベンチマークを使用します。
- あなたの医者はあなたの肺の臨床評価を行うかもしれません。
場合によっては、MULTAQ療法を中止する必要があるかもしれません。
血液検査をチェックする人には、MULTAQを服用していることを伝えてください。
子供と青年
MULTAQは、18歳未満の子供および青年には推奨されません。
相互作用どの薬や食品がMultaqの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
あなたの状態に応じて、あなたの医者は血栓の形成に対して薬（抗凝固剤）の使用を勧めるかもしれません。
MULTAQと他のいくつかの薬は互いに相互作用し、深刻な副作用を引き起こす可能性があります。あなたの医者はあなたが服用している他の薬の投与量を変更することを決定するかもしれません。
MULTAQと一緒に次の薬を服用しないでください。
- フレカインアミド、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド、ドフェチリド、ソタロール、アミオダロンなど、不整脈または速い心拍を制御するために使用される他の薬
- ケトコナゾール、ボリカノゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾールなどの真菌感染症の治療に使用されるいくつかの薬
- 三環系抗うつ薬と呼ばれるうつ病のいくつかの薬
- フェノチアジンと呼ばれるいくつかの鎮静剤
- 心臓病によって引き起こされる胸痛のためのベプリジル
- テリスロマイシン、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシン（感染症に対する抗生物質）
- テルフェナジン（アレルギー薬）
- ネファゾドン（うつ病の薬）
- シサプリド（胃から口への食物または酸性液体の逆流のための薬）
- リトナビル（エイズ薬）
- ダビガトラン（血栓を防ぐ薬）。
次の薬のいずれかを服用している場合は、医師または薬剤師に相談してください。
- ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、メトプロロール、プロプラノロール、またはジゴキシンなど、高血圧、心臓病または他の心臓の問題によって引き起こされる胸痛に使用される他の薬
- 血中コレステロール値を下げるために使用されるいくつかの薬（シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチンなど）
- ワルファリンなどの血栓形成に対するいくつかの薬
- フェノバルビタール、カルバマゼピンまたはフェニトインと呼ばれるてんかんのためのいくつかの薬
- シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、シクロスポリン（移植後に使用）
- セントジョンズワート（セントジョンズワート）-うつ病の薬草
- リファンピシン-結核用。
食べ物と飲み物のあるMULTAQ
MULTAQを服用している間はグレープフルーツジュースを飲まないでください。この飲み物は血中のドロネダロンのレベルを高め、副作用を起こす可能性を高める可能性があります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を服用する前に医師に相談してください。
- MULTAQは、妊娠中または妊娠していると思われる場合はお勧めしません。
- あなたが子供を持つことができる女性であり、あなたが効果的な避妊を使用していない場合は、MULTAQを服用しないでください。
- MULTAQの服用中に妊娠した場合は、錠剤の服用を中止し、すぐに医師に相談してください。
- 赤ちゃんを母乳で育てている母親の場合は、MULTAQを服用する前に医師に相談することをお勧めします。
機械の運転と使用
MULTAQは通常、マシンを運転または使用する機能に影響を与えません。ただし、機械を運転して使用する能力は、疲労などの望ましくない影響（ある場合）によって損なわれる可能性があります。
MULTAQには乳糖が含まれています
乳糖は砂糖の一種です。 「ある種の糖分に不耐性がある」と医師から言われた場合は、この薬を服用する前に医師に連絡してください。
投与量と使用方法Multaqの使用方法：投与量
MULTAQによる治療は、心臓病の治療に経験のある医師の監督下にあります。
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
アミオダロン（不整脈の別の薬）からMULTAQに切り替える必要がある場合は、医師がその変更に注意して対処します。
服用する薬の量
通常の服用量は1日2回400mg錠1錠です。取る：
- 朝食時に1錠e
- 夕食時に1錠。
薬の効果が強すぎたり弱すぎたりする場合は、医師または薬剤師にご相談ください。
この薬の服用方法
食事中は錠剤全体を水で飲み込んでください。錠剤を等量に分けてはいけません。
MULTAQの服用を忘れた場合
忘れた錠剤を補うために2回服用しないでください。あなたが通常それを取る日の時間にあなたの次の服用をしてください。
MULTAQの服用をやめた場合
医師または薬剤師に確認せずに、この薬の服用を中止しないでください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取Multaqを飲みすぎた場合の対処方法
すぐに医師または最寄りの救急科または病院に連絡してください。薬パックを持参してください。
副作用Multaqの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
この薬の使用により、次の副作用が報告されています。次の深刻な副作用のいずれかに気付いた場合は、すぐに医師に相談してください。緊急の医療支援が必要な場合があります。
非常に一般的（10人に1人以上の患者に影響を与える）
- 心臓が体の周りの血液を適切に送り出さないことによって引き起こされる病気（うっ血性心不全）。臨床試験では、この副作用はMULTAQで治療された患者と未治療の患者で同様の頻度で観察されました。障害の兆候には、足や脚の腫れ、横臥や睡眠時の呼吸困難、移動中の息切れ、体重増加などがあります。
一般的（10人に1人の患者に影響を与える）
- 下痢、腎臓の問題を引き起こす可能性があるため、過度の場合は嘔吐します。
- 遅い心拍。
珍しい（100人に1人の患者に影響を与える）
- 肺の炎症（肺の瘢痕化と肥厚を含む）。兆候には、息切れや非生産的な咳が含まれます。
まれ（1,000人に1人の患者に影響を与える）
- 生命を脅かす肝不全状態を含む肝臓の問題。兆候には、胃（腹部）の痛みや不快感、食欲不振、吐き気、嘔吐、皮膚や白目（黄疸）の黄変、尿の異常な黒ずみ、倦怠感（特に上記の他の症状に関連して）が含まれます、かゆみ。
- 顔、唇、口、舌、喉の腫れなどのアレルギー反応。
その他の副作用は次のとおりです。
非常に一般的（10人に1人以上の患者に影響を与える）
- 血液検査の結果の変化：あなたの血中クレアチニンレベル
- バゼットによれば、延長QTcと呼ばれるECG（心電図）の変化。
一般的（10人に1人の患者に影響を与える）
- 下痢、吐き気、嘔吐、腹痛などの消化器系の問題
- 疲労感
- 発疹やかゆみなどの皮膚の問題
- 肝機能をチェックするために使用される血液検査の結果の変化。
珍しい（100人に1人の患者に影響を与える）
- 皮膚の発赤や湿疹（発赤、かゆみ、火傷、水ぶくれ）などの他の皮膚の問題
- 太陽に敏感な肌
- 味の変化。
まれ（1,000人に1人の患者に影響を与える）
- 味の喪失
- 血管の炎症（白血球破砕性血管炎を含む血管炎）。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。
国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。
副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
「EXP」以降のブリスターとカートンに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。有効期限は、指定された月の最終日を指します。
この薬は特別な保管条件を必要としません。
目に見える劣化の兆候に気付いた場合は、この薬を使用しないでください（セクション6「MULTAQの外観とパックの内容の説明」を参照）。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
その他の情報
MULTAQに含まれるもの
- 有効成分はドロネダロンです。各フィルムコーティング錠には、400mgのドロネダロン（塩酸塩として）が含まれています。
- 錠剤コアに含まれる他の成分は、ヒプロメロース（E464）、トウモロコシデンプン、クロスポビドン（E1202）、ポロキサマー407、ラクトース一水和物、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウム（E572）です。
- 錠剤コーティングに含まれる他の成分は、ヒプロメロース（E464）、マクロゴール6000、二酸化チタン（E171）、カルナウバロウ（E903）です。
MULTAQの外観とパッケージの内容の説明
MULTAQは、片側に二重波、反対側に番号「4142」がデボス加工された、白い楕円形のフィルムコーティング錠（タブレット）です。
MULTAQフィルムコーティング錠は、20、50、60錠の不透明PVCおよびアルミニウムブリスターパックと、不透明PVCおよびアルミニウム穴あき単位用量ブリスターの100x1錠のパックで提供されます。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたMULTAQ400MG錠
02.0定性的および定量的組成
各錠剤には、400mgのドロネダロン（塩酸塩として）が含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤：
各錠剤には、41.65 mgの乳糖（一水和物として）も含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠（錠剤）。
片面に二重波、もう片面に数字「4142」が刻印された白い長方形の錠剤。
04.0臨床情報
04.1治療適応
MULTAQは、発作性または持続性心房細動（AF）の臨床的に安定した成人患者の電気的除細動が成功した後の洞調律の維持に適応されます。その安全性プロファイル（セクション4.3および4.4を参照）を考えると、MULTAQは、代替治療オプションが評価された後にのみ処方されるべきです。
MULTAQは、左心室収縮機能障害のある患者、または以前または現在の心不全のある患者には投与しないでください。
04.2投与の形態と方法
MULTAQによる治療は、専門医の監督下でのみ開始および監視する必要があります（セクション4.4を参照）。
MULTAQによる治療は、外来で開始することができます。
クラスIまたはIIIの抗不整脈薬（フレカイニド、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド、ドフェチリド、ソタロール、アミオダロンなど）による治療は、MULTAQによる治療を開始する前に中止する必要があります。
アミオダロンからMULTAQに切り替える最適なタイミングに関する情報は限られています。アミオダロンは、半減期が長いため、中止後の作用期間が長くなる可能性があることを考慮する必要があります。切り替えが計画されている場合、これは専門医の監督下で行う必要があります（セクション4.3および5.1を参照）。
投与量
成人の場合、推奨用量は1日2回400mgです。服用することをお勧めします
•朝食時に1錠e
•夕食時に1錠
グレープフルーツジュースは、MULTAQと同時に摂取しないでください（セクション4.5を参照）。
飲み忘れた場合は、通常の時間に次の服用をしてください。2回分は飲まないでください。
小児人口
18歳未満の小児におけるMULTAQの安全性と有効性はまだ確立されていません。利用可能なデータはありません。
高齢者
医薬品の有効性と安全性は、他の心血管障害を患っていない高齢患者と若い患者で同等でした。併存疾患が存在する75歳以上の患者には注意が必要です（セクション4.3、4.4、5.1を参照）。高齢の女性被験者の血漿曝露は健康な被験者の薬物動態研究でより高かったが、用量調整は必要であるとは考えられていない（セクション5.1および5.2を参照）。
肝不全
データが不足しているため、MULTAQは重度の肝機能障害のある患者には禁忌です（セクション4.3および4.4を参照）。軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません（セクション5.2を参照）。
腎不全
MULTAQは、重度の腎不全（クレアチニンクリアランス（CrCl））のある患者には禁忌です。
投与方法
経口使用
食事中はコップ一杯の水で錠剤全体を飲み込むことをお勧めします。錠剤を等量に分割することはできません。
04.3禁忌
•活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
•2度または3度房室ブロック、完全分岐ブロック、遠位ブロック、洞結節機能不全、心房伝導障害、または洞結節疾患（薬をペースメーカーの動作と組み合わせて使用する場合を除く）。
•1分あたりの徐脈拍数（bpm）
•永続的な心房細動（AF期間が6か月以上、または不明）および洞調律の回復を試みることは、医師によって実行可能とは見なされなくなりました。
•不安定な血行力学的状態
•以前または現在の心不全、または左心室機能障害
•アミオダロンの以前の使用に関連する肝臓と肺の毒性
•ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、ネファゾドン、リトナビルなどの強力なチトクロームP 450（CYP）3A4阻害剤の同時投与（セクション4.5を参照）
•フェノチアジン、シサプリド、ベプリジル、三環系抗うつ薬、テルフェナジン、一部の経口マクロライド（エリスロマイシンなど）などの「トルサードドポアント」を誘発できる薬、クラスIおよびIIIの抗不整脈薬（セクション4.5を参照）
•QTc間隔（バゼットの式）≥500ミリ秒
•重度の肝不全
•重度の腎不全（CrCl
•ダビガトランの同時投与
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
ドロネダロン投与中は、心臓、肝臓、肺の機能を定期的に評価することにより、綿密なモニタリングを行うことをお勧めします（以下を参照）。心房細動が再発する場合は、ドロネダロンの中止を検討する必要があります。患者がセクション4.3に記載されている禁忌のいずれかにつながる可能性のある状態のいずれかを発症した場合、ドロネダロン治療を中止する必要があります。ジゴキシンや抗凝固薬などの薬剤の同時投与を監視する必要があります。
治療中に永続的な心房細動を発症する患者
永続的な心房細動（少なくとも6か月の心房細動の持続期間）および心血管危険因子を有する患者を対象とした臨床試験は、MULTAQを受けた患者の心血管原因、脳卒中、および心不全に関連する過剰な死亡により早期に終了しました（参照セクション5.1）。 ECGは、少なくとも6か月ごとに定期的に実行することをお勧めします。MULTAQで治療された患者が永続的な心房細動を発症した場合は、MULTAQによる治療を中止する必要があります。
過去または現在の心不全、または左心室収縮機能障害のある患者。
MULTAQは、血行動態が不安定な状態、以前または現在の心不全、または左心室収縮機能障害のある患者には禁忌です（セクション4.3を参照）。
うっ血性心不全の症状について患者を注意深く評価する必要があります。 MULTAQによる治療中に、新たな心不全エピソードの発症または悪化が自発的に報告されています。体重増加、心不全依存性浮腫、呼吸困難の増加などの心不全の兆候や症状を発症または経験した場合は、医師に相談するよう患者にアドバイスする必要があります。心不全が発症した場合は、MULTAQによる治療を中断する必要があります。
治療中の左心室収縮機能障害の発症について患者を監視する必要があります。左心室収縮機能障害が発生した場合は、MULTAQによる治療を中止する必要があります。
冠状動脈疾患の患者
冠状動脈疾患の患者には注意が必要です。
高齢者
複数の併存疾患がある75歳以上の高齢患者には注意が必要です（セクション4.2および5.1を参照）。
肝臓が痛んで
MULTAQの販売後、生命を脅かす急性肝不全を含む肝細胞傷害の症例が報告されています。肝機能検査は、ドロネダロン治療開始前、治療開始から1週間後、1か月後に実施する必要があります。その後、毎月6か月間、9か月目と12か月目に、その後は定期的に繰り返されます。
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルが正常上限（ULN）の3倍以上の場合、ALTレベルは48〜72時間以内に再測定する必要があります。 ALTレベルが3x ULN以上であることが確認された場合は、ドロネダロン治療を中止する必要があります。
ALTレベルが正常化するまで、患者の適切な調査と注意深い観察を続ける必要があります。
患者は、潜在的な肝臓損傷の症状（新たに発症した重度の腹痛、食欲不振、吐き気、嘔吐、発熱、倦怠感、倦怠感、黄疸、濃い色の尿またはかゆみなど）を直ちに医師に報告する必要があります。
「クレアチニン血症の増加」の管理
血中クレアチニンの増加（平均増加10μmol/ L）は、健康な被験者とドロネダロン400mgを1日2回投与した患者で観察されました。ほとんどの患者では、この増加は治療開始直後に発生し、7日後にプラトーに達します。血漿クレアチニン値は、ドロネダロン治療開始前と開始後7日で測定することをお勧めします。血清クレアチニンの増加が観察された場合は、さらに7日後に血清クレアチニンを再測定する必要があります。血清クレアチニンのさらなる増加が観察されない場合、この値は、ドロネダロンの投与後にこの増加が予想される可能性があることを考慮して、新しい開始基準値として使用する必要があります。血清クレアチニンが上昇し続ける場合は、さらなる調査と治療の中止を検討する必要があります。
血中クレアチニンの増加は、必ずしもACE阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（サルタン）による治療の中止につながる必要はありません。
ドロネダロン療法の開始後のクレアチニンレベルの大幅な増加は、その販売後に報告されています。また、うっ血性心不全（前段階の血中尿素窒素）の発症に続発する低灌流による血中尿素窒素の増加を報告する場合もあります。 。このような場合、ドロネダロンは中止する必要があります（セクション4.3および4.4を参照）。腎機能を定期的に監視し、必要に応じてさらなる調査を検討することをお勧めします。
電解質の不均衡
低カリウム血症の患者では抗不整脈薬は効果がないか不整脈を引き起こす可能性があるため、カリウムまたはマグネシウムの欠乏は、開始前およびドロネダロンによる治療中に修正する必要があります。
QTセグメントの延長
ドロネダロンの薬理活性は、長期の再分極に関連するバゼットの式（約10ミリ秒）で計算されたQTcの適度な延長を誘発する可能性があります。これらの変動はドロネダロンの治療効果に関連しており、その毒性を反映していません。治療中は、ECG（心電図）を含むフォローアップをお勧めします。QTc間隔（バゼットの式）が500ミリ秒以上の場合は、ドロネダロン治療を中止する必要があります（セクション4.3を参照）。
臨床経験に基づいて、ドロネダロンはATHENA研究で低い催不整脈作用と不整脈死の減少を示しました（セクション5.1を参照）。
ただし、催不整脈作用は、不整脈および/または電解質障害を促進する医薬品の併用など、特定の状況で発生する可能性があります（セクション4.4および4.5を参照）。
呼吸器、胸腔および縦隔の障害
肺炎や肺線維症などの間質性肺疾患の症例は、市販後の経験で報告されています。呼吸困難または非生産的咳の発生は、肺毒性に関連している可能性があり、患者は臨床的に慎重に評価する必要があります。肺毒性は、治療を中止する必要があることを確認する必要があります。 。
相互作用（セクション4.5を参照）
ジゴキシン.
ジゴキシン療法を受けている患者にドロネダロンを投与すると、血漿ジゴキシン濃度が上昇し、それによってジゴキシン毒性に関連する症状や徴候が悪化する可能性があります。
臨床的、生物学的およびECGモニタリングが推奨され、ジゴキシンの投与量は半分になります。さらに、心拍数と房室伝導に対する相乗効果が発生する可能性があります。
の共同管理 ベータ遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬 洞房結節と房室結節に抑うつ効果がある場合は注意が必要です。これらの医薬品は、最初は低用量で投与する必要があり、用量の増加はECGによる評価後にのみ決定する必要があります。ドロネダロン治療を開始する前に、カルシウムチャネル遮断薬またはベータ遮断薬をすでに服用している患者では、ECGを実施し、必要に応じて用量を調整することをお勧めします。 。
抗凝固剤
患者は、心房細動の治療に関する臨床ガイドラインに示されているように、抗凝固療法で適切に治療する必要があります。これらの製品の印刷物に示されているように、ビタミンK拮抗薬を服用している患者では、ドロネダロン療法の開始後に国際感度比（INR）を注意深く監視する必要があります。
インダクタの使用は推奨されません 強力なCYP3A4 リファンピシン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトイン、セントジョンズワート（セントジョンズワート）など。
モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤 ドロネダロンの活性代謝物のクリアランスを低下させる可能性があるため、注意して使用する必要があります。
スタチン 注意して使用する必要があります。スタチンの開始用量と維持用量を低くすることを検討し、患者の筋肉毒性の臨床的兆候を監視する必要があります。
患者は、以下を含む飲み物を避けるようにアドバイスされるべきです グレープフルーツジュース ドロネダロン投与中。
乳糖
この薬には乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラクターゼ欠乏症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
ドロネダロンは主にCYP3A4によって代謝されます（セクション5.2を参照）。したがって、CPY3A4阻害剤および誘導剤はドロネダロンと相互作用する可能性があります。
ドロネダロンは、CYP 3A4、CYP 2D6の中程度の阻害剤であり、P糖タンパク質（P-gp）の強力な阻害剤です。したがって、ドロネダロンは、Pgp、CYP 3A4、またはCYP2D6の基質である医薬品と相互作用する可能性があります。ドロネダロンおよび/またはその代謝物も示されています 試験管内で 有機アニオントランスポーター（OAT）、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）、有機カチオントランスポーター（OCT）のファミリーに属する輸送タンパク質を阻害します。
ドロネダロンは、基質CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2C8、およびCYP2B6の阻害に有意な潜在的影響を及ぼしません。
ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ジギタリスとの潜在的な薬力学的相互作用も期待できます。
「トルサード・ド・ポワント」を誘発することができる薬
フェノチアジン、シサプリド、ベプリジル、三環系抗うつ薬、一部の経口マクロライド（エリスロマイシンなど）、テルフェナジン、クラスIまたはIIIの抗不整脈薬などの「トルサードドポアント」を誘発できる薬は、催不整脈作用を発症する潜在的なリスクがあるため禁止されています（段落を参照） 4.3）。ベータ遮断薬またはジギタリスを同時投与する場合は注意が必要です。
MULTAQに対する他の医薬品の影響
強力なCYP3A4阻害剤
200 mgのケトコナゾールを1日繰り返し投与すると、ドロネダロン曝露が17倍に増加したため、ケトコナゾールと、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、リトナビル、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、ネファゾドンなどの他の強力なCYP 3A4阻害剤の併用は禁じられています（セクションを参照）。 4.3）。
CYP3A4の中程度/弱い阻害剤
•エリスロマイシン
経口マクロライドであるエリスロマイシンはトルサードドポアントを誘発する可能性があるため、禁忌です（セクション4.3を参照）。エリスロマイシンの反復投与（500 mgを1日3回、10日間）により、定常状態でのドロネダロンへの曝露が3.8倍増加しました。 。
•カルシウム拮抗薬
カルシウムチャネル遮断薬であるジルチアゼムとベラパミルは、中程度の基質および/またはCYP3A4の阻害剤です。さらに、それらの徐脈作用を考慮すると、ベラパミルおよびジルチアゼムは、薬力学的観点からドロネダロンと相互作用することができる。
ジルチアゼム（240 mgを1日2回）、ベラパミル（240 mgを1日1回）、ニフェジピン（20 mgを1日2回）を繰り返し投与すると、ドロネダロンの曝露量がそれぞれ1.7〜1.4倍と1.2倍に増加しました。ドロネダロン（400 mgを1日2回）もカルシウムチャネル遮断薬（ベラパミル1.4倍およびニフェジピン1.5倍）への曝露が増加しました。臨床試験では、患者の13％がドロネダロンと組み合わせてカルシウムチャネル遮断薬を投与されました。低血圧、徐脈、心不全のリスクの増加はありませんでした。
一般に、薬物動態学的相互作用および薬力学的相互作用の可能性があるため、洞房結節およびベラパミルやジルチアゼムなどの房室結節抑制性カルシウムチャネル遮断薬は、ドロネダロンと組み合わせて投与する場合は注意して使用する必要があります。これらの医薬品は最初は低用量で投与し、用量漸増はECGによる評価後にのみ行う必要があります。カルシウム治療をすでに受けている患者では、ECGを実施し、必要に応じてカルシウムチャネル遮断薬の用量を調整することをお勧めします。開始前の拮抗薬ドロネダロン療法の（セクション4.4を参照）。
•CYP3A4の他の弱い/中程度の阻害剤
他の中程度のCYP3A4阻害剤も、ドロネダロン曝露を増加させる可能性があります。
CYP3A4の誘導物質
リファンピシン（600 mgを1日1回）は、活性代謝物への曝露を実質的に変えることなく、ドロネダロン曝露を80％削減します。したがって、リファンピシンと、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトイン、セントジョンズワートなどの他の強力なCYP3A4誘導物質の同時投与は推奨されません。彼らはドロネダロンへの暴露を減らすので。
MAO阻害剤
スタジオで 試験管内で MAOは、ドロネダロンの活性代謝物の代謝に寄与しました。
この観察の臨床的関連性は不明です（セクション4.4および5.2を参照）。
MULTAQが他の医薬品に及ぼす影響
CYP3A4によって代謝される医薬品との相互作用
•スタチン
ドロネダロンは、CYP3A4および/またはP-gpの基質であるスタチンの曝露を増加させる可能性があります。
ドロネダロン（400mgを1日2回）は、シンバスタチンとシンバスタチン酸への曝露をそれぞれ4倍と2倍に増加させます。ドロネダロンはまた、シンバスタチン酸と同じ範囲内でロバスタチン曝露を増加させると予想されます。ドロネダロンとアトルバスタチンの間に弱い相互作用が観察されました（アトルバスタチンへの平均曝露が1.7倍に増加しました）。ドロネダロンと、ロブスタチンなどのOATPによって運ばれるスタチンとの間に弱い相互作用が観察されました（ロブスタチン曝露の平均1.4倍の増加をもたらしました）。
CYP 3A4によって代謝されるスタチンと組み合わせてドロネダロンを投与した場合、臨床試験では安全性の懸念は見られませんでした。ただし、横紋筋融解症の症例は、ドロネダロンをスタチン（特にシンバスタチン）と組み合わせて投与した場合に自発的に報告されているため、スタチンの併用には注意が必要です。
個々のスタチンのSmPCに従って、より低い開始用量と維持用量を検討する必要があり、患者は筋毒性の臨床的兆候を監視する必要があります（セクション4.4を参照）。
•カルシウム拮抗薬
ドロネダロンとカルシウムチャネル遮断薬との相互作用は上記のとおりです（セクション4.4を参照）。
•免疫抑制剤
ドロネダロンは、免疫抑制剤（タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、シクロスポリン）の血漿中濃度を上昇させる可能性があります。ドロネダロンと併用する場合は、血漿中濃度のモニタリングと適切な投与量の調整が推奨されます。
•経口避妊薬
経口避妊薬と組み合わせてドロネダロン（800mgを1日2回）を投与された健康な被験者では、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルのレベルの低下は観察されませんでした。
CYP 2D6によって代謝される医薬品との相互作用：ベータ遮断薬、抗うつ薬
•ベータ遮断薬
MULTAQによる治療を開始する前に、ソタロールを中止する必要があります（セクション4.3および4.4を参照）。
CYP 2D6によって代謝されるベータ遮断薬への曝露は、ドロネダロンによって増加する可能性があります。さらに、ベータ遮断薬は、薬力学的観点からドロネダロンと相互作用する可能性があります。ドロネダロンは、1日あたり800 mgの用量で投与されると、曝露が増加します。1.6-メトプロロールの倍数とプロプラノロールの1.3倍（すなわち、CYP 2D6の代謝不良者と広範な代謝者の間で観察された6倍の差よりはるかに少ない）。徐脈のエピソードは、ドロネダロンがベータ遮断薬と組み合わせて投与された場合、臨床試験でより頻繁に観察されました。
薬物動態学的相互作用および薬力学的相互作用の可能性があるため、ドロネダロンと組み合わせて投与する場合は、ベータ遮断薬を注意して使用する必要があります。これらの医薬品は、最初は低用量で投与する必要があり、用量漸増はECGによる評価後にのみ行う必要があります。すでにベータ治療を受けている患者では、ECGを実行し、必要に応じてベータ遮断薬の投与量を調整することをお勧めします。ドロネダロン療法の開始（セクション4.4を参照）。
•抗うつ薬
ドロネダロンはヒトにおけるCYP2D6の弱い阻害剤であるため、CYP2D6によって代謝される抗うつ薬との相互作用は限られていると考えられます。
P-gp基質相互作用
•ジゴキシン
ドロネダロン（400mgを1日2回）は、P-gp輸送機能を阻害することにより、ジゴキシン曝露を2.5倍増加させます。さらに、ジギタリスは薬力学的観点からドロネダロンと相互作用することができます。心拍数と房室伝導に対する相乗効果が見られる場合があります。 。臨床研究では、ドロネダロンをジギタリスと組み合わせて投与した場合、ジギタリスおよび/またはジギタリス毒性の胃腸障害指標のレベルの上昇が観察されています。
ジゴキシンの投与量を約50％減らし、血清ジゴキシンレベルを綿密に監視し、臨床およびECGモニタリングを実行することをお勧めします。
•ダビガトラン
ダビガトランエテキシレート150mgを1日1回、ドロネダロン400 mgを1日2回同時投与した場合、ダビガトランAUC 0-24およびCmaxはそれぞれ100％および70％増加しました。これらの医薬品の同時投与に関する臨床データはありません。心房細動の患者では、同時投与は禁忌です（セクション4.3を参照）。
ワルファリンおよびロサルタンとの相互作用（CYP 2C9基質）
•ワルファリンおよびその他のビタミンK拮抗薬
ドロネダロン（600 mgを1日2回）は、R-ワルファリンに変化がなく、国際感度指標（INR）がわずか1.07倍に増加するだけで、S-ワルファリン曝露を1.2倍増加させます。
しかし、経口抗凝固薬を服用している患者では、通常ドロネダロン療法の開始から1週間以内に、INRの臨床的に有意な上昇（≥5）が報告されています。したがって、承認された文献に従って、ビタミンK拮抗薬で治療された患者のドロネダロン療法の開始後、INRを注意深く監視する必要があります。
•ロサルタンおよびその他のAIIRA（アンジオテンシンII受容体拮抗薬）
ドロネダロンとロサルタンの間に相互作用は観察されず、ドロネダロンと他のAIIRAの間に相互作用は予想されません。
テオフィリンとの相互作用（CYP 1A2基質）
ドロネダロンを1日2回400mgで投与しても、テオフィリンへの定常状態の曝露は増加しません。
メトホルミンとの相互作用（OCT1およびOCT2のサブステート）
ドロネダロンと、OCT1およびOCT2の基質であるメトホルミンとの間に相互作用は観察されませんでした。
オメプラゾール（シトクロムCYP 2C19の基質）との相互作用
ドロネダロンは、シトクロムCYP2C19の基質であるオメプラゾールの薬物動態に影響を与えません。
クロピドグレルとの相互作用
ドロネダロンは、クロピドグレルとその活性代謝物の薬物動態に影響を与えません。
その他の情報
パントプラゾール（1日1回40 mg）は、CYPに影響を与えることなく胃のpHを上昇させる薬剤であり、ドロネダロンの薬物動態とは有意に相互作用しません。
グレープフルーツジュース（CYP 3A4阻害剤）
300 mlのグレープフルーツジュースを1日3回繰り返し投与すると、ドロネダロンの曝露が3倍に増加しました。したがって、ドロネダロンを投与するときは、グレープフルーツジュースの飲み物を避けるように患者にアドバイスする必要があります（セクション4.4を参照）。
04.6妊娠と授乳
出産可能年齢と妊娠中の女性
妊婦におけるドロネダロンの使用に関するデータは存在しないか、数が限られています。
動物実験では生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。
MULTAQは、妊娠中および避妊手段を使用していない出産の可能性のある女性には推奨されません。
えさの時間
ドロネダロンとその代謝物が牛乳に排泄されるかどうかは不明です。動物で利用可能な薬力学的/毒物学的データは、ミルク中のドロネダロンとその代謝物の排泄を示しています。新生児/乳児へのリスクを排除することはできません。
子供にとっての母乳育児の利点と女性にとっての治療の利点を考慮して、母乳育児を中止するか、MULTAQ療法を中止/中止するかを決定する必要があります。
受胎能力
動物実験では、ドロネダロンに起因する出産障害は示されていません。
04.7機械の運転および使用能力への影響
Multaqは、機械を運転および使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。
ただし、倦怠感などの副作用により、機械の運転や使用ができなくなる場合があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
治療中に発生した副作用の発生率に関する性別や年齢などの内因性要因の評価は、副作用および重篤な副作用の発生率について性別（女性患者）との相互作用を示しました。
臨床試験では、副作用による治療の早期中止が、ドロネダロン治療を受けた患者の11.8％、プラセボ群の7.7％で発生しました。 MULTAQ療法を中止する最も一般的な理由は、胃腸障害でした（ドロネダロン治療を受けた患者の3.2％対プラセボ治療を受けた患者の1.8％）。
1日2回400mgの用量でドロネダロンを使用して実施された5つの研究で最も頻繁に観察された副作用は、下痢、悪心および嘔吐、倦怠感および無力症でした。
副作用の表
心房細動（AF）または心房粗動（FLA）の患者に1日2回投与される400 mgのドロネダロンの安全性プロファイルは、合計6,285人がランダム化された5つのプラセボ対照試験に基づいています。ドロネダロン400mgを1日2回投与し、2,875人の患者をプラセボで治療しました）。研究の平均曝露は13ヶ月でした。ATHENA研究では、最大の追跡調査は30ヶ月でした。いくつかの副作用が市販後調査中に確認されました。
副作用は、システムと臓器によって分類されます。
頻度は次のように定義されます。非常に一般的（≥1/ 10）。一般的（≥1/ 100、
表1：副作用
*（≥10％）治療開始から5日後（セクション4.4を参照）
**（> 450ミリ秒。男性> 470ミリ秒。女性）（セクション4.4を参照）
選択された副作用の説明
5つのプラセボ対照試験では、うっ血性心不全がドロネダロン群で発見され、プラセボ群と同等の発生率でした（非常に一般的、11.2％対10.9％）。この割合は、心房細動患者のうっ血性心不全の潜在的な高い発生率との関連で考慮する必要があります。うっ血性心不全の症例は、市販後の経験でも報告されています（頻度は不明）（セクション4.4を参照）。
5つのプラセボ対照試験では、肺イベントはドロネダロン群の患者の0.6％で発生したのに対し、プラセボの患者の0.8％で発生しました。肺炎や肺線維症を含む間質性肺疾患の症例は、市販後の経験で報告されています（頻度は不明）。多くの患者が以前にアミオダロンに曝露されていました（セクション4.4を参照）。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は重要です。これにより、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できます。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。」附属書V.
04.9過剰摂取
ドロネダロンおよび/またはその代謝物が透析（血液透析、腹膜透析または血液濾過）によって除去できるかどうかは不明です。
特定の解毒剤はありません。過剰摂取の場合は、症状を緩和することを目的とした対症療法が推奨されます。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：心臓療法、クラスIII抗不整脈薬。
ATCコード：C01BD07。
作用機序
動物では、使用するモデルに応じて、ドロネダロンは心房細動を予防するか、正常な洞調律を回復します。ドロネダロンは、いくつかの動物モデルで頻脈と心室細動も予防します。これらの影響は、4つすべてに属する電気生理学的特性に起因する可能性があります。カリウム電流（IK（Ach）、IKur、IKr、IKを含む）を抑制し、それによって心臓作用の可能性と不応期を延長するマルチチャネルブロッカー（クラスIII）。また、ナトリウム（クラスIb）およびカルシウム（クラスIV）の電流を抑制します。ドロネダロンは、非競争的な方法でアドレナリン作動性活動（クラスII）に拮抗します。
薬力学的特性
動物モデルでは、ドロネダロンは心拍数を低下させます。ウェンケバッハサイクルとAH、-PQ、および-QT間隔の長さを延長しますが、顕著な効果を生み出したり、QTc間隔をわずかに増加させたりすることなく、HVおよび-QRS間隔を変更することもありません。ドロネダロンは、心房、房室結節の有効不応期（PRE）を増加させ、心室PREは、最小限の速度でわずかに延長されます-逆依存。
ドロネダロンは、左心室駆出率を変えることなく血圧と心筋収縮性（dP / dTmax）を低下させ、心筋の酸素消費量を低下させます。
ドロネダロンは、冠状動脈（一酸化窒素経路の活性化に関連する）および末梢動脈に血管拡張特性を持っています。
ドロネダロンは、間接的な抗アドレナリン作動性効果とアドレナリン作動性刺激に対する部分的な拮抗作用を示します。それは、アドレナリンに対するアルファアドレナリン受容体の圧力応答と、イソプロテレノールに対するベータ1およびベータ2受容体の応答を低下させます。
臨床効果と安全性
AF関連の入院のリスクの低減
AF関連の入院のリスクを低減するドロネダロンの有効性は、AF患者またはAFの病歴があり、プラセボを用いた多施設、多国籍、二重盲検、ランダム化、対照試験であるATHENA試験で追加の危険因子を伴う患者で実証されました。 。
患者は少なくとも1つの危険因子（年齢、高血圧、糖尿病、以前の脳血管イベント、左心房の直径が50mm以上またはLVEFを含む）を持っている必要がありました
426人（4,628人）の患者が無作為化され、ドロネダロン、400 mgを1日2回（2,301人の患者）、またはプラセボ（2,327人の患者）のいずれかで最大30か月（平均追跡期間：22か月）治療されました。 、ならびにベータ遮断薬（71％）、ACE阻害薬またはAIIRA（69％）、デジタル薬（14％）、カルシウムチャネル遮断薬（14％）、スタチン（39％）、経口抗血小板薬（60 ％）、慢性抗血小板療法（6％）および/または利尿薬（54％）。
研究の主要評価項目は、心血管系の理由または何らかの原因による死亡のために最初に入院するまでの時間でした。
患者は23〜97歳で、42％が75歳以上でした。患者の47％（47％）は女性であり、大多数は白人（89％）でした。
ほとんどの患者は高血圧（86％）と構造的心臓病（60％）（冠状動脈性心臓病を含む：30％;うっ血性心不全（CHF）：30％; LVEF）を持っていました
患者の25％（25％）がベースラインで心房細動を患っていました。
ドロネダロンは、プラセボと比較して、心血管系の入院または何らかの原因による死亡の発生率を24.2％減少させました（p
心臓血管の入院または何らかの原因による死亡の減少は、初期の特徴または投与された薬物（ACE阻害薬またはAIIRA;ベータ遮断薬、ジギタリス、スタチン、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬）に関係なく、すべてのサブグループで同等でした。
洞調律の維持
EURIDISおよびADONISの研究では、AFまたはFLAの以前のエピソードを有する合計1,237人の患者が外来患者の設定で無作為化され、ドロネダロン400 mgを1日2回（n = 828）またはプラセボ（n = 409）のいずれかで治療されました。従来の治療法（経口抗凝固薬、ベータ遮断薬、ACE阻害薬またはAIIRA、慢性、利尿薬、スタチン、指科薬およびカルシウムチャネル遮断薬で使用される抗血小板薬を含む）。過去3か月間にECGによって記録されたAF / FLAのエピソードが少なくとも1回あり、洞調律が1時間以上あった患者を12か月間モニターしました。アミオダロンを服用している患者は約4時間後にECGを受ける必要がありました。その良好な忍容性を検証するための薬剤の最初の投与他の抗不整脈薬は、薬剤が初めて投与される前に、少なくとも5血漿半減期の間中断されなければなりませんでした。
患者の年齢は20歳から88歳の範囲で、主に白人（97％）、男性（69％）でした。最も一般的に観察された併存疾患は、高血圧（56.8％）および冠状動脈性心臓を含む構造的心臓病（41.5％）でした。病気（21.8％）。
EURIDISおよびADONIS研究からのプールされたデータ、ならびに個々の研究からのデータは、ドロネダロンが一貫してAF / FLA（主要評価項目）の最初の再発を遅らせることを示しました。
ドロネダロンは、プラセボと比較して、12か月の研究期間中の最初のAF / FLA再発のリスクを25％（p = 0.00007）減少させました。ドロネダロン群の無作為化から最初のAF / FLA再発までの期間の中央値は116日であり、プラセボ群で観察された時間（53日）の2.2倍でした。
DIONYSOS試験では、ドロネダロン（400 mgを1日2回）とアミオダロン（600 mgを28日間、その後200 mgを1日）の有効性と安全性を6か月間比較しました。患者は28歳から90歳で、49％が65歳以上でした。主要な有効性エンドポイントの発生率は、12か月での不耐性または有効性の欠如による最初のAF再発または治験薬の早期中止として定義され、ドロネダロン群で75％、ドロネダロン群で59％でした。アミオダロンで治療（危険比率= 1.59、ログランクのp値
心房細動の再発（電気的除細動の欠如を含む）はドロネダロン群でより頻繁でしたが、不耐性による治験薬の早期中止はアミオダロン群でより頻繁でした。特定の甲状腺、肝臓の発生として定義される主要な安全性エンドポイントの発生率、肺、神経、皮膚、眼または胃腸のイベント、または有害事象後の治験薬の早期中止は、アミオダロンで治療されたグループと比較して、ドロネダロングループで20％減少しました（p = 0.129）。この減少は主に、アミオダロンで治療されたグループと比較して、甲状腺および神経学的イベントの発症が少なく、皮膚および眼の障害が少ない傾向があり、有害事象の治験薬の早期中止が少ないことによるものでした。
ドロネダロン群では、主に下痢などの胃腸の有害事象がより多く観察されました（12.9％対5.1％）。
安静時または1か月以内に最小限の労作で心不全の症状がある患者 入院前、またはその月の間に心不全で入院した患者 前。
ANDROMEDA研究は、左心不全の患者627人を対象に実施され、新たな心不全または悪化した心不全で入院し、労作が最小限または安静時（NYHAクラスIIIまたはIV）の呼吸困難または発作性夜間呼吸困難のエピソードが少なくとも1回前月までに発生しました。入場まで。患者の年齢は27歳から96歳で、68％が65歳以上でした。ドロネダロン群で観察された死亡数の不均衡により、研究は時期尚早に終了しました[n = 25対12（プラセボ）、p = 0.027] （セクション4.3および4.4を参照）。
永続的な心房細動の患者:
PALLAS試験は無作為化プラセボ対照試験であり、永続的な心房細動と追加の危険因子（うっ血性心不全の患者？69％、冠状動脈性心疾患）の標準治療の補助としてドロネダロン400 mgBIDの臨床的利点を評価しました。 ？41％、以前の脳卒中またはTIA？27％、LVEF≤40％？20.7％および75歳以上の高血圧および糖尿病の患者？18％）。心不全（プラセボ= 33;ドロネダロン= 80; HR = 2.49（1.66-3、74）];脳卒中の有意な増加により、3,149人の患者（プラセボ= 1,577;ドロネダロン= 1,572）の無作為化後、研究は時期尚早に終了しました。 [プラセボ= 8;ドロネダロン= 17; HR = 2.14（0.92-4.96）]および心血管関連死[プラセボ= 6;ドロネダロン= 15; HR = 2、53（0.98-6.53）]（セクション4.3および4.4を参照） 。
05.2薬物動態特性
吸収
経口投与後、摂食状態では、ドロネダロンは十分に吸収されます（少なくとも70％）。ただし、ドロネダロン（食物と一緒に投与）の絶対バイオアベイラビリティは、薬物の初回通過代謝のために15％です。食物摂取を併用すると、ドロネダロンのバイオアベイラビリティが約2〜4倍に増加します。ドロネダロンと主要な循環活性代謝物（N-デブチル代謝物）のピーク血漿濃度は、経口投与後3〜6時間以内に到達します。安定状態は4〜4時間以内に達成されます。 400 mgを1日2回繰り返し投与した後、8日間の治療で、ドロネダロンの平均蓄積率は2.6〜4.5の範囲です。定常状態のドロネダロンの平均Cmaxは84〜147 ng / mlで、主要代謝物であるN-デブチルの曝露量は親化合物と同様です。ドロネダロンとその代謝物であるN-デブチルの薬物動態はどちらも、用量比例性から適度に逸脱しています。用量を2倍に増やすと、Cmaxと「AUC」が約2.5〜3.0倍に増加します。
分布
試験管内で、 ドロネダロンとそのN-デブチル代謝物の血漿タンパク結合はそれぞれ99.7％と98.5％であり、飽和することはできません。両方の化合物は主にアルブミンに結合します。定常状態の分布容積（Vss）は、静脈内（iv）投与後1,200〜1,400Lの範囲です。
生体内変化
ドロネダロンは、主にCYP 3A4によって広範囲に代謝されます（セクション4.5を参照）。最も重要な代謝経路には、主な循環活性代謝物を形成するためのN-脱ブチル化プロセスとそれに続く酸化、不活性プロパン酸代謝物を形成するための酸化的脱アミノ化、それに続く酸化と直接酸化が含まれます。 MAOは、ドロネダロンの活性代謝物の代謝に部分的に寄与します（セクション4.5を参照）。
N-デブチル代謝物は、ドロネダロンの3〜10分の1の薬力学的活性を示します。この代謝物は、ヒトにおけるドロネダロンの薬理活性に寄与します。
排除
経口投与後、放射性標識用量の約6％が主に代謝物として尿中に排泄され（化合物は尿中に変化せずに排泄されることはありません）、84％が主に代謝物として糞便中に排泄されます。ドロネダロンの血漿クリアランスは130から静脈内投与後150L / h。ドロネダロンの最終排泄半減期は約25〜30時間であり、その代謝物であるN-デブチルの最終排泄半減期は約20〜25時間である。患者では、ドロネダロンとその代謝物は、1日2回400mgの用量で治療を停止してから2週間以内に血漿から完全に除去されます。
特別な人口
AF患者におけるドロネダロンの薬物動態は、健康な被験者で観察されたものに匹敵します。性別、年齢、体重は、ドロネダロンの薬物動態に影響を与える要因です。
これらの各要因は、ドロネダロンに限定的な影響を及ぼします。
セックス
女性患者では、ドロネダロンとその代謝物であるN-デブチルへの曝露は、男性患者よりも平均して1.3〜1.9倍高くなっています。
高齢者
ドロネダロンの臨床試験に参加した被験者の総数は、65歳（以上）の73％の患者と75歳（以上）の34％の被験者で構成されていました。ドロネダロンへの曝露は、65歳未満の患者と比較して65歳（およびそれ以上）の患者で23％高かった。
肝不全
中等度の肝機能障害のある被験者では、ドロネダロンの遊離画分への曝露が2倍に増加し、活性代謝物の曝露が47％減少しました（セクション4.2を参照）。
ドロネダロンの薬物動態に対する重度の肝機能障害の影響は評価されていません（セクション4.3を参照）。
腎不全
腎不全がドロネダロンの薬物動態に及ぼす影響は、特定の研究では評価されていません。未変化の化合物は尿中に排泄されず、用量の約6％のみが代謝物として尿中に排泄されるため、腎機能障害がドロネダロンの薬物動態を変化させることはないと予想されます（セクション4.2を参照）。
05.3前臨床安全性データ
invivoマウス小核試験と4つの試験に基づく 試験管内で、ドロネダロンは遺伝子毒性作用を示さなかった。
2年間の発がん性試験では、24か月間に経口投与されたドロネダロンの最高用量はラットで70 mg / kg /日、ラットで300 mg / kg /日でした。
雌マウスの乳腺腫瘍、マウスの組織球性肉腫、ラットの腸間膜リンパ節の血管腫の発生率の増加は、試験した最高用量でのみ観察された（ヒトの治療用量と比較して5〜10倍の曝露に相当）。 ）。
血管腫は前癌性の変化ではなく、動物でもヒトでも悪性血管肉腫に発展することはありません。これらの観察結果はいずれも、人間に関連するとは見なされませんでした。
慢性毒性試験では、主にラットの腸間膜リンパ節に可逆的で軽度のリン脂質症（泡沫状マクロファージの蓄積）が観察された。この影響は種特異的であり、人間には関係がないと考えられています。
ドロネダロンは、着床後の喪失の増加、胎児と胎盤の重量の減少、外部、内臓、骨格の奇形など、高用量の投与後のラットの胚-胎児の発育に顕著な影響を及ぼしました。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
タブレットのコア:
ヒプロメロース（E464）、
コーンスターチ、
クロスポビドン（E1202）、
ポロキサマー407、
乳糖一水和物、
無水コロイドシリカ、
ステアリン酸マグネシウム（E572）。
錠剤のコーティング:
ヒプロメロース（E464）、
macrogol 6000、
二酸化チタン（E171）、
カルナウバロウ（E903）。
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
この薬は特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
•20、50、60のフィルムコーティング錠を含むパックの不透明なPVC /アルミニウムブリスター
•不透明なPVC /アルミニウムブリスター、単位用量用に穴あき、100x1フィルムコーティング錠を含むパック
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
サノフィ-aventisgroupe
54、rueLaBoétie
F-75008パリ
フランス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/09/591 / 001-20個のフィルムコーティング錠の箱
039589015
EU / 1/09/591 / 002-50個のフィルムコーティング錠の箱
039589027
EU / 1/09/591 / 003-60個のフィルムコーティング錠の箱
039589039
EU / 1/09/591 / 004-100x1フィルムコーティング錠の箱
039589041
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2009年11月26日
10.0本文の改訂日
意見2017年3月21日
