アルツハイマー病の免疫療法

。免疫療法は、人間の神経病理学と前臨床研究に基づいて、潜在的に有望な治療戦略であることが証明されています。

免疫療法：治療標的

研究努力にもかかわらず、アルツハイマー病（AD）につながる正確なメカニズムはほとんど不明のままです。これは、疾患の予防または修正における効果的な免疫化の可能な治療標的の特定に対する制限を表しています。

疾患の進行はよく知られていないが、少なくとも部分的に、そしてβ-アミロイドプラークの蓄積として現れるβ-アミロイドおよびタウタンパク質の代謝の変化に関連するADのいくつかの形態について考えられている。脳内のタウの神経原線維変化（NFT）。

過去10年間、製薬会社は以下を投与することにより、アルツハイマー病患者の脳からβ-アミロイドペプチド（Aβ）の断片を除去することを目的として多くの努力を行ってきました。

Aβ抗原（能動ワクチン接種）：患者は同じ抗原の注射を受けます。
抗Aβ抗体（受動ワクチン接種）：モノクローナル抗体（mAb）は、β-アミロイドペプチドのさまざまな部分（可溶性、沈着、オリゴマー）に対して使用されます。

トランスジェニックマウスにおけるβ-アミロイドの蓄積を減少させることができ、APPタンパク質の前駆体（アミロイド前駆体タンパク質）が過剰に発生しました。

また、動物モデルでは、ワクチンの投与と受動免疫療法（特定の活性化エフェクター免疫細胞が患者に直接注入され、生体内で誘導または拡大されない場合に使用される用語）の両方が改善につながることが示されていますアミロイドプラーク沈着物のクリアランスの増加に関連する認知能力の。

ノート。 薬理学におけるクリアランスは、時間の単位で特定の物質「x」から精製された血漿の仮想体積を示します。

脳イメージング（特に陽電子放出断層撮影、PET）によって得られた研究は、抗Aβ抗体を用いた受動免疫療法の臨床試験の参加者の間で、18ヶ月後にアミロイドリガンドの減少があったことを示しましたこれは減少する可能性を示唆しましたアルツハイマー病患者の脳内のプラーク沈着または可溶性β-アミロイドの量。

今日まで、アルツハイマー病を特徴付けるアミロイドの蓄積を排除することができるが、副作用がほとんどない抗体の変異体を特定することは、追求されるべき目標のままである。

アルツハイマー病の免疫療法

シャッターストック

治療的側面に関する限り、以下が区別されます。

能動免疫療法：Aβタンパク質に対する直接的な抗体反応を得るために免疫系を刺激することを含みます。言い換えれば、それはアルツハイマー病のワクチンです。
受動免疫療法：上記のように、それは、Aβプラークの形成を防止するか、またはそれらの除去を増加させることを目的とする、すでに確立された抗アミロイド抗体の導入からなる。

私たちが年をとるにつれて。さらに、この記憶喪失はアミロイドタンパク質沈着とは関連していなかったことが観察された。

これらの理由から、アルツハイマー病の新しいワクチンの戦略の開発は、研究分野で広大で継続的に進化している分野を表しています。しかし、ほとんどの場合に追求されるアプローチは、その目的として「B細胞の活性化（能動免疫を介して）、次に特定の抗体の産生（受動免疫を使用）。

動物実験からの肯定的な反応を考えると、アルツハイマー病の患者のワクチンの検査も始まっています。 AN1792として知られるワクチンは、1回以上の投与で治療された軽度から中等度の認知症の患者のサンプルで使用されました。最初の観察は、これらの患者の何人かが抗原に対して感知できる結果を示さなかった、可変の抗体反応の発見でした。このため、ワクチンへの反応を高めるために、臨床試験の途中でアジュバントQS-21が追加されました。臨床開発のフェーズIでは、かなりの割合の患者がワクチンに対する抗体を産生しました。力価、および有害事象は発生しませんでした。

残念ながら、2001年の第II相でのこの研究の成功に続き、患者グループ（6％）で無菌性髄膜脳症（ワクチンに対する中枢神経系の炎症反応）が発症した後、臨床試験は中止されました。

第II相臨床試験中の脳炎症例の試験の早期終了にもかかわらず、研究者らは研究に登録された患者を監視し続け、有望な結果で抗体反応を測定しました。

認知機能を評価するためのテストによる免疫化された患者のフォローアップは、ワクチンに対する抗体反応の発生の翌年に、患者は検出可能な量の抗体が存在しなかった患者よりも認知機能の低下が少ないことを示しました。、これらの患者の一部、その後中断された最初の治療の後、次の年に一定の安定性を示しました。これは、免疫療法のアプローチが、起こりうる副作用が強調されているにもかかわらず、依然として有益であることが証明される可能性があることを示しています。最後に、死後生検の結果は、一部の患者でAβ沈着の減少の兆候があり、いくつかの皮質領域でプラーク沈着の有意な減少があったことを示しました。残りのプラークは、ミクログリアの食作用を示唆する特定の外観を示しました。

アミロイド沈着物に対する有効性に関連する重要な生物学的活性を維持しながら、能動ワクチン接種（ワクチンの悪影響に責任がある）。
実施されたさまざまな臨床試験で観察されたワクチン反応の低さ、およびさまざまなT細胞依存性副作用の発症により、多くの科学者が抗アミロイドモノクローナル抗体による受動免疫療法治療の評価を開始しました。
アルツハイマー病の動物モデルで実施された最初の研究では、抗アミロイド抗体の頭蓋内投与後、アミロイドの蓄積とミクログリア（ニューロンと一緒になって神経系を構成する細胞）の活性化に変化が見られることが示されました。かなり速い時間。たとえば、抗体の投与が行われた1週間で、アミロイドと遊離抗体の蓄積が「浄化」された脳領域があったことが観察されました。
続いて、抗体の全身投与が行われたアミロイド沈着を伴う動物における受動免疫療法の有効性が検証された。これらの動物は、「18〜22ヶ月の年齢で全身投与された。これは、ヒトの65〜75歳の年齢に相当する。対照動物と比較して、90％の緻密プラークの減少が観察された。対照抗体を与えられた。代わりは。
しかし、この実験に関する最初の報告では、受動免疫療法が高齢のアミロイド沈着のある動物に微小出血を引き起こす可能性があることが明らかになりました。しかし、この悪影響を後で経験した動物でさえ、記憶の回復に関していくつかの利点を示しました。
微小出血の悪影響を取り除くために、抗体は適切な酵素的脱グリコシル化技術で修飾されました。

明らかに、能動免疫に関連する問題により、いくつかの製薬会社は、β-アミロイドタンパク質に対するモノクローナル抗体を使用して臨床研究を方向付けるようになりました。これらの抗体には、患者に関する2つの重要な臨床研究でテストされたバピヌジマブ（AAB-001）が含まれます。中等度のアルツハイマー病。

バピヌジマブは、AβのN末端に対する組換えAβモノクローナル抗体（AAB-001）であり、静脈内投与されます。 AAB-001抗体は、ADのマウスモデルでアミロイド斑を減少させることが示されている、AβのN末端の最初の8アミノ酸に対するm3D6マウスモノクローナル抗体のヒト化バージョンです。

現在、第2世代の能動ワクチンは、AD患者の脳におけるAβペプチドの良好な安全性プロファイルとクリアランスの可能性の兆候を示していますが、これらの結果を調査する必要があります。能動Aβ免疫療法は臨床試験中です。CAD106、ACC- 001およびAffitopeAD02）および受動抗Aβ免疫療法（ガンテネルマブおよびクレネズマブ）。