有効成分:レフルノミド
アラバ10mgフィルムコーティング錠
Aravaの添付文書は、パックサイズで利用できます。- アラバ10mgフィルムコーティング錠
- アラバ20mgフィルムコーティング錠
- アラバ100mgフィルムコーティング錠
なぜアラバが使われるのですか?それはなんのためですか?
アラバは、抗リウマチ薬と呼ばれる薬のグループに属しています。有効成分レフルノミドが含まれています。
Aravaは、活動性関節リウマチまたは活動性乾癬性関節炎の成人患者の治療に使用されます。
関節リウマチの症状には、関節の炎症、腫れ、動きの困難、痛みなどがあります。全身に影響を与える可能性のあるその他の症状には、食欲不振、発熱、体力低下、貧血(赤血球数の減少)などがあります。
活動性乾癬性関節炎の症状には、関節の炎症、腫れ、動きの困難、痛み、赤いうろこ状の皮膚の斑点(皮膚病変)などがあります。
Aravaを使用すべきでない場合の禁忌
アラバを服用しないでください:
- レフルノミド(特に、発熱、関節痛、皮膚の赤い斑点、スティーブンス・ジョンソン症候群などの水疱を伴うことが多い重度の皮膚反応)またはこの薬の他の成分のいずれかに対してアレルギー反応を起こしたことがある場合
- 肝臓に問題がある場合は、
- 重度または中等度の腎臓の問題がある場合は、
- 血中タンパク質数が極端に少ない場合(低タンパク血症)、
- 免疫系に影響を与える問題(エイズなど)に苦しんでいる場合は、
- 骨髄に問題がある場合、赤血球または白血球の数が少ない場合、または血中の血小板の数が少ない場合は、
- 重度の感染症がある場合は、
- 妊娠中の方、妊娠したい方、授乳中の方。
使用上の注意Aravaを服用する前に知っておくべきこと
アラバを服用する前に、医師、薬剤師、または看護師に相談してください
- 間質性肺疾患にかかったことがある場合。
- 結核にかかったことがある場合、または結核にかかった、または結核にかかったことのある人と密接に接触したことがある場合。あなたの医者はあなたが結核を持っているかどうかを確認するためにテストを行うことができます。
- あなたが男性で、子供を父親にするつもりなら。 Arava pが精液に移行することを排除することはできないため、Aravaによる治療中は信頼できる避妊法を使用する必要があります。 、
子供を父親にすることを希望する男性は、医師に連絡する必要があります。医師は、アラバの服用を中止し、特定の薬を服用して、アラバを体からすばやく十分に取り除くようにアドバイスする場合があります。その後、血液検査を行って、アラバが十分に摂取されていることを確認します。体から取り除かれ、最終的には少なくともさらに3か月待ってから繁殖する必要があります。
アラバは、腕や脚の血液、肝臓、肺、神経に問題を引き起こすことはめったにありません。アラバはまた、いくつかの重篤なアレルギー反応(好酸球増加症および全身症状を伴う薬剤反応[ドレス]を含む)を引き起こしたり、重篤な感染症の発生率を高めたりする可能性があります。詳細については、セクション4(考えられる副作用)をお読みください。
DRESS症候群は、インフルエンザ様症状と顔面の発疹から始まり、その後、発熱、肝酵素レベルの上昇、および血液検査とリンパ節腫脹における白血球の一種(好酸球増加症)を伴う広範な発疹が続きます。
アラバの服用を開始する前と治療中に、医師は定期的に血球と肝臓を監視するための血液検査を処方します。 Aravaは血圧を上昇させる可能性があるため、医師は定期的に血圧をチェックします。
子供と青年
Aravaは、18歳未満の子供や青年への使用はお勧めしません。
相互作用どの薬や食品がアラバの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。これには、処方箋なしで購入した薬が含まれます。
この情報は、次の場合に特に重要です。
- 抗マラリア薬(例:クロロキンおよびヒドロキシクロロキン)、筋肉内または経口投与される金塩、ドペニシラミン、アザチオプリンおよび他の免疫抑制薬(例:メトトレキサート)などの関節リウマチの治療のための他の薬は、これらの組み合わせは推奨されませんが、
- ワルファリンや他の経口薬は、この薬の副作用のリスクを減らすためにモニタリングが必要であるため、血液を薄くするために使用されます
- 多発性硬化症に対するテリフルノミド
- 糖尿病に対するレパグリニド、ピオグリタゾン、ナテグリニドまたはロシグリタゾン
- がんに対するダウノルビシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、またはトポテカン
- 糖尿病患者のうつ病、尿失禁または腎臓病に対するデュロキセチン
- 重度の下痢の管理のためのアロセトロン
- 喘息のテオフィリン
- チザニジン、筋肉をリラックスさせる
- 経口避妊薬(エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを含む)
- セファクロル、ベンジルペニシリン(ペニシリンG)、感染症用シプロフロキサシン
- インドメタシン、痛みや炎症のためのケトプロフェン
- 心臓病のためのフロセミド(利尿剤、排尿薬)
- HIV感染症に対するジドブジン
- 高コレステロール血症(高コレステロール)に対するロスバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン
- 炎症性腸疾患または関節リウマチのためのスルファサラジン
- コレスチラミン(コレステロールを下げるために使用される)または活性炭と呼ばれる薬は、これらの薬が体に吸収されるアラバの量を減らすことができるため、
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)および/またはコルチコステロイドをすでに服用している場合は、アラバ療法を開始した後も服用を続けることができます。
予防接種
予防接種を受ける必要がある場合は、医師に助言を求めてください。アラバを服用している間、および治療を停止した後の一定期間は、特定の予防接種を行うべきではありません。
食べ物、飲み物、アルコールを含むアラバ
アラバは食物の有無にかかわらず摂取することができます。
アラバを服用している間はアルコールを飲まないことをお勧めします。アラバを服用しているときにアルコールを飲むと、肝臓に損傷を与える可能性が高くなります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または妊娠していると思われる場合は、アラバを服用しないでください。アラバの治療中に妊娠中または妊娠した場合、重度の先天性欠損症の赤ちゃんが生まれるリスクが高まります。女性は、出産可能年齢のときに信頼できる避妊手段を使用せずにアラバを服用してはなりません。
アラバによる治療を中止した後に妊娠を計画している場合は、妊娠を試みる前にアラバの痕跡がすべてあなたの体から取り除かれていることを医師が確認する必要があるため、事前に医師に通知することが重要です。 2年間持続しますが、体からのアラバの除去を早める特定の薬を服用することで、数週間に短縮することができます。
どちらの場合も、妊娠する前に、血液検査でアラバが体から十分に除去されていることを確認する必要があります。その後、少なくとももう1か月待つ必要があります。
臨床検査の詳細については、医師にお問い合わせください。
アラバによる治療中または治療中止後2年以内に妊娠している疑いがある場合は、妊娠検査の実施を手配する医師に直ちに通知する必要があります。これにより妊娠が確認された場合は、医師が推奨します。アラバを体から素早く十分に取り除くための特定の薬による治療。これにより、赤ちゃんへのリスクを軽減します。
レフルノミドは母乳に移行するため、授乳中はアラバを服用しないでください。
機械の運転と使用
アラバはあなたを不安定に感じさせる可能性があり、この感覚はあなたの集中力と反応能力を損なう可能性があります。この場合、機械を運転したり使用したりしないでください。
アラバには乳糖が含まれています。
医師から「糖分に不耐性がある」と言われた場合は、この薬を服用する前に医師に連絡してください。
投与量、投与方法および投与時間アラバの使用方法:薬
常に医師または薬剤師の指示どおりに服用してください。
疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。 Aravaの開始投与量は、通常、最初の3日間は1日1回100mgの錠剤1錠です。その後、ほとんどの患者は以下を必要とします:
- 関節リウマチの場合:病気の重症度に応じて、アラバの1日量10または20mg。
- 乾癬性関節炎の場合:アラバ20mgの1日量。
タブレット全体を、たっぷりの水と一緒に服用してください。
症状が改善し始めるまでに4週間以上かかる場合があります。一部の患者は、4〜6ヶ月の治療後でもさらに改善する可能性があります。
一般的に、アラバは長期間服用されます。
過剰摂取アラバを飲みすぎた場合の対処方法
必要以上にアラバを使用する場合
アラバを摂取する量が多い場合は、医師に連絡するか、他の医学的アドバイスを受けてください。可能であれば、錠剤またはパックを持って医師に見せてください。
アラバを取るのを忘れた場合
飲み忘れた場合は、次の服用時間になりそうでない限り、覚えたらすぐに飲んでください。忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に尋ねてください。
副作用アラバの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
アラバの服用を中止し、すぐに医師に連絡してください。
- 失神、立ちくらみ、めまいを感じた場合、またはこれらの兆候が重度のアレルギー反応を示している可能性があるため呼吸困難を感じた場合は、
- 赤い皮膚や口の潰瘍を経験した場合、これらの兆候は時には致命的でさえある重度のアレルギー反応を示している可能性があります(例:スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、好酸球増加症を伴う薬剤反応および全身症状[DRESS])、パラグラフ2を参照してください。
次のような場合は、すぐに医師に連絡してください。
- 蒼白、倦怠感、あざは、血液を構成するさまざまな種類の細胞間の不均衡によって引き起こされる血液障害を示している可能性があります。
- 倦怠感、腹痛または黄疸(目または皮膚の黄変)これらの症状は、致命的となる可能性のある肝不全などの深刻な状態を示している可能性があります。
- この薬は生命を脅かす可能性のある深刻な感染症の発生率を高める可能性があるため、発熱、喉の痛み、咳などの感染症の症状はありますか?
- 咳や呼吸の問題は、肺の炎症(間質性肺疾患)を示している可能性があるため、
- 手や足の異常なうずき、脱力感、または痛みは、神経の問題(末梢神経障害)を示している可能性があります。
一般的な副作用(10人に1人まで影響を受ける可能性があります)
- 白血球数のわずかな減少(白血球減少症)、
- 中等度のアレルギー反応、
- 食欲不振、体重の減少(通常は有意ではない)、
- 倦怠感(無力症)、
- 頭痛、めまい、
- チクチクする(知覚異常)などの異常な皮膚感覚、
- 血圧の適度な上昇、
- 下痢、
- 吐き気、嘔吐、
- 口の炎症または口の潰瘍、
- 腹痛、
- いくつかの肝機能検査における値の増加、
- 脱毛の増加、
- 湿疹、乾燥肌、発赤、かゆみ、腱炎(通常は足や手にある腱を覆う鞘の炎症によって引き起こされる痛み)、
- いくつかの血液酵素(クレアチンホスホキナーゼ)の増加、
- 腕や脚の神経の問題(末梢神経障害)。
まれな副作用(100人に1人まで影響を受ける可能性があります)
- 赤血球数の減少(貧血)と血小板数の減少(血小板減少症)、
- 血中カリウム濃度の低下、
- 不安、
- 味覚障害、
- じんましん(かゆみを伴う発赤)、
- 腱断裂、
- 血中脂肪レベル(コレステロールとトリグリセリド)の増加、
- 血中リン酸塩レベルの低下。
まれな副作用(1,000人に1人まで影響する可能性があります)
- 好酸球(好酸球増加症)と呼ばれる血球数の増加;白血球数のわずかな減少(白血球減少症);すべての血球数の減少(汎血球減少症)、
- 血圧の上昇、
- 肺の炎症(間質性肺疾患)
- 肝炎や黄疸などの深刻な臨床状態につながる可能性のあるいくつかの肝機能値の増加、
- 致命的となる可能性のある敗血症と呼ばれる重度の感染症、
- 血中のいくつかの酵素(乳酸デヒドロゲナーゼ)の増加。
非常にまれな副作用(10,000人に1人まで影響する可能性があります)
- 一部の白血球の著しい減少(無顆粒球症)、
- 重度および潜在的に重度のアレルギー反応、
- 小血管の炎症(壊死性皮膚血管炎を含む血管炎)、
- 膵臓の炎症(膵炎)、
- 致命的となる可能性のある肝不全や壊死などの重度の肝障害、
- 重度の、時には致命的な反応(スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑)。
腎不全、血中尿酸値の低下、男性不妊症(この薬による治療を中止すると元に戻せる)、皮膚ループス(発疹/光にさらされた皮膚領域の紅斑を特徴とする)、乾癬(発症または悪化)などの他の副作用)およびDRESSは、未知の頻度で発生する可能性があります。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。
副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
外箱に記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。有効期限は、その月の最後の日を指します。
ブリスター:元のパッケージに保管します。
ボトル:容器をしっかりと閉じてください
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
アラバに含まれるもの
- 有効成分はレフルノミドです。各フィルムコーティング錠には、10mgのレフルノミドが含まれています。
- その他の成分は、トウモロコシデンプン、ポビドン(E1201)、クロスポビドン(E1202)、無水コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム(E470b)、錠剤コア中のラクトース一水和物、タルク(E553b)、ヒプロメロース(E464)、二酸化チタンです。 (E171)およびコーティングのmacrogol8000。
Aravaの外観とパックの内容の説明
Arava 10 mgのフィルムコーティング錠は、白色からほぼ白色で丸みを帯びています。片面に刻印:ZBN。
錠剤は水ぶくれまたは瓶に詰められています。
30錠と100錠のパックが利用可能です。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたARAVA10MG錠
02.0定性的および定量的組成
各錠剤には10mgのレフルノミドが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
各錠剤には、78mgの乳糖一水和物が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠。
片面にZBNがデボス加工された、丸い白からオフホワイトのフィルムコーティング錠。
04.0臨床情報
04.1治療適応
レフルノミドは、以下の成人患者の治療に適応されます。
•疾患の経過を変化させることができる抗リウマチ薬としての活動性関節リウマチ(DMARD-疾患修飾性抗リウマチ薬)、
•活動性乾癬性関節炎。
肝毒性または血液毒性のDMARD(メトトレキサートなど)による最近または併用治療は、重篤な副作用のリスクを高める可能性があります。したがって、レフルノミドによる治療を開始する前に、慎重なリスク/ベネフィット評価を行う必要があります。
さらに、ウォッシュアウト手順(セクション4.4を参照)に従わずにレフルノミドから他のDMARDに切り替えると、この切り替え後も長期間にわたって深刻な副作用のリスクが高まる可能性があります。
04.2投与の形態と方法
治療は、関節リウマチおよび乾癬性関節炎の治療に経験のある専門家によって開始および監督されるべきです。
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)または血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(SGPT)と、分化した白血球の処方と血小板数を含む完全な血液検査を、同じ頻度で同時にチェックする必要があります。
•レフルノミド療法を開始する前に、
•治療の最初の6か月間は2週間ごと、e
•その後8週間ごと(セクション4.4を参照)。
投与量
•関節リウマチ:レフルノミド療法は通常、100mgの負荷用量で1日1回3日間開始されます。負荷量を避けることで、副作用のリスクを減らすことができます(セクション5.1を参照)。
推奨される維持量は、疾患の重症度(活動)に応じて、1日1回10〜20mgのレフルノミドです。
•乾癬性関節炎:レフルノミド療法は、100mgの負荷用量で1日1回3日間開始します。
推奨される維持量は、1日1回20 mgのレフルノミドです(セクション5.1を参照)。
通常、治療効果は治療の4〜6週間後に発生し、4〜6か月以内にさらに増加する可能性があります。
軽度の腎機能障害のある患者では、投与量の調整は予想されていません。
65歳以上の患者では投与量の調整は必要ありません。
小児人口
若年性関節リウマチ(ARJ)の有効性と安全性が確立されていないため、18歳未満の患者にはAravaは推奨されません(セクション5.1および5.2を参照)。
投与方法
アラバ錠は十分な量の液体と一緒に丸ごと服用する必要があります。レフルノミドの吸収の程度は、食物摂取によって影響されません。
04.3禁忌
•活性物質(特にスティーブンス・ジョンソン症候群の病歴、中毒性表皮壊死症、多形紅斑)またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
•肝不全の患者。
•重症免疫不全症(例:エイズ)の患者。
•骨髄機能が著しく損なわれている、または関節リウマチまたは乾癬性関節炎以外の病因の重度の貧血、白血球減少症、好中球減少症または血小板減少症の患者。
•重度の感染症の患者(セクション4.4を参照)。
•中等度から重度の腎不全の患者。この患者グループでは十分な臨床経験が得られないため。
• NS。ネフローゼ症候群などの重度の低タンパク血症の患者。
•レフルノミドによる治療中に信頼できる避妊法を使用していない妊娠中の女性または出産可能年齢の女性。レフルノミド治療の中止後、活性代謝物の血漿濃度が0.02 mg / lを超えるまで妊娠は禁忌です(セクション4.6を参照)。レフルノミドによる治療を開始する前に、妊娠を除外することをお勧めします。
•母乳育児中の女性(セクション4.6を参照)。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
DMARD、肝毒性または血液毒性(メトトレキサートなど)の併用投与は推奨されません。
レフルノミドの活性代謝物であるA771726は、半減期が長く、通常1〜4週間です。レフルノミドによる治療が中止された場合でも、重篤な副作用が発生する可能性があります(例:肝毒性、血液毒性、またはアレルギー反応、以下を参照)。したがって、そのような毒性反応が発生した場合、またはその他の理由でA771726を体から迅速に排除する必要がある場合は、ウォッシュアウト手順に従う必要があります。この手順は、臨床的に必要な場合に繰り返すことができます。
計画的または予期しない妊娠が発生した場合のウォッシュアウト手順およびその他の推奨処置については、セクション4.6を参照してください。
肝反応
レフルノミド治療では、死亡者を含む重度の肝障害のまれな症例が報告されています。これらの症例の多くは、治療の最初の6か月以内に発生しました。他の肝毒性薬との併用治療が頻繁に行われた。管理の推奨事項に注意深く従うことが不可欠であると考えられています。
ALT(SGPT)レベルは、レフルノミドによる治療を開始する前に、治療の最初の6か月間およびその後8週間ごとに、完全な血液検査と同じ頻度(2週間ごと)でチェックする必要があります。
ALT(SGPT)の上昇が通常の上限の2〜3倍の場合、アラバの用量を20〜10 mgに減らすことを検討し、毎週モニタリングを行う必要があります。通常の上限の2倍を超えるALT(SGPT)上昇が続く場合、または上昇が3倍を超える場合は、レフルノミドを中止し、ウォッシュアウト手順を開始する必要があります。レフルノミド治療を中止した後、肝酵素レベルが正常化するまで肝酵素モニタリングを実施することをお勧めします。
肝毒性の影響を強調する可能性があることを考えると、レフルノミドによる治療中はアルコール飲料の摂取を控えることをお勧めします。
レフルノミドの活性代謝物であるA771726は血漿タンパク質に強く結合し、肝代謝と胆汁分泌を介して排除されるため、低タンパク血症の患者ではA771726の血漿レベルが上昇する可能性があります。 Aravaは、重度の低タンパク血症または肝不全の患者には禁忌です(セクション4.3を参照)。
血液学的反応
ALTレベルと併せて、白血球処方と血小板を含む完全な血液検査を、治療開始前、および治療の最初の6か月間は2週間ごと、その後は8週間ごとに実行する必要があります。
既存の貧血、白血球減少症、および/または血小板減少症の患者、ならびに骨髄機能障害のある患者、または骨髄活動の抑制のリスクがある患者では、造血変化のリスクが高まります。ウォッシュアウトを検討する必要があります(を参照)。以下)A771726の血漿レベルを低下させる。
汎血球減少症を含む重度の血液反応が発生した場合は、アラバおよびその他の付随する骨髄抑制治療を中止し、アラバのウォッシュアウト手順を開始する必要があります。
他の治療法との関連
リウマチ性疾患で使用される抗マラリア薬(例、クロロキンおよびヒドロキシクロロキン)、筋肉内または経口投与される金、D-ペニシラミン、アザチオプリン、およびTNF-α阻害剤を含む他の免疫抑制剤とのレフルノミドの使用は、ランダム化試験でまだ十分に研究されています(メトトレキサート、セクション4.5を参照)。特に長期治療の併用療法に関連するリスクは不明です。そのような療法は、別のDMARD(例:メトトレキサート)との相加的または相乗的毒性(例:肝毒性または血液毒性)を引き起こす可能性があります。推奨されません。
レフルノミドを、フェニトイン、ワルファリン、フェンプロクモン、トルブタミドなど、CYP2C9によって代謝されるNSAIDなどの他の薬剤と一緒に投与する場合は注意が必要です。
他の治療法への切り替え
レフルノミドは体内に長期間留まるため、ウォッシュアウト手順(以下を参照)を実行せずに別のDMARD(メトトレキサートなど)に切り替えると、置換後の長期間でも中毒性のリスクが高まる可能性があります(相互作用の動態、臓器毒性)。
同様に、肝毒性または血液毒性のある薬物(メトトレキサートなど)による最近の治療は、望ましくない影響の増加につながる可能性があります。したがって、レフルノミド治療の開始は、これらの利益/リスクの側面について慎重に検討する必要があり、別の治療に切り替えた後の初期段階では、非常に綿密なモニタリングが推奨されます。
皮膚反応
潰瘍性口内炎の場合は、レフルノミドの投与を中止する必要があります。
レフルノミドを服用している患者では、スティーブンス・ジョンソン症候群または中毒性表皮壊死症の非常にまれな症例が報告されています。そのような重度の反応の疑いを引き起こす皮膚および/または粘膜反応が観察されたらすぐに、そのような反応に関連する可能性のあるアラバおよび他の治療を中止し、レフルノミドウォッシュアウト手順を直ちに開始する必要があります。このような場合は禁忌です(セクション4.3を参照)。
レフルノミド使用後、膿疱性乾癬や乾癬の悪化が報告されており、患者さんの病歴や病歴に応じて治療の中止が考えられます。
感染症
レフルノミドなどの免疫抑制薬は、日和見感染症を含む感染症の危険に患者をかかりやすくすることが知られています。より深刻な感染症は自然界で発生する可能性があり、このため、早期かつ積極的な治療が必要になる場合があります。重度で制御不能な感染症が発生した場合は、レフルノミドによる治療を中止し、以下に説明するように除去の加速手順を実施する必要があります。
進行性多巣性白質脳症(PML)のまれな症例が、他の免疫抑制剤と併用してレフルノミドを服用している患者で報告されています。
結核のリスクを考慮する必要があります。結核の他の危険因子を持つ患者には、ツベルクリン検査を実施する必要があります。
呼吸反応
レフルノミドによる治療中に間質性肺疾患の症例が報告されています(セクション4.8を参照)。これが発生するリスクは、間質性肺疾患の病歴のある患者でより大きくなります。間質性肺疾患は、治療中に急性に発生する可能性のある生命を脅かす疾患です。咳や呼吸困難などの肺の症状は、治療を中止し、さらに調査する理由となる可能性があります。
末梢神経障害
末梢神経障害の症例は、アラバを投与されている患者で報告されています。ほとんどの患者は「アラバの中止後に改善しました。しかし、臨床経過には大きなばらつきがありました。つまり、一部の患者では神経障害が解消し、一部の患者では症状が持続しました。60歳以上の場合、神経毒性薬と糖尿病の併用によりリスクが高まる可能性があります。 Aravaを投与されている患者が末梢神経障害を発症した場合は、Arava療法を中止し、薬物除去手順を実行することを検討してください(セクション4.4を参照)。
血圧
レフルノミド療法を開始する前とその後定期的に血圧をチェックする必要があります。
生殖(男性への推奨)
男性患者は、男性が媒介する胎児毒性の可能性について知らされるべきである。レフルノミドによる治療中も、信頼できる避妊を確保する必要があります。
男性を介した胎児毒性のリスクに関する特定のデータはありません。ただし、この特定のリスクを評価するための動物実験は実施されていません。リスクの可能性を最小限に抑えるために、生成しようとする患者は、レフルノミドの服用を中止すると同時に、8gのコレスチラミンを1日3回11日間服用するか、50gの活性炭粉末を1日4回11日間服用する必要があります。
その後、どちらの場合も、A771726の血漿中濃度が初めて測定されます。したがって、A771726の血漿中濃度は、少なくとも14日後に再度測定する必要があります。両方の血漿濃度が0.02mg / l未満で、少なくとも3か月の追加待機期間の後、胎児毒性のリスクは非常に低くなります。
ウォッシュアウト手順
コレスチラミン8gを1日3回投与する必要があります。あるいは、50gの粉末活性炭を1日4回投与する必要があります。完全なウォッシュアウトの期間は通常11日です。期間は、臨床または検査変数によって異なる場合があります。
乳糖
アラバには乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
相互作用の研究は成人でのみ実施されています。
肝毒性または血液毒性のある薬物を最近または併用した場合、またはレフルノミドによる治療の後にウォッシュアウト期間なしでそのような薬物による治療を行った場合(他の治療との関連についての行動方針も参照、セクション4.4を参照)、望ましくない影響の頻度、したがって、別の治療に切り替えた後の初期段階では、肝酵素と血液学的パラメーターの綿密なモニタリングが推奨されます。
レフルノミド(10〜20 mg /日)の投与とメトトレキサート(10〜25 mg /週)の投与を組み合わせた少数の患者(n = 30)での研究では、肝酵素の濃度が増加しました。 30人中5人で2〜3回。いずれの場合も、両方の薬剤の服用を継続するか(2例)、レフルノミドの投与を中止することで(3例)、これらの増加は逆転しました。3倍以上の増加が観察されました。 5人の患者で:これらの増加は、両方の薬の摂取を継続することで(2例)、またはレフルノミドの投与を中止することで(3例)退行しました。
関節リウマチの患者では、レフルノミド(10〜20 mg /日)とメトトレキサート(10〜25 mg /週)の間に薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。
レフルノミドを投与されている患者は、コレスチラミンまたは粉末活性炭で治療しないことをお勧めします。これにより、A771726(レフルノミドの活性代謝物。セクション5も参照)の血漿濃度が急速かつ大幅に低下します。この行動の原因となるメカニズムは、腸肝循環の中断および/またはA771726の胃腸透析に見られると考えられています。
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)および/またはコルチコステロイドの以前の投与は、レフルノミドによる治療を開始した後でも継続することができます。
レフルノミドとその代謝物の代謝過程に関与する酵素は、まだ正確にはわかっていません。調査 インビボ シメチジン(シトクロムP450を非特異的に阻害する物質)との相互作用の可能性については、有意な相互作用は示されませんでした。リファンピシン(シトクロムP450の非特異的誘導物質)を複数回投与された被験者にレフルノミドを単回投与すると、ピークが増加します。約40%のA771726の濃度が観察され、曲線下面積(AUC)に有意な変化はありませんでした。この効果を決定するメカニズムはまだわかっていません。
教育 試験管内で A771726がシトクロムP4502C9(CYP2C9)の活性を阻害することを示します。臨床試験では、CYP2C9によって代謝されるレフルノミドおよびNSAIDと同時投与された場合、安全性の懸念は確認されませんでした。フェニトイン、ワルファリン、フェンプロクモン、トルブタミドなどのCYP2C9による。
レフルノミドと30mcgのエチニルエストラジオールを含む経口使用のための三相性避妊薬の同時投与を含む健康なボランティアで実施された研究では、前述の薬の避妊活性の低下はまったく観察されませんでした。 A771726の薬物動態パラメータは期待値の範囲内でした。
予防接種
レフルノミドによる治療中のワクチン接種の有効性と安全性に関する臨床データはありませんが、弱毒生ワクチンによるワクチン接種は推奨されていません。弱毒生ワクチンの投与については、アラバ治療の中止後であっても、服用することをお勧めします。レフルノミドの長期半減期を考慮に入れてください。
04.6妊娠と授乳
妊娠
レフルノミドの活性代謝物であるA771726は、妊娠中に投与すると深刻な先天性欠損症を引き起こすと考えられています。
アラバは妊娠中は禁忌です(セクション4.3を参照)。
出産の可能性のある女性は、治療中および治療後2年以内(下記の「待機期間」を参照)または治療後11日以内(下記の短縮された「ウォッシュアウト期間」を参照)に効果的な避妊を使用する必要があります。
月経の遅れがある場合、または妊娠が進行中であることを示唆するその他の理由がある場合は、妊娠検査を処方する医師に直ちに通知する必要があることを患者に通知する必要があります。これが肯定的な場合、医師と患者はこの状況に関連する可能性のあるリスクについて話し合う必要があります。月経の最初の遅延時に行われる、血中の活性代謝物の濃度の急速な低下(以下に説明する薬物除去手順を実行することによる)は、レフルノミドによる胎児へのリスクを低下させる可能性があります。
レフルノミドによる治療中に不注意に妊娠し、受胎後3週間以内に服用し、薬物除去手順を受けた女性(n = 64)を対象とした小規模な前向き研究では、有意差は観察されませんでした(p = 0.13)。両方の比較グループと比較した主要な構造的欠陥の全体的な割合(5.4%)(疾患のあるグループでは4.2%[n = 108]、健康なボランティアでは4.2%[n = 78])。
レフルノミドで治療され、妊娠を希望する女性の場合、胎児が毒性濃度のA771726(0.02 mg / l未満の参照濃度)にさらされないようにするために、次の手順のいずれかが推奨されます。
待機期間
A771726の血漿レベルは長期間0.02mg / lを超えたままになる可能性があります。レフルノミドによる治療を中止してから約2年後に、濃度は0.02 mg / l未満に低下する可能性があります。
2年間の待機期間の後、A771726の血漿中濃度が初めて測定されます。したがって、A771726の血漿中濃度は、少なくとも14日後に測定する必要があります。両方の血漿中濃度が0.02mg / l未満の場合、催奇形性のリスクは予測できません。
分析するサンプルの詳細については、販売承認取得者またはその地域の代表者にお問い合わせください(セクション7を参照)。
ウォッシュアウト手順
レフルノミドによる治療を中止した後:
•8gのコレスチラミンを1日3回、11日間投与する必要があります。
•あるいは、50 gの粉末活性炭を1日4回、11日間投与する必要があります。
ただし、両方のウォッシュアウト手順に続いて、少なくとも14日の間隔と、最初に0未満の血漿濃度が得られるまでの1か月半の待機期間で区切られた2つのテストによる検証が必要です。02mg/ lおよび受精。
妊娠の可能性のある女性は、治療を中止した後、妊娠を決定する前に2年の待機期間が必要であることを通知する必要があります。信頼できる避妊法の実施による約2年の待機期間が不可能であると考えられる場合は、ウォッシュアウト手順が推奨される場合があります。
コレスチラミンと粉末活性炭の両方がエストロゲンとプロゲストゲンの吸収に影響を与える可能性があるため、コレスチラミンまたは活性炭粉末のいずれかを使用したウォッシュアウト手順中に経口避妊薬による信頼できる避妊が保証されない場合があります。別の避妊方法の使用。
えさの時間
動物実験では、レフルノミドまたはその代謝物が母乳に移行することが示されています。したがって、授乳中の女性はレフルノミドを服用しないでください。
04.7機械の運転および使用能力への影響
めまいなどの望ましくない影響の場合、患者が集中して迅速に反応する能力が損なわれる可能性があります。このような場合、患者は車の運転や機械の使用を控えなければなりません。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
レフルノミドで最も頻繁に報告されている望ましくない影響は、血圧の適度な上昇、白血病、麻酔、頭痛、めまい、下痢、吐き気、嘔吐、口腔粘膜の変化(例:アフタ性口内炎、口内潰瘍)、腹痛、脱毛の増加、湿疹です。 、発疹(黄斑丘疹を含む)、そう痒症、乾燥肌、腱滑膜炎、CPKの増加、食欲不振、体重減少(通常は有意ではない)、無力症、軽度のアレルギー反応および肝酵素の増加(トランスアミナーゼ(特にALT)、まれにガンマGT、アルカリ性ホスファターゼ、ビリルビン)。
予想される頻度値の分類:
非常に一般的(≥1/ 10);一般的(≥1/ 100、
各頻度クラス内で、望ましくない影響が重大度の降順で報告されます。
感染症と蔓延
まれ:致命的となる可能性のある敗血症を含む重篤な感染症。
他の潜在的な免疫抑制剤と同様に、レフルノミドは日和見感染症を含む感染症に対する感受性を高める可能性があります(セクション4.4も参照)。したがって、感染症の全体的な発生率が増加する可能性があります(特に鼻炎、気管支炎、肺炎)。
良性、悪性、詳細不明の新生物(嚢胞やポリープを含む)
いくつかの免疫抑制剤の使用は、特にリンパ増殖性タイプの悪性腫瘍を発症するリスクを高めます。
血液およびリンパ系の障害
一般的:白血球減少症(白血球> 2 G / l)
まれ:貧血、軽度の血小板減少症(血小板
まれ:汎血球減少症(おそらく抗増殖メカニズムによる)、白血球減少症(白血球好酸球増加症)
非常にまれ:無顆粒球症
骨髄毒性の可能性のある薬物の最近の併用または連続使用は、血液学的影響のリスクが高いことに関連している可能性があります
免疫系の障害
一般的:軽度のアレルギー反応
非常にまれ:重度のアナフィラキシー/アナフィラキシー反応、壊死性皮膚血管炎を含む血管炎
代謝と栄養障害
共通:CPK値の増加
珍しい:低カリウム血症、高脂血症、低リン血症
まれ:LDH値の増加
不明:低尿酸血症
精神障害
珍しい:不安
神経系障害
一般的なもの:知覚異常、頭痛、めまい、末梢神経障害
心臓の病状
一般的:血圧の適度な上昇
まれ:血圧の深刻な上昇
呼吸器、胸腔および縦隔の障害
まれ:致命的となる可能性がある間質性肺疾患(間質性肺炎を含む)
胃腸障害
一般的なもの:下痢、吐き気、嘔吐、口腔粘膜の変化(口内炎、口内炎など)、腹痛。
珍しい:味覚障害
非常にまれ:膵炎
肝胆道障害
一般的:肝機能指数の増加(トランスアミナーゼ[特にALT]、まれにガンマ-GT、アルカリホスファターゼ、ビリルビン)
まれ:肝炎、黄疸/胆汁うっ滞
非常にまれ:致命的となる可能性のある肝不全や急性肝壊死などの重度の肝障害
皮膚および皮下組織の障害
一般的なもの:脱毛の増加、湿疹、発疹(斑状丘疹状発疹を含む)、そう痒症、乾燥肌
珍しい:蕁麻疹
非常にまれ:中毒性表皮壊死症、スティーブンス・ジョンソン症候群、多形紅斑
不明:皮膚エリテマトーデス、膿疱性乾癬または乾癬の悪化
筋骨格系および結合組織障害
一般的な:腱鞘炎
珍しい:腱断裂
腎臓および泌尿器の障害
不明:腎不全
生殖器系と乳房の病気
不明:精子濃度、総精子数、および急速な進行性運動性のわずかな(可逆的な)減少
一般的な障害と投与部位の状態
一般的:食欲不振、体重減少(通常は有意ではない)、無力症
04.9過剰摂取
症状
推奨される1日量の5倍までの1日量でアラバを服用している患者の慢性的な過剰摂取の報告があり、成人と子供における急性の過剰摂取の報告があります。報告された過剰摂取症例の大部分で有害事象は報告されませんでした。レフルノミドの安全性プロファイルと一致する有害事象は、腹痛、悪心、下痢、肝酵素の上昇、貧血、白血球減少症、そう痒症、発疹でした。
処理
過剰摂取や毒性が発生した場合は、コレスチラミンまたは活性炭を使用して薬物の排出を促進することをお勧めします。コレスチラミンを3人の健康なボランティアに1日3回24時間経口投与すると、血漿A771726レベルが24時間で約40%、48時間で49%から65%減少しました。
経口または経鼻胃管(6時間ごとに50 g、24時間)で投与された活性炭(懸濁液中の粉末)は、レフルノミドの活性代謝物であるA771726の血漿濃度を24時間で37%、48%減少させることが示されています。 48時間で。
臨床的に必要な場合は、これらのウォッシュアウト手順を繰り返すことができます。
血液透析とCAPD(慢性携帯型腹膜透析)の両方を用いた研究では、レフルノミドの一次代謝物であるA771726は透析できないことが示されています。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:選択的な免疫抑制作用を持つ物質。
ATCコード:L04AA13。
人間の薬理学
レフルノミドは、抗増殖性を有する疾患修飾性抗リウマチ薬です。
動物薬理学
関節リウマチやその他の自己免疫疾患の実験モデルや移植では、感作期にレフルノミドを投与すると主に活性があります。この物質は、免疫調節/免疫抑制の特徴を持ち、抗増殖作用を持ち、抗炎症作用を持っています。
レフルノミドは、疾患進行の初期段階で投与された場合、自己免疫疾患の動物モデルで最高の保護効果を示します。
インビボ、レフルノミドは急速かつほぼ完全に代謝されてA771726になります。 試験管内で そして治療効果に責任があると推定されます。
作用機序
レフルノミドの活性代謝物であるA771726は、ヒトジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(DHODH)酵素を阻害し、抗増殖活性を示します。
臨床効果と安全性
関節リウマチ
関節リウマチの治療におけるアラバの有効性は、4つの対照試験(1つの第II相および3つの第III相)で実証されています。第II相試験では、YU203試験で、関節リウマチの402人の被験者がプラセボ(n = 102)、レフルノミド5 mg /日(n = 95)、10 mg /日(n = 101)、または25 mg /日(n = 101)にランダム化されました。 n = 104)。治療期間は6ヶ月でした。
第III相試験でレフルノミドを投与されたすべての患者は、3日間100mgの開始用量を受けました。
研究MN301は、活動性関節リウマチの358人の被験者をレフルノミド20 mg /日(n = 133)、スルファサラジン2 g /日(n = 133)、またはプラセボ(n = 92)による治療にランダム化しました。治療期間は6ヶ月でした。
MN303試験は、レフルノミドとスルファサラジンの12か月間の比較結果を得るために、プラセボ群を使用しないMN301試験のオプションの6か月の盲検継続でした。
MN302試験では、活動性関節リウマチの999人の被験者がレフルノミド20 mg /日(n = 501)またはメトトレキサート7.5 mg /週の治療にランダム化され、15 mg /週(n = 498)に増加しました。葉酸の追加は任意であり、患者のわずか10%で使用されました。治療期間は12ヶ月でした。
US301試験では、活動性関節リウマチの482人の被験者が、レフルノミド20 mg /日(n = 182)、メトトレキサート7.5 mg /週、15 mg /週(n = 182)、またはプラセボ(n = 118)による治療にランダム化されました。 )。すべての患者は葉酸1mgを1日2回服用しました。治療期間は12ヶ月でした。
少なくとも10mgのレフルノミド(YU203試験では10〜25 mg、MN301およびUS301試験では20 mg)は、3つのプラセボ対照試験すべてで関節リウマチの徴候と症状を軽減する点でプラセボよりも統計的に有意に優れていました。 YU203試験におけるAmericanCollege of Rheumatology(ACR)の奏効率は、レフルノミドのプラセボで27.7%、5 mg /日で31.9%、10 mg /日で50.5%、25 mg /日で54.5%でした。第III相試験では、レフルノミド20 mg /日vsプラセボのACR奏効率は54.6%vs 28.6%(MN301試験)および49.4%vs 26.3%(US301試験)でした。レフルノミドで治療された患者のACRは、スルファサラジンで治療された患者の53.8%(研究MN301 / 303)と比較して、52.3%(研究MN301 / 303)、50.5%(研究MN302)および49.4%(研究US301)であり、64.8%でした。メトトレキサートで治療された患者では(MN302試験)および43.9%(US301試験)。 MN302試験では、レフルノミドはメトトレキサートよりも有意に効果が低かった。ただし、US301試験では、一次有効性パラメーターにおいてレフルノミドとメトトレキサートの間に有意差は観察されませんでした。レフルノミドとスルファサラジンの間に違いは観察されませんでした(MN301試験)。レフルノミド治療の効果は1か月後に明らかであり、3〜6か月間安定し、治療中ずっと継続しました。
無作為化二重盲検並行群非劣性試験では、レフルノミドの2つの異なる1日維持量である10mgと20mgの相対的有効性を比較しました。結果から、 20 mgの方が有利でしたが、一方、安全性の結果は10mgの維持量に対してより有利でした。
小児人口
レフルノミドは、多関節型若年性関節リウマチの94人の患者(腕あたり47人)を対象とした多施設共同対照対能動的無作為化二重盲検試験で研究されました。患者は、発症タイプに関係なく、多関節コース活動性若年性関節リウマチの3〜17歳であり、以前にメトトレキサートまたはレフルノミドによる治療を受けたことはありませんでした。この研究では、レフルノミドの負荷および維持量は、3つの体重カテゴリーに基づいて計算されました。 kg。16週間の治療後、若年性関節リウマチの改善の定義(DOI≥30%)による奏効率の差は、メトトレキサート群で統計的に有意でした(p = 0.02)。応答した患者では、この応答は48週間維持されました(セクション4.2を参照)。
副作用プロファイルは、レフルノミドとメトトレキサートで類似しているように見えました。しかし、低体重の患者に使用された線量は、比較的低い被ばくをもたらしました(セクション5.2を参照)。これらのデータは、効果的で安全な線量を推奨することを可能にしません。
乾癬性関節炎
Aravaの有効性は、1日あたり20mgで治療された188人の乾癬性関節炎患者を対象とした対照無作為化二重盲検試験(3L01)で実証されました。治療期間は6か月でした。
レフルノミド20mg /日は、乾癬性関節炎患者の関節炎の症状を軽減する点でプラセボよりも有意に優れていました。 NS
市販後調査
ランダム化研究では、治療の最初の3日間に20mgまたは100mgのレフルノミドの2つの並行グループで二重盲検を受けた初期RAの新しいDMARD患者(n = 121)における奏効率の臨床的有効性を評価しました。初期段階の後に、3か月のオープンラベル維持期間が続き、その間、両方のグループが毎日20 mgのレフルノミドを投与されました。負荷用量療法を受けた患者のグループでは、全体的な利益の増加は観察されませんでした。両方の治療群は、レフルノミドの既知の安全性プロファイルと一致していましたが、胃腸の副作用と肝臓酵素の上昇の発生率は、100mgの負荷用量のレフルノミドを投与された患者で高くなる傾向がありました。
05.2「薬物動態特性
レフルノミドは、腸壁と肝臓で起こる初回通過(開環)代謝によって、その活性代謝物であるA771726に急速に変換されます。
3人の健康なボランティアを対象とした14C標識レフルノミドを用いた研究では、血漿、尿、糞便から未変化のレフルノミドは検出されませんでした。他の研究では、血漿中の未修飾レフルノミドの発見はまれでしたが、ng / mlのオーダーのレベルでした。血漿中に存在する唯一の放射性標識代謝物はA771726でした。この代謝物は、本質的にすべての血漿に関与します。 「アラバビジネス インビボ.
吸収
14C研究から得られた排泄データは、投与量の82〜95%以上の吸収を示しています。 A771726の血漿濃度がピーク値に達するまでにかかる時間は大きく異なります;ピーク血漿レベルは、単回投与後1〜24時間の間に見ることができます。レフルノミドは、食物と絶食後の吸収の程度が類似しているため、食物と一緒に投与することができます。臨床試験でのA771726の非常に長い半減期(約2週間)を考えると、急速を促進するために100mgの負荷用量が3日間使用されましたの達成 定常状態 A771726の濃度の。負荷用量がない場合、定常状態の血漿濃度に達するには、ほぼ2か月の投与が必要であると推定されます。関節リウマチ患者への反復投与による研究で得られた結果は、A771726の薬物動態パラメーターが使用用量の範囲(5〜25 mg)内で線形傾向を示すことを示しています。これらの研究では、臨床効果は密接に相関していました。 A771726血漿中濃度とレフルノミドの1日量。 20mg /日の用量で、A771726同種の平均血漿濃度 定常状態 約35mcg / mlです。で 定常状態 血漿中濃度は、単回投与に関連する濃度の約33〜35倍です。
分布
ヒト血漿では、A771726はタンパク質(アルブミン)に広範囲に結合しています。 A771726の非結合画分は約0.62%です。 A771726の結合は、治療範囲の濃度で線形です。関節リウマチまたは慢性腎不全の患者の血漿では、結合はわずかに低く、変動が大きくなります。A771726のタンパク質への広範な結合は、他の薬剤の置換を引き起こす可能性があります。タンパク質の結合が高い場合。ただし、血漿タンパク結合相互作用の研究が実施されました 試験管内で臨床的に有意なワルファリン濃度を使用して、彼らは相互作用を示さなかった。同様の研究により、イブプロフェンとジクロフェナクはA771726に置き換わらないが、A771726の遊離画分はトルブタミドの存在下で2〜3倍に増加することが示されています。 A771726は、イブプロフェン、ジクロフェナク、トルブタミドを置き換えることができますが、これらの薬剤の遊離画分は10〜50%しか増加しません。これらの効果が臨床的に関連しているという兆候はありません。その顕著なタンパク質結合と一致しています。、A771726は低いです。見かけの分布容積(約11リットル)赤血球による優先的な取り込みはありません。
生体内変化
レフルノミドの代謝により、一次代謝物(A771726)と、TFMA(4-トリフルオロメチルアラニン)を含むいくつかのマイナー代謝物が形成されます。レフルノミドのA771726への代謝生体内変化と、それに続くA771726の代謝は、単一の酵素によって制御されておらず、ミクロソームおよび細胞質ゾルの細胞分画で発生することが示されています。シメチジン(非特異的シトクロムP450阻害剤)とリファンピシン(非特異的シトクロムP450誘導剤)を用いて実施された相互作用研究は、インビボでは、CYP酵素がレフルノミドの代謝に限られた範囲を除いて関与しないことを示しました。
排除
A771726の消失はゆっくりと起こり、約31 ml / hの見かけのクリアランスが特徴です。患者の場合、消失半減期は約2週間です。放射性標識用量のレフルノミドの投与後、放射能は糞便(おそらく胆汁排泄を介して)と尿に同等に排泄されます。 A771726は、単回投与の36日後でも糞便と尿で検出されました。主な尿中代謝物は、レフルノミド(主に最初の24時間に採取されたサンプルに存在)に由来するグルクロニド生成物と、A771726のオキサニル酸の誘導体で構成されています。糞便に含まれる主成分はA771726です。
ヒトでは、活性炭粉末またはコレスチラミンの懸濁液の経口投与は、A771726の排泄率の急速かつ有意な増加および血漿濃度の低下を誘発することが観察されています(セクション4.9を参照)。これは胃腸透析メカニズムによるものです。または腸肝循環の中断に。
腎不全
レフルノミドは、3人の血液透析患者と3人の継続的携帯型腹膜透析(CAPD)患者に単回経口投与(100mg)として投与されました。 CAPD被験者におけるA771726の薬物動態は、健康なボランティアのそれと同様に見えました。血液透析を受けている被験者では、A771726のより急速な排泄が観察されました。この排泄は、透析液中の薬物の抽出によって引き起こされたものではありません。
肝不全
肝不全の患者の治療に関するデータはありません。活性代謝物であるA771726は血漿タンパク質に強く結合し、肝代謝後の胆汁中排泄によって排除されます。これらのプロセスは肝機能障害によって損なわれる可能性があります。
小児人口
レフルノミドの経口投与後のA771726の薬物動態は、3〜17歳の多関節コース若年性関節リウマチの73人の小児患者で評価されました。 「これらの臨床研究の集団薬物動態分析は、体重が40 kg以下の小児患者は、関節リウマチの成人患者と比較して、A771726(Cssによる評価)への全身曝露が減少していることを示しました(セクション4.2を参照)。
高齢者
高齢患者(> 65歳)の薬物動態データは限られていますが、若年成人で得られたデータとの良好な対応を示しています。
05.3前臨床安全性データ
急性毒性試験は、マウスとラットにレフルノミドを経口および腹腔内投与することによって実施されました。マウス(最大3か月)、ラットと犬(最大6か月)、サル(最大1か月)へのレフルノミドの反復経口投与は、毒性の主な標的器官が脊髄、血液、胃腸管、皮膚であることを示しました。 、脾臓、胸腺およびリンパ節。主な効果(貧血、白血球減少症、血小板数の減少、汎骨髄症で表される)は、薬剤の基本的な作用機序(DNA合成の阻害)を反映しています。ハインツおよび/または小体がラットと犬で確認されています。ハウエル-陽気な小体心臓、肝臓、角膜、呼吸器に影響を与える他の影響は、免疫抑制によって誘発される感染症として解釈できます。動物の毒性は、ヒトの治療用量と同等の用量で示されています。
レフルノミドは変異原性がありません。ただし、二次代謝産物TFMA(4-トリフルオロメチルアラニン)は誘導 試験管内で 染色体異常誘発性と点突然変異。現在、同様の効果をもたらす能力については不十分な情報が利用可能です インビボ.
ラットの発がん性試験では、レフルノミドには発がん性がないことが示されました。マウスでの同様の研究では、高用量群の雄でより高い頻度の悪性リンパ腫が見られました:この効果はレフルノミドの免疫抑制活性に起因しました。発生率の用量依存的な増加が雌マウスで観察されました。気管支肺胞腺腫および肺癌。レフルノミドの臨床診療におけるラット研究の結果の関連性は疑わしい。
レフルノミドは動物モデルで抗原性を示さなかった。
ヒトの治療用量では、レフルノミドはラットとウサギに投与されたときに胚毒性と催奇形性を示しました。さらに、毒性試験では、レフルノミドの反復投与は男性の生殖器官に悪影響を及ぼしました。生殖能力は低下しませんでした。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
タブレットのコア:
コーンスターチ
ポビドン(E1201)
クロスポビドン(E1202)
無水コロイドシリカ
ステアリン酸マグネシウム(E470b)
乳糖一水和物。
コーティング:
タルク(E553b)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(E464)
二酸化チタン(E171)
Macrogol 8000
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
ブリスター:元のパッケージに保管します。
ボトル:容器をしっかりと閉じてください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
ブリスターパック:アルミホイル/アルミホイル。パックサイズ:30および100フィルムコーティング錠。
ボトル:乾燥剤容器が組み込まれたスクリューキャップ付きの100mlワイドネック高密度ポリエチレンボトル。30個または100個のフィルムコーティング錠が含まれています。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
廃棄に関する特別な指示はありません。
07.0マーケティング承認保持者
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH、D-65926フランクフルト・アム・マイン、ドイツ
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:1999年9月2日
最終更新日:2009年9月2日
10.0本文の改訂日
2012年12月