有効成分：チオトロピウム臭化物
Spiriva Respimat 2.5マイクログラム、吸入用溶液
Spiriva respimatが使用されるのはなぜですか？それはなんのためですか？
Spiriva Respimatは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の人の呼吸を楽にするのに役立ちます。 COPDは、息切れや咳を引き起こす慢性肺疾患です。
COPDという用語は、気管支炎と肺気腫の慢性状態に関連しています。
COPDは慢性疾患であるため、呼吸困難やその他の症状が発生したときだけでなく、毎日SpirivaRespimatを服用する必要があります。
Spiriva Respimatは、気管支を拡張して呼吸を促進する長時間作用型の気管支拡張薬です。 Spiriva Respimatを定期的に使用すると、病気に関連する息切れを発症し、日常生活への病気の影響を最小限に抑えるのにも役立ちます。 Spiriva Respimatを毎日使用すると、数日間続く可能性のあるCOPD症状の突然の短期的な悪化を防ぐことができます。
Spiriva Respimatの正しい投与量については、セクション3「SpirivaRespimatの服用方法」および添付文書の反対側にある「使用説明書」を参照してください。
Spirivarespimatを使用すべきでない場合の禁忌
SpirivaRespimatを服用しないでください
- チオトロピウム、その有効成分、または薬の他の成分（セクション6に記載）のいずれかにアレルギー（過敏）がある場合
- アトロピンまたはそれに関連する物質（イプラトロピウムやオキシトロピウムなど）にアレルギーがある（過敏）場合。
使用上の注意Spirivarespimatを服用する前に知っておくべきこと
以下の質問をよくお読みください。質問に対する肯定的な答えがある場合は、SpirivaRespimatを開始する前に医師に相談してください。
- チオトロピウム、アトロピン、またはイプラトロピウムやオキシトロピウムなどの同様の物質にアレルギー（過敏症）がありますか？
- イプラトロピウムまたはオキシトロピウムを含む他の薬を服用していますか？
- あなたは妊娠していますか、あなたはあなたが妊娠していると思いますか、それともあなたは母乳で育てていますか？
- かすみ目、目の痛みおよび/または赤目、前立腺の問題、または排尿困難に苦しんでいますか？
- あなたは腎臓の問題に苦しんでいますか？
- 過去6か月間に心筋梗塞、または過去1年間に何らかの形の不安定または生命を脅かす不整脈または重度の心不全に苦しんでいますか？
Spiriva Respimatを服用する前に、医師に相談してください。
Spiriva Respimatを服用するときは、製品が目に入らないように注意してください。これが発生した場合、目の痛みや不快感、かすみ目、光輪視、または目の赤みに関連するカラー画像（つまり、閉鎖隅角緑内障）が発生する可能性があります。目の症状は、頭痛、吐き気、または嘔吐を伴う場合があります。ぬるま湯で目を洗い、臭化チオトロピウムの服用をやめ、すぐに医師に相談してください。
吸入器を使用した直後に呼吸が悪化した場合、または皮膚の炎症、腫れ、かゆみを感じた場合は、使用を中止し、すぐに医師に相談してください。
抗コリン作用の治療で観察された長期の口渇は、虫歯に関連している可能性があります。したがって、口腔衛生に十分な注意を払ってください。
Spiriva Respimatは、慢性閉塞性肺疾患の維持療法に適応されます。息切れや喘鳴の突然の発作の治療には使用しないでください。
過去6か月間に心筋梗塞、または過去1年間に何らかの不安定または生命を脅かす不整脈または重度の心不全を患った場合は、医師にご相談ください。この情報は、Spirivaがあなたに適した薬であるかどうかを判断する上で重要です。
SpirivaRespimatを1日1回以上服用しないでください。また、呼吸が悪化したと感じた場合は、医師に連絡してください。
嚢胞性線維症がある場合は、Spiriva Respimatが嚢胞性線維症の症状を悪化させる可能性があるため、医師に相談してください。
子供と青年
Spiriva Respimatは、18歳未満の子供および青年には推奨されません。
相互作用どの薬や食品がSpirivarespimatの効果を変えることができるか
処方箋なしで入手したものであっても、他の薬を服用している、または最近服用したことがあるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
特に、イプラトロピウムやオキシトロピウムなどの抗コリン薬を服用している、または服用したことがあるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
Spiriva Respimatを、サルブタモール、メチルキサンチン、および/または経口投与ステロイドなどの症状を緩和する吸入薬などのCOPDの治療に使用される他の薬と組み合わせて服用した後、またはプレドニゾロンのように吸入した後、相互作用の望ましくない影響は報告されていません。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中の方、授乳中または授乳中の方は、医師の処方がない限り、この薬を使用しないでください。
この薬を服用する前に、医師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
機械を運転して使用する能力への影響に関する研究は行われていません。めまいやかすみ目が始まると、機械を運転したり使用したりする能力に影響を与える可能性があります。
投与量、投与方法および投与時間Spiriva respimatの使用方法：Posology
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
SpirivaRespimatは吸入専用です。
大人のための推奨用量は次のとおりです。
Spiriva Respimatは24時間有効であるため、可能であれば、SpirivaRespimatを1日1回だけ同時に服用する必要があります。毎回彼は2つのディスペンスを取る必要があります。
COPDは慢性疾患であるため、呼吸が困難なときだけでなく、毎日SpirivaRespimatを服用してください。推奨量よりも高い用量を服用しないでください。
Spiriva Respimatは、安全性と有効性に関するデータが不足しているため、18歳未満の子供や青年への使用は推奨されていません。
SpirivaRespimatを正しく使用する方法を知っていることを確認してください。 Spiriva Respimatの使用方法は、このリーフレットの反対側に記載されています。
SpirivaRespimatの服用を忘れた場合
毎日の服用を忘れた場合（1日1回2回分）、心配しないでください。覚えたらすぐに服用してください。ただし、忘れたものを補うために2回服用しないでください。いつものように次の服用をしてください。
SpirivaRespimatの服用をやめた場合
Spiriva Respimatによる治療を中止する前に、医師または薬剤師に相談してください。 Spiriva Respimatの服用をやめると、COPDの兆候と症状が悪化する可能性があります。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取Spirivarespimatを飲みすぎた場合の対処方法
1日に2回以上SpirivaRespimatを服用する場合は、すぐに医師に連絡してください。口渇、便秘、排尿困難、心拍数の増加、かすみ目などの副作用が発生するリスクが高くなる可能性があります。
副作用Spirivarespimatの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
望ましくない影響の評価は、次の頻度に基づいています。
- 共通：10人に1人まで影響を受ける可能性があります
- 珍しい：100人に1人まで影響する可能性があります
- まれ：1,000人に1人まで影響を受ける可能性があります
- 不明：入手可能なデータから頻度を推定することはできません
以下に説明する副作用は、この薬を服用している患者が経験したものであり、頻度別に、一般的、まれ、まれ、または不明に分けて記載されています。
発疹、じんましん、口や顔の腫れ、突然の呼吸困難（血管性浮腫）などの即時のアレルギー反応、または個別に発生する、または一部としてSpiriva Respimatを使用して発生する可能性のあるその他の過敏反応（血圧の突然の低下やめまいなど）重度のアレルギー反応（アナフィラキシー反応）の。これらのいずれかが発生した場合は、すぐに医師に連絡してください。
また、他のすべての吸入薬と同様に、一部の患者は、吸入直後に予期しない胸部圧迫感、咳、喘鳴、または息切れを経験する可能性があります（気管支痙攣）。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。イタリア医薬品庁のウェブサイトの全国報告システムを介して直接副作用を報告することもできます：http：//www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。この薬の安全性に関する情報。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
カートンおよび吸入器のラベルに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。
有効期限はその月の最終日を指します。
Spiriva Respimat吸入器は、最初の使用後3か月以内に廃棄する必要があります（下記の「使用説明書」を参照）。
凍結しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
締め切り ">その他の情報
SpirivaRespimatに含まれるもの
有効成分はチオトロピウムです。送達される用量は、作動ごとに2.5マイクログラムのチオトロピウム（2パフが薬物強度を構成する）であり、3.124マイクログラムの臭化チオトロピウム一水和物に相当します。送達される用量は、マウスピースを通過した後に患者が利用できる用量である。
その他の成分は、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム、精製水、およびpH調整剤としての3.6％塩酸です。
SpirivaRespimatの外観とパックの内容
Spiriva Respimat 2.5マイクログラムは、吸入用溶液が入ったカートリッジとRespimat吸入器で構成されています。カートリッジは、最初に使用する前に吸入器に挿入する必要があります。
シングルパック：1つのレスピマット吸入器と1つのカートリッジで60回のパフ（30回分の薬）を提供
ダブルパック：2つのシングルパック。それぞれに1つのレスピマット吸入器と1つのカートリッジが含まれ、60回のパフ（30回分の薬）を提供します。
トリプルパック：3つのシングルパック。それぞれに1つのレスピマット吸入器と1つのカートリッジが含まれ、60回のパフ（30回分の薬）を提供します。
8個入りパック：8個のシングルパック。それぞれに1個のレスピマット吸入器と1個のカートリッジが含まれ、60回のパフ（30回分の薬）を提供します。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前-
SPIRIVA RESPIMAT 2,5 MCG、吸入用ソリューション
02.0定性的および定量的組成-
送達される用量は、作動ごとに2.5mcgのチオトロピウムであり（2パフが薬物の用量を構成する）、3.124mcgの臭化チオトロピウム一水和物に相当する。
送達される用量は、マウスピースを通過した後に患者が利用できる用量である。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形-
吸入のための解決策。
吸入用の無色透明の溶液。
04.0臨床情報-
04.1治療適応症-
チオトロピウムは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の症状を緩和する気管支拡張薬の維持療法に適応されます。
04.2投与の形態と方法-
投与量
医薬品は吸入使用のみを目的としています。カートリッジは、Respimat吸入器でのみ挿入および使用できます（セクション4.2を参照）。
Respimat吸入器を介した2回のパフは、1回の薬の投与を構成します。
成人に推奨される用量は、5マイクログラムのチオトロピウムであり、Respimat吸入器を介して2回のパフとして1日1回同時に投与されます。
推奨用量を超えてはなりません。
特別な人口
高齢の患者は、推奨される薬量で臭化チオトロピウムを使用できます。
腎不全の患者は、推奨される薬量で臭化チオトロピウムを使用することができます。中等度から重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス≤50ml/分）の患者については、セクション4.4および5.2を参照してください。
肝不全の患者は、推奨される薬量で臭化チオトロピウムを使用することができます（セクション5.2を参照）。
小児人口
COPD
Spiriva Respimatは、18歳未満の子供や青年にはあまり使用されていません。
嚢胞性線維症
Spiriva Respimatの有効性と安全性は確立されていません（セクション4.4および5.1を参照）。
投与方法
薬の適切な投与を確実にするために、医師または他の医療専門家は、吸入器の使用方法を患者に示す必要があります。
使用と取り扱いに関する患者への指示
SpirivaRespimat吸入器とSpirivaRespimatカートリッジ
1) カートリッジの挿入
最初に使用する前に、1から6までの次の手順が必要です。
1緑色のキャップを閉じたまま、透明なベースを引き出しながら安全キャッチを押します。
2カートリッジを箱から取り出します。カートリッジの狭い方の端を吸入器に挿入し、カチッという音がするまで押します。カートリッジが完全に挿入されていることを確認するために、カートリッジをしっかりとしっかりと押してください。
カートリッジは吸入器の近くになく、カートリッジの「銀」の下端が突き出ています。
吸入器に挿入したカートリッジは取り外さないでください。
3透明ベースを再度挿入します。
透明なベースはもう取り外さないでください。
2) SpirivaRespimat吸入器を最初に使用するための準備
4緑色のキャップを閉じた状態で、Spiriva Respimat吸入器をまっすぐに保持します。カチッという音がするまで（半回転）、ラベルの黒い矢印の方向にベースを回転させます。
5緑色のキャップをはめ込み、完全に開きます。
6 SpirivaRespimat吸入器を地面に向けます。
用量放出ボタンを押します。緑のキャップを閉じます。
雲が見えるまで、手順4、5、6を繰り返します。
次に、手順4、5、6をさらに3回繰り返して、吸入器を使用する準備ができていることを確認します。
これでSpirivaRespimatを使用する準備が整いました。
これらのステップは、利用可能な用量の数に影響を与えません。準備後、Spiriva Respimat吸入器は60回のパフ（30回分の薬）を投与できるようになります。
SpirivaRespimat吸入器の毎日の使用
この吸入器は、1日1回のみ使用する必要があります。
毎回2つのディスペンスを取ります。
誤って投与量が放出されないように、Spiriva Respimat吸入器をまっすぐに保ち、緑色のキャップを閉じます。カチッという音がするまで（半回転）、ラベルの黒い矢印の方向にベースを回転させます。
II緑色のキャップをはがして、完全に開きます。ゆっくりと完全に息を吐き、通気孔を覆わずにマウスピースの端の周りの唇を閉じます。 SpirivaRespimat吸入器を喉の後ろに向けます。
ゆっくりと深く口から息を吸い込み、用量放出ボタンを押して、できるだけ長くゆっくりと息を吸い続けます。 10秒間またはできるだけ長く息を止めます。
III全用量が服用されるようにステップIとIIを繰り返します。
この吸入器の使用は、1日1回のみ必要です。
吸入器を再び使用するまで、緑色のキャップを閉じます。
Spiriva Respimat吸入器を7日以上使用しない場合は、1回のパフを地面に向けて放します。 Spiriva Respimat吸入器を21日以上使用しない場合は、雲が見えるまで手順4〜6を繰り返します。次に、手順4〜6をさらに3回繰り返します。
SpirivaRespimatの新しいパックをいつ入手するか
Spiriva Respimat吸入器には60回のパフ（30回分の薬）が含まれています。服用インジケーターは、おおよその薬の残量を示します。インジケーターがスケールの赤い領域に達すると、約7日間（14パフ）薬が残ります。それはあなたの医者と話す時間です。
用量インジケーターが赤い目盛りの終わりに達すると（つまり、30用量すべてが使用された場合）、Spiriva Respimat吸入器は空になり、自動的にロックされ、それ以上の用量を解放することはできません。この時点で、ベースを回転させることはできません。以上。
Spiriva Respimat吸入器は、最初に使用してから遅くとも3か月以内に、すべての薬を服用していなくても廃棄する必要があります。
SpirivaRespimat吸入器のメンテナンス
少なくとも週に1回は、湿らせた布またはペーパータオルでのみ、内部の金属部分を含むマウスピースを清掃してください。
マウスピースのわずかな変色は、SpirivaRespimat吸入器の効率に影響を与えません。
必要に応じて、SpirivaRespimat吸入器の外側を湿らせた布で拭きます。
04.3禁忌-
Spiriva Respimatは、臭化チオトロピウム、アトロピン、またはその誘導体、たとえばイプラトロピウムやオキシトロピウム、またはいずれかの賦形剤に対して過敏症のある患者には禁忌です（セクション6.1を参照）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項-
1日1回服用する維持気管支拡張薬である臭化チオトロピウムは、緊急治療として気管支痙攣の急性エピソードの初期治療に使用すべきではありません。
吸入用の臭化チオトロピウム溶液の投与後、即時の過敏反応が起こる可能性があります。
その抗コリン作用に沿って、臭化チオトロピウムは、狭角緑内障、前立腺肥大症、または膀胱頸部閉塞症の患者には注意して使用する必要があります。
吸入によって投与される薬は、吸入によって誘発される気管支痙攣を引き起こす可能性があります。
チオトロピウムは、最近の心筋梗塞の患者に6か月未満は注意して使用する必要があります。前年に薬物療法の介入または変更を必要とする不安定または生命を脅かす不整脈または心不整脈を経験した患者。前年に心不全で入院した患者（NYHAクラスIIIまたはIV）で。このような患者は臨床試験から除外され、これらの状態は抗コリン作用のメカニズムによって影響を受ける可能性があります。
腎機能の低下に伴って医薬品の血漿濃度が上昇するため、中等度から重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス≤50ml/分）の患者では、期待される利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ臭化チオトロピウムを使用する必要があります。重度の腎機能障害のある患者の長期データはありません（セクション5.2を参照）。
スプレーされた溶液が眼に接触しないように患者にアドバイスする必要があります。これにより、狭角緑内障の沈殿または悪化、眼の痛みまたは不快感、一時的な視力障害、視力障害、または結膜のうっ血および角膜浮腫による赤目に関連するカラー画像が生じる可能性があることを彼らに通知する必要があります。これらの眼症状の組み合わせが発生した場合、患者は臭化チオトロピウムの使用を中止し、直ちに専門医に相談する必要があります。
抗コリン作用の治療で報告されている長期の口渇は、虫歯に関連している可能性があります。
臭化チオトロピウムは1日1回以上使用しないでください（セクション4.9を参照）。
Spiriva Respimatは、嚢胞性線維症には推奨されません。嚢胞性線維症の患者に使用すると、Spiriva Respimatは病気の兆候と症状（重篤な有害事象、肺の悪化、気道感染症など）を増加させる可能性があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用-
正式な薬物相互作用の研究は行われていませんが、臭化チオトロピウムは、交感神経刺激性気管支拡張薬、メチルキサンチン、経口および吸入ステロイドなど、COPDの治療に一般的に使用される他の医薬品と併用されており、相互作用の臨床的証拠はありません。
LABAまたはICSの使用は、チオトロピウムへの曝露を変えることはありませんでした。
臭化チオトロピウムと他の抗コリン作用薬を含む医薬品の慢性的な同時投与は研究されていないため、推奨されていません。
04.6妊娠と母乳育児-
妊娠
臭化チオトロピウムについては、妊娠中の暴露に関する臨床データはありません。動物での研究では、母体毒性に関連する生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。
人間への潜在的なリスクは不明です。したがって、Spiriva Respimatは、明確に示された場合にのみ妊娠中に使用する必要があります。
えさの時間
臭化チオトロピウムが母乳に排泄されるかどうかは不明です。げっ歯類での研究では、母乳に少量の臭化チオトロピウムのみが排泄されることが示されていますが、授乳中のSpirivaRespimatの使用は推奨されていません。臭化チオトロピウムは長時間作用型の物質です。SpirivaRespimatによる治療を継続または中止するのではなく、母乳育児を継続または中止するかどうかの決定は、子供に対する母乳育児とSpirivaによる治療の利点を考慮して行う必要があります。母親に対するRespimat。
受胎能力
チオトロピウムの出産に関する臨床データはありません。チオトロピウムを用いて実施された非臨床試験では、出産することへの悪影響は明らかになりませんでした（セクション5.3を参照）。
04.7機械の運転および使用能力への影響-
機械の運転・使用能力に関する研究は行われていません。めまいやかすみ目が発生すると、機械の運転・使用能力に影響を与える可能性があります。
04.8望ましくない影響-
安全性プロファイルの要約
記載されている副作用の多くは、臭化チオトロピウムの抗コリン作用に起因する可能性があります。
副作用の要約表
以下にリストされた望ましくない影響に割り当てられた頻度は、7つのプラセボ対照臨床試験（3,282人の患者）からのデータをプールすることによって得られた、チオトロピウムグループで観察された副作用（すなわち、臭化チオトロピウムに起因するイベント）の粗発生率に基づいていますこれには4週間から1年の治療期間が含まれていました。
頻度は、次の規則に基づいて定義されました。
非常に一般的（≥1/ 10）;一般的（≥1/ 100、
選択された副作用の説明
COPDの対照臨床試験では、一般的に観察される望ましくない影響は、患者の約2.9％で発生した口渇など、本質的に抗コリン作用でした。
7つのCOPD臨床試験全体で、口渇により、3,282人の治療を受けた患者のうち3人（0.1％）で治療が中止されました。
抗コリン作用と一致する重篤な副作用には、緑内障、便秘、麻痺性イレウスおよび尿閉を含む腸閉塞が含まれます。
その他の特別な集団
抗コリン作用の増加は、加齢とともに起こる可能性があります。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。
04.9過剰摂取-
高用量の臭化チオトロピウムは、抗コリン作用の兆候や症状を引き起こす可能性があります。
しかし、健康なボランティアでは、最大340 mcgの臭化チオトロピウムを単回吸入した後、抗コリン作用性の全身性副作用は観察されませんでした。口/喉の乾燥と鼻粘膜に加えて、14日間の治療後に関連する有害事象は観察されませんでした。 7日目以降の唾液の流れの顕著な減少を除いて、健康なボランティアにおける最大40mcgのチオトロピウムの吸入溶液。
05.0薬理学的特性-
05.1「薬力学的特性-
薬物療法グループ：閉塞性気道症候群、吸入、抗コリン作用薬のための他の薬。
ATCコード：R03BB04。
作用機序
臭化チオトロピウムは、特定の長時間作用型ムスカリン受容体拮抗薬であり、ムスカリン受容体サブタイプM1からM5に対して同様の親和性を示します。気道では、臭化チオトロピウムが気管支平滑筋のM3受容体に競合的かつ可逆的に結合し、アセチルコリンのコリン作動性（気管支収縮薬）効果に拮抗し、気管支平滑筋の弛緩を誘発します。効果は用量依存的で、24時間持続します。 。 N-第四級抗コリン作用薬である臭化チオトロピウムは、吸入投与時に局所的に（気管支）選択的であり、全身性抗コリン作用の発現前に許容可能な治療範囲を示します。
薬力学的効果
特にM3受容体からのチオトロピウムの解離は非常に遅く、M2サブタイプと比較してM3受容体サブタイプの場合、イプラトロピウムよりも有意に長い解離半減期を示します。高い有効性、受容体からの遅い解離、および局所吸入選択性COPD患者の有意で長期的な気管支拡張に臨床的に反映されています。
COPDの臨床的有効性と安全性
第III相臨床開発プログラムには、2,901人のCOPD患者（5mcgの臭化チオトロピウムで治療された1,308人）を対象とした2件の1年試験、2件の12週間試験、2件の4週間ランダム化二重盲検試験が含まれていました。 1年間のプログラムは、2つのプラセボ対照試験で構成されていました。 2つの12週間の研究は、アクティブコントロール薬（イプラトロピウム）とプラセボの両方に対してコントロールされました。 6つの研究すべてに肺機能の評価が含まれていました。さらに、2つの1年間の研究には、呼吸困難、健康関連の生活の質、および悪化の評価が含まれていました。
プラセボ対照試験
肺機能
吸入用チオトロピウム溶液を1日1回投与すると、プラセボと比較して、初回投与から30分以内に肺機能の有意な改善（1秒間の強制呼気量と強制肺活量）が得られました（30分でのFEV1の平均改善：0.113リットル。 95％CI：0.102〜0.125リットル、m
肺機能の改善は、プラセボと比較して24時間定常状態で維持されました（FEV1の平均改善：0.122リットル; 95％CI：0.106〜0.138リットル、p
薬力学的定常状態は1週間以内に達成されました。
Spiriva Respimatは、プラセボと比較して、患者の毎日の記録で測定した朝夕のPEFR（最大呼気流量）を有意に改善しました（PEFRの平均改善：平均朝の改善22 l / min; 95％CI：18〜55 l / min、p
Spiriva Respimatの気管支拡張作用は、耐性の問題が発生することなく、1年間の投与期間にわたって維持されました。
呼吸困難、健康関連の生活の質、長期1年間の研究におけるCOPDの悪化
呼吸困難
Spiriva Respimatは、プラセボ（平均改善1.05単位、95％CI：0.73〜1.38単位、p）と比較して呼吸困難（一過性呼吸困難指数を使用して評価）を有意に改善しました。
健康関連の生活の質
2つの1年間の臨床試験の終了時におけるSpirivaRespimatとプラセボの間の患者の生活の質の評価（セントジョージ呼吸器質問票を使用して測定）の平均合計スコアの改善は、3.5単位（95％）でした。 CI：2.1から4.9、p
COPDの再燃
3つの1年間のランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験において、Spiriva Respimatによる治療は、プラセボと比較してCOPD増悪のリスクを有意に減少させました。 COPDの悪化は、「治療の変更（全身性抗生物質および/またはコルチコステロイドの処方および/または処方された呼吸器薬の大幅な変更）を必要とする、3日以上続く少なくとも2つの呼吸イベント/症状の組み合わせ」と定義されました。 Spiriva Respimatによる治療は、COPD増悪による入院のリスクを低減しました（大規模な適切に動力を与えられた増悪研究で重要です）。
2つの第III相試験のプール分析と追加の増悪試験の個別の分析を表1に示します。抗コリン作用薬と長時間作用型ベータ作動薬を除くすべての呼吸器用医薬品は、併用療法として許可されました。アゴニスト、吸入コルチコステロイドおよびキサンチン。長時間作用型ベータ作動薬は、悪化研究でさらに許可されました。
表1：中等度から非常に重度のCOPD患者における入院を伴うCOPD増悪およびCOPD増悪の統計分析。
最初のイベントまでの時間：患者の25％が入院を伴う少なくとも1回のCOPD増悪/ COPD増悪を経験した治療日数。 研究Aでは、プラセボを服用している患者の25％が112日目までに悪化し、Spiriva Respimatでは25％が173日目までに悪化しました（p = 0.09）。研究Bでは、プラセボ治療を受けた患者の25％が日までに悪化しました。 74、Spiriva Respimatを使用した場合、患者の25％が149日目までに悪化しました（p
bハザード比は、コックス比例ハザードモデルを使用して推定されました。リスク低減の割合は100（1-ハザード比）です。
cポアソン回帰。リスク削減は100（1-レート比）です。
d集計は、研究の設計時に指定されました。2つの1年間の研究の個別分析では、悪化のエンドポイントが大幅に改善されました。
チオトロピウムに対する長期管理研究
SpirivaRespimatとSpirivaHandiHaler（Spiriva Respimatで治療された5,711人の患者; Spiriva HandiHalerで治療された5,694人の患者）。主要評価項目は、最初のCOPD増悪までの時間、すべての原因による死亡までの時間、およびサブスタディ（906人の患者）では、FEV1トラフ（投与前）でした。
最初のCOPD増悪までの時間は、SpirivaRespimatとSpirivaHandiHalerを使用した研究中、数値的に類似していました（ハザード比（Spiriva HandiHaler / Spiriva Respimat）0.98、95％CI 0.93〜1.03）。最初のCOPD増悪までの日数の中央値は、Spiriva Respimatで756日、SpirivaHandiHalerで719日でした。
Spiriva Respimatの気管支拡張作用は120週間持続し、SpirivaHandiHalerと同様でした。SpirivaHandiHalerと比較したSpirivaRespimatのトラフFEV1の平均差は-0.010l（95％CI -0.038〜0.018 L）でした。
SpirivaRespimatとSpirivaHandiHalerを比較した市販後のTIOSPIR研究では、すべての原因による死亡率（生命状態のフォローアップを含む）はハザード比（Spiriva Respimat / Spiriva HandiHaler）= 0.96、95％CI 0.84-1.09で類似していた。それぞれの治療への曝露は13,135および13,050患者年でした。
計画された治療期間の終わりまで生命状態を追跡したプラセボ対照試験では、Spiriva Respimatはプラセボと比較してすべての原因による死亡率の数値的増加を示しました（率比（95％信頼区間）1、33）、 SpirivaRespimat治療への2,574患者年の曝露。既知のリズム障害のある患者で過剰死亡率が観察されました。SpirivaHandiHalerは、死亡リスクの13％の減少を示しました（フォローアップ時の生命状態を含むハザード比（チオトロピウム/プラセボ）= 0.87; 95％CI、0.76〜0.99）。 SpirivaHandiHalerによる治療は10,927患者年でした。 Spiriva HandiHalerを用いたプラセボ対照試験、およびSpirivaRespimatとSpirivaHandiHalerを比較したTIOSPIR試験では、既知のリズム障害のある患者のサブグループで死亡の過剰リスクは観察されませんでした。
小児人口
COPD
欧州医薬品庁は、COPDの小児集団のすべてのサブセットでSpiriva Respimatを使用した研究結果を提出する義務を放棄しました（小児の使用についてはセクション4.2を参照）。
嚢胞性線維症における臨床的有効性と安全性
嚢胞性線維症の臨床開発プログラムには、5か月以上の959人の患者を対象に実施された3つの多施設共同研究が含まれていました。 5歳未満の患者は、フェイスマスク付きのスペーサー（AeroChamber Plus）を使用し、安全性評価のみに含まれていました。 2つの重要な研究（第II相用量設定試験と第III相確認試験）は、肺機能に対するSpiriva Respimat（チオトロピウム5 mcg：469人の患者）の効果を比較しました（FEV1は予測されたAUC0-4hとトラフFEV1のパーセンテージとして表されます） 12週間のランダム化二重盲検期間におけるプラセボ（315人の患者）との比較。第III相試験には、「最長12か月の長期延長、非盲検」も含まれていました。これらの試験では、長時間作用型ベータ作動薬、粘液溶解薬などの抗コリン薬を除くすべての呼吸器薬が併用療法として許可されました。
肺機能への影響を表2に示します。症状と健康状態（呼吸器および全身症状の質問票によって評価された悪化および嚢胞性線維症の質問票によって評価された生活の質）の有意な改善は観察されませんでした。
表2：12週間後のベースラインからの絶対変化に対するプラセボとの調整平均差
共同プライマリエンドポイント
嚢胞性線維症の研究で観察されたすべての副作用は、チオトロピウムの望ましくない影響です（セクション4.8を参照）。 12週間の二重盲検期間中に関連すると考えられる最も一般的に観察された有害事象は、咳（4.1％）と口渇（2.8％）でした。
相関関係に関係なく、嚢胞性線維症で特に懸念される有害事象を報告する患者の数と割合を表3に示します。チオトロピウムでは、嚢胞性線維症の症状と見なされる徴候と症状は、統計的に有意ではありませんが、主に11歳以下の患者で数値的に増加しました。年。
表3：相関関係に関係なく、12週間の治療期間にわたる年齢層別の嚢胞性線維症に特に関心のある有害事象を有する患者の割合（プールされたフェーズIIおよびフェーズIIIデータ）
「遠位腸閉塞症候群」および「喀痰の増加」はMedDRAの優先用語です。「気道感染症」はグループで最高レベルのMedDRA用語です。「腹痛」、「便秘」および「増悪」はMedDRAの優先用語から収集されます。 。
プラセボにランダム化された34人（10.9％）の患者とSpiriva Respimatにランダム化された56人（12.0％）の患者が重篤な有害事象を経験しました。
欧州医薬品庁は、1歳未満の小児集団のサブグループでSpirivaRespimatを使用した研究結果を提出する義務を放棄しました。
05.2「薬物動態特性-
a）一般的な紹介
臭化チオトロピウムは非キラルな第四級アンモニウム化合物であり、水に適度に溶けます。臭化チオトロピウムは、レスピマット吸入器を介して投与される吸入液として利用できます。吸入用量の約40％は肺、標的臓器に沈着し、残りは胃腸管に沈着します。以下に説明する薬物動態データの一部は、用量で得られたものです。治療に推奨されるものよりも高い。
b）医薬品投与後の有効成分の一般的特徴
吸収：健康な若いボランティアによる吸入後、尿中排泄データは、吸入された用量の約33％が体循環に到達することを示唆しています。臭化チオトロピウムの経口液剤は、2〜3％の絶対バイオアベイラビリティを持っています。食物がこの第四級アンモニウム化合物の吸収に影響を与えることは期待されていません。
臭化チオトロピウムの最大血漿中濃度は、吸入後5〜7分で観察されました。
定常状態では、COPD患者で10.5 pg / mLの最大血漿チオトロピウムレベルに達し、マルチコンパートメント方式で急速に減少しました。定常状態のトラフ血漿濃度は1.60pg / mLでした。
Respimatデバイスを介したチオトロピウムの吸入後のチオトロピウムへの全身曝露は、Handihalerデバイスを介した吸入チオトロピウムの曝露と同様でした。
分布：薬物の血漿タンパク結合は72％で、分布容積は32 l / kgです。肺の局所濃度は不明ですが、投与方法は肺の濃度がかなり高いことを示唆しています。ラットでの研究は、チオトロピウムが関連する程度まで血液脳関門を通過しないことを示しました。
生体内変化：生体内変化の程度は低いです。これは、若い健康なボランティアに静脈内投与した後の未変化の薬物の74％の尿中排泄から明らかです。臭化チオトロピウムエステルは、ムスカリン受容体に対して不活性なアルコール（N-メチルスコピン）と酸化合物（ジチエニルグリコール酸）に非酵素的に切断されます。肝ミクロソームとヒト肝細胞を用いたinvitro実験では、追加の（静脈内）薬物がシトクロムP450（CYP）によって代謝され、さまざまな第II相代謝物で酸化とそれに続くグルタチオンとの抱合が生じることが示唆されています。
肝ミクロソームでのinvitro研究により、CYP 2D6（および3A4）阻害剤、キニジン、ケトコナゾール、ゲストデンによって酵素経路が阻害されることが明らかになりました。したがって、CYP 2D6および3A4は、用量のごく一部を排除する役割を担う代謝経路に関与しています。
臭化チオトロピウムは、治療濃度を超える濃度でも、ヒト肝ミクロソームのCYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1、または3Aを阻害しません。
排除：チオトロピウムの有効半減期は、健康なボランティアとCOPD患者の吸入後27〜45時間です。若い健康なボランティアの静脈内投与後の総クリアランスは880ml /分でした。静脈内投与した場合、臭化チオトロピウムは主に尿中に変化せずに排泄されます（74％）。
COPD患者が溶液を吸入した後、定常状態では、用量の18.6％（0.93 mcg）が尿を介して排泄され、残りは主に腸から吸収されない薬剤であり、糞便中に排泄されます。
健康なボランティアが溶液を吸入した後、用量の20.1〜29.4％が尿を介して排泄され、残りは主に腸から吸収されない薬物であり、糞便から排泄されます。
チオトロピウムの腎クリアランスはクレアチニンクリアランスを超えており、尿中の分泌を示しています。
COPD患者による1日1回の慢性吸入後、定常状態の薬物動態は7日目までに達成され、その後は蓄積しませんでした。
直線性/非線形性：チオトロピウムは、製剤に関係なく、治療範囲で線形の薬物動態を示します。
c）患者の特徴
高齢者患者：主に腎臓から排泄されるすべての医薬品で予想されるように、加齢はチオトロピウムの腎クリアランスの低下と関連していました（COPD患者の347ml /分から
腎不全の患者：COPD患者に定常状態でチオトロピウムを1日1回吸入投与した後、軽度の腎不全（ClCR 50-80 ml / min）により、わずかに高いAUC0-6、ss（1.8〜30％大きい）および同様の値が得られました。正常な腎機能（ClCR> 80ml /分）の患者と比較したCmaxのss。
中等度から重度の腎機能障害（ClCR）のCOPD患者
肝不全の患者：肝不全は、チオトロピウムの薬物動態に関連する影響を及ぼさないと想定されています。チオトロピウムは、主に腎臓を介して排泄され（若い健康なボランティアでは74％）、エステルが薬理学的に不活性な生成物に単純に非酵素的に解離します。
COPDの日本人患者：断面比較研究では、定常状態での投与10分後のチオトロピウムの平均ピーク血漿濃度は、チオトロピウム吸入後の白人患者よりも日本人COPD患者で20％から70％高かったが、c "は日本人の死亡率または心臓リスクは白人患者よりも高い。他の民族または人種については、不十分な薬物動態データが利用可能である。
小児患者:
小児患者はCOPDプログラムに含まれていませんでした（セクション4.2を参照）。小児患者は、成人も対象とする嚢胞性線維症の臨床プログラムの一環として研究されました。
5μgのチオトロピウムを吸入した後、嚢胞性線維症の患者および5歳以上の患者のチオトロピウムの血漿レベルは、定常状態投与の5分後に10.1 pg / mlであり、その後急速に減少しました。嚢胞性線維症および体重年齢の患者で利用可能な用量の割合。
d）薬物動態と薬力学の関係
薬物動態と薬力学の間に直接的な相関関係はありません。
05.3前臨床安全性データ-
薬剤耐性、反復投与毒性、生殖毒性の従来の研究で観察された多くの効果は、臭化チオトロピウムの抗コリン作用によって説明することができます。典型的な影響は動物で観察されています：食物消費の減少と体重増加の抑制、口と鼻の乾燥、流涙と唾液分泌の減少、頻脈と心拍数の増加繰り返し投与毒性研究で認められた他の関連する影響は次のとおりでした：呼吸管の軽度の刺激ラットおよびマウスでは、鼻炎および鼻腔および喉頭の上皮の変化、タンパク質沈着を伴う前立腺炎、およびラット膀胱の結石症によって証明された。
生後7日目から性的成熟に暴露された幼若ラットでは、反復投与毒性試験および鼻炎で観察されたのと同じ直接的および間接的な薬理学的変化が観察された。全身毒性は見られず、主要な発達パラメーター、気管または主要な臓器の発達に対する毒物学的に関連する影響は観察されなかった。
妊娠、胎児/胎児の発育、分娩または出生後の発育に対する悪影響は、母体に有毒な投与量でのみ実証することができます。臭化チオトロピウムは、ラットまたはウサギで催奇形性を示さなかった。ラットで実施された一般的な生殖および出産の研究では、治療を受けた親またはその子孫のいずれの投与量でも、出産および交配能力に悪影響を与える兆候はありませんでした。
呼吸器（刺激）および泌尿生殖器（前立腺炎）の変化と生殖毒性は、治療用量の5倍を超える用量への局所または全身暴露後に観察された。遺伝子毒性と発がん性に関する研究では、ヒトに対する特定のリスクは明らかにされていません。
06.0医薬品情報-
06.1添加剤-
塩化ベンザルコニウム
エデト酸ナトリウム
精製水
3.6％塩酸（pH調整剤として）
06.2非互換性 "-
関係ありません。
06.3有効期間 "-
3年。
使用中：3ヶ月。
06.4保管に関する特別な注意事項-
凍結しないでください。
06.5即時包装の性質と包装の内容-
医薬品と接触する容器の種類と材質：
この溶液は、シーリングシリコンリングが組み込まれたポリプロピレンカプセルを備えたポリエチレン/ポリプロピレンカートリッジに含まれています。カートリッジはアルミシリンダーの中に挿入されます。
利用可能なパッケージとデバイス。
シングルパック：1つのレスピマット吸入器と1つのカートリッジで60回のパフ（30回分の薬）を提供します。
ダブルパック：2つのシングルパック。それぞれに1つのレスピマット吸入器と1つのカートリッジが含まれ、60回のパフ（30回分の薬）を提供します。
トリプルパック：3つのシングルパック。それぞれに1つのレスピマット吸入器と1つのカートリッジが含まれ、60回のパフ（30回分の薬）を提供します。
8個入りパック：8個のシングルパック。それぞれに1個のレスピマット吸入器と1個のカートリッジが含まれ、60回のパフ（30回分の薬）を提供します。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用と取り扱いの説明-
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0「マーケティング承認」の保有者-
ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルGmbH
Binger Strasse、173
D-55216インゲルハイム・アム・ライン
ドイツ
イタリアの法定代理人
ベーリンガーインゲルハイムイタリアS.p.A.
Lorenzini経由、8
20139ミラノ
08.0マーケティング承認番号-
038880011「2.5mcg、吸入用溶液」レスピマット吸入器1個+60パフのPE / PPカートリッジ1個
038880023「2.5mcg、吸入用溶液」レスピマット吸入器2個+60パフのPE / PPカートリッジ2個
038880035「2.5mcg、吸入用溶液」3つのレスピマット吸入器+60パフの3つのPE / PPカートリッジ
038880047「2.5mcg、吸入用溶液」レスピマット吸入器8個+60パフのPE / PPカートリッジ8個
09.0最初の承認または承認の更新の日付-
2010年12月28日/ 2012年7月24日
10.0テキストの改訂日-
2015年3月4日
