有効成分：テノホビルジソプロキシル
Viread 33 mg / g顆粒
Vireadの添付文書は、パックサイズで利用できます。- Viread 123mgフィルムコーティング錠
- Viread 163mgフィルムコーティング錠
- Viread 204mgフィルムコーティング錠
- Viread 245mgフィルムコーティング錠
- Viread 33 mg / g顆粒
適応症なぜVireadが使用されているのですか？それはなんのためですか？
Vireadには、有効成分のテノホビルジソプロキシルが含まれています。この活性物質は、HIV感染症の治療に使用される抗レトロウイルス薬または抗ウイルス薬です。テノホビルは、一般にNRTIとして知られているヌクレオチド逆転写酵素阻害剤であり、 HIV感染症の治療のためのVireadは常に他の薬と組み合わせて使用する必要があります。
Viread 33 mg / g顆粒は、HIV（ヒト免疫不全ウイルス）感染症の治療薬です。それは以下のために示されます：
- 大人
- 耐性の発現のためにもはや完全に効果がない、または副作用を引き起こしている他のHIV薬ですでに治療されている2歳から18歳未満の子供および青年
Viread 33 mg / g顆粒は、HBV（B型肝炎ウイルス）感染症である慢性B型肝炎の治療薬でもあります。
- 大人
- 12歳から18歳未満の青年
Viread forHBVで治療するためにHIVに感染していてはなりません。
この薬はHIV感染症の治療法ではありません。Vireadを服用している間も、HIV感染症に関連する感染症やその他の病気にかかる可能性があります。 HIVやHBVを他人に感染させることもあるので、他人に感染しないように注意することが重要です。
Vireadを使用すべきでない場合の禁忌
Vireadを服用しないでください
- テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、またはセクション6に記載されているこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合。
これが当てはまる場合は、すぐに医師に伝え、Vireadを服用しないでください。
使用上の注意Vireadを服用する前に知っておくべきこと
Vireadを服用する前に、医師または薬剤師に相談してください。
- 感染症を他人に感染させないように注意してください。抗レトロウイルス療法の効果によりリスクは軽減されますが、この薬を服用している間もHIVに感染する可能性があります。この薬の感染を防ぐために必要な予防措置について医師と話し合ってください。他の人に。 Vireadは、性的接触や血液汚染によってHBVが他の人に感染するリスクを軽減しません。これを回避するために、引き続き予防策を講じる必要があります。
- 腎臓病にかかったことがある場合、または検査で腎臓の問題が示された場合は、医師または薬剤師に伝えてください。すでに腎臓に問題がある青年には、Vireadを投与しないでください。治療を開始する前に、医師は腎臓機能を評価するために血液検査を命じることがあります。Vireadは治療中に腎臓に影響を与える可能性があります。医師は治療中に血液検査を命じて腎臓の働きを監視することがあります。腎臓。成人の場合、医師は医師の指示がない限り、処方された用量を減らさないでください。
Vireadは、腎臓に損傷を与える可能性のある他の薬と一緒に服用しないでください（他の薬とVireadを参照）。これが避けられない場合、医師は週に一度赤ちゃんの腎臓機能を監視します。
- 骨の問題：抗レトロウイルス薬の併用療法を受けている一部の成人HIV患者は、骨壊死（骨への血液供給の不足によって引き起こされる骨組織の死）と呼ばれる骨疾患を発症する可能性があります。抗レトロウイルス薬の併用療法の期間、コルチコステロイドの使用、アルコール摂取、重度の免疫抑制、とりわけより高い体重指数は、この病気の発症の多くのリスク要因のいくつかである可能性があります。骨壊死の兆候は、関節のこわばり、痛み、痛み（特に股関節、膝、肩）、および動きの困難です。これらの症状のいずれかに気付いた場合は、医師に連絡してください。
腎臓の尿細管細胞の損傷により、骨の問題（骨折を引き起こすこともあります）も発生する可能性があります（セクション4、起こりうる副作用を参照）。
- 肝炎などの肝障害があった場合は医師に相談してください。抗レトロウイルス薬で治療されている慢性B型またはC型肝炎などの肝障害のある患者は、重篤で生命を脅かす肝合併症のリスクが高くなります。 B型肝炎の場合、医師はあなたに最適な治療法を慎重に検討します。肝疾患や慢性B型肝炎にかかったことがある場合は、医師が肝機能を監視するために血液検査を命じることがあります。
- 感染に注意してください。進行したHIV（AIDS）があり、「感染症」がある場合、Vireadによる治療を開始すると、「感染症」の症状と既存の感染症の炎症または症状の悪化が発生する可能性があります。これらの症状は、システム本体の免疫系が感染症との戦い。 Vireadの服用を開始した直後に、炎症や感染の兆候がないか確認してください。炎症や感染の兆候に気づいたら、すぐに医師に相談してください。
日和見感染症に加えて、HIV感染症の治療薬を服用し始めた後、自己免疫疾患（免疫系が健康な体組織を攻撃するときに発生する状態）も発生する可能性があります。自己免疫疾患は、治療開始から数か月後に発生する可能性があります。感染症の症状や、筋力低下、体幹に上る手足の初期の衰弱、触診、振戦、活動亢進などの他の症状に気付いた場合は、すぐにお知らせください。 。あなたの医者は必要な治療を要求します。
- 65歳以上の場合は医師または薬剤師に相談してください。 Vireadは65歳以上の患者で研究されていません。あなたがこの年齢を超えていて、Vireadを処方されている場合、あなたの医者はあなたを注意深く監視します。
子供と青年
Viread 33 mg / g顆粒は、次の場合にのみ表示されます。
- HIV-1に感染した2歳から18歳未満の子供および青年で、耐性の発現により完全に効果がなくなった、または望ましくない影響を引き起こした他のHIV薬ですでに治療されている
- HBVに感染した12歳から18歳未満の青年
Viread 33 mg / g顆粒は、次のカテゴリには適していません。
- 2歳未満のHIV感染児には適応されない
- HBV（B型肝炎ウイルス）に感染した12歳未満の子供には適応されません
ポソロジーについては、セクション3、Vireadの服用方法を参照してください。
相互作用どの薬または食品がVireadの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
- Vireadを開始するとき、HBVとHIVの両方に感染している場合は、医師が処方した抗HIV薬の服用を中止しないでください。
- フマル酸テノホビルジソプロキシルまたはアラフェナミドテノホビルを含む他の薬をすでに服用している場合は、Vireadを服用しないでください。アデホビルジピボキシル（慢性B型肝炎の治療に使用される薬）を含む薬と一緒にVireadを服用しないでください。
- 腎臓に害を及ぼす可能性のある他の薬を服用しているかどうかを医師に伝えることは特に重要です。これらには以下が含まれます：
- アミノグリコシド、ペンタミジンまたはバンコマイシン（細菌感染用）
- アンホテリシンB（真菌感染症用）
- ホスカルネット、ガンシクロビルまたはシドフォビル（ウイルス感染用）
- インターロイキン-2（癌の治療用）
- アデホビルジピボキシル（HBV用）
- タクロリムス（免疫系を抑制するため）
- 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID、骨や筋肉の痛みを和らげるために使用）
- ジダノシンを含む他の薬（HIV感染症用）：ジダノシンを含む他の抗ウイルス薬とVireadを服用すると、血中のジダノシンのレベルが上昇し、CD4細胞数が減少する可能性があります。フマル酸テノホビルジソプロキシルとジダノシンを含む薬を一緒に服用すると、膵臓の炎症と乳酸アシドーシス（血中の過剰な乳酸）のまれな報告であり、時には死に至りました。医師は、テノホビルとジダノシンを組み合わせて治療するかどうかを慎重に検討する必要があります。
- C型肝炎感染を治療するためにレジパスビル/ソフォスブビルを服用しているかどうかを医師に伝えることも重要です。
食べ物や飲み物とViread
Viread顆粒は、噛んではいけない柔らかい食品（ヨーグルト、リンゴのピューレ、離乳食など）と混合する必要があります。噛むと、顆粒を含む混合物は非常に苦い味がします。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を服用する前に医師または薬剤師に相談してください。
- 医師と特に話し合わない限り、妊娠中はVireadを服用しないでください。妊娠中の女性におけるVireadの使用に関する臨床データは限られていますが、厳密に必要な場合を除いて、通常は使用されません。
- Vireadで治療されている間は妊娠しないようにしてください。あなたは妊娠を避けるために効果的な避妊を使用しなければなりません。
- 妊娠している、または妊娠を計画していることがわかっている場合は、あなたと赤ちゃんにとっての抗レトロウイルス療法の潜在的な利点とリスクについて医師に相談してください。
- 妊娠中にすでにVireadを服用している場合、医師は定期的に血液検査やその他の診断検査を依頼して、赤ちゃんの発育を監視することがあります。母親が妊娠中にNRTIを服用した子供では、HIV保護の利点が副作用のリスクを上回りました。
- Vireadで治療されている間は授乳しないでください。その理由は、この薬の有効成分が人間の母乳に排泄されるためです。
- HIVまたはHBVに感染している女性の場合は、母乳で育てないことをお勧めします。これは、ミルクを介してウイルスが赤ちゃんに感染するのを防ぐためです。
機械の運転と使用
Vireadはめまいを引き起こす可能性があります。 Vireadの服用中にめまいを感じる場合は、運転したり自転車に乗ったり、道具や機械を使用したりしないでください。
Viread顆粒にはマンニトールが含まれています
マンニトールは軽度の下剤効果があります。
投与量、投与方法および投与時間Vireadの使用方法：Posology
- 常に医師または薬剤師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
推奨用量は次のとおりです。
- 12歳から18歳未満で、体重が35 kg以上の成人および青年：245 mg、1日1回7.5スクープの顆粒に相当します。
- 2歳から12歳未満の子供：子供の1日量は体重によって異なります。あなたの医者はあなたの子供の体重に基づいてViread顆粒の正しい用量を計算します。
Viread顆粒は、付属の計量カップで投与する必要があります。
各レベル計量スプーンは、33 mgのテノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）を含む1gの顆粒を供給します。
- 計量カップを縁まで満たします。
- きれいなナイフの刃を使用して、余分な顆粒を滑らかにします。
- ½スクープの場合：
- 側面の「½」マークまで計量カップを満たします。
- ボウルに正しい数のグラニュールのレベルスクープを注ぎます。
- 顆粒は、ヨーグルト、リンゴのピューレ、離乳食など、噛んではいけない柔らかい食品と混合する必要があります。顆粒の1レベルのスクープは、大さじ1杯（15ml）の柔らかい食品と混合する必要があります。顆粒を液体物質と混合しないでください。
- 食品と混合した顆粒はすぐに飲み込む必要があります。
- 毎回、準備されたすべての混合物を服用する必要があります。
- 常に医師が推奨する用量を服用してください。これは、薬が完全に効果的であることを確認し、治療に対する抵抗性を発症するリスクを減らすためです。あなたの医者があなたに指示しない限り、あなたの用量を変えないでください。
- あなたが成人で腎臓に問題がある場合、あなたの医者はあなたに顆粒の1日量を減らすように処方するかもしれません。
- あなたがHBVを持っている場合、あなたの医者はあなたがHBVとHIVの両方を持っているかどうかを確認するためにあなたにHIV検査を提供するかもしれません。
これらの薬の服用に関するガイダンスについては、他の抗レトロウイルス薬のパッケージリーフレットを参照してください。
そしてVireadを取るのを忘れる
Vireadの投与を逃さないことが重要です。飲み忘れた場合は、飲み忘れてからの経過時間を計算してください。
- 普段服用してから12時間以内の場合は、できるだけ早く飲んでから、次の服用時間に服用してください。
- 通常の服用時間から12時間以上経過している場合は、忘れた分は飲まないでください。次の服用を定期的に行ってください。忘れた錠剤を補うために2回分を飲まないでください。
Vireadを服用してから1時間以内に気分が悪くなった場合は、別の錠剤を服用してください。 Vireadを服用してから1時間以上「嘔吐した場合」は、別の「タブレット」を服用しないでください。
Vireadの服用をやめた場合
医師に相談せずにVireadの服用を中止しないでください。Vireadを中止すると、医師が処方した治療の効果が低下する可能性があります。
B型肝炎感染またはHIVとB型肝炎が一緒になっている場合（重複感染）、最初に医師に連絡せずにViread治療を中止しないことが特に重要です。一部の患者は、中止後の症状や血液検査で示されるように、肝炎の悪化を経験しています。 Viread：治療を中止した後、数ヶ月間血液検査を繰り返す必要があるかもしれません。進行した肝疾患または肝硬変の患者では、一部の患者で肝炎の悪化につながる可能性があるため、治療の中止は推奨されません。
- 特に副作用を経験した場合や他の病気がある場合は、何らかの理由でVireadを「停止」する前に医師に相談してください。
- 治療を中止した後に観察された新しい症状や異常な症状、特に通常はB型肝炎感染に関連する症状があれば、すぐに医師に報告してください。
- Viread顆粒を再開する前に医師に連絡してください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取Vireadを飲みすぎた場合の対処方法
誤ってVireadを飲みすぎると、この薬に起こりうる副作用が発生するリスクが高まる可能性があります（セクション4「起こりうる副作用」を参照）。医師または最寄りの緊急センターに連絡してください。あなたが取ったものを簡単に説明できるように、あなたと一緒に顆粒のボトルを持っていってください。
副作用Vireadの副作用は何ですか
HIV治療中は、体重が増加し、血中脂質とブドウ糖のレベルが上昇する可能性があります。これは、健康とライフスタイルの回復に部分的に関連しており、血中脂質の場合は、HIVに対する同じ薬である場合もあります。医者はこれらの変化について子供をチェックします。
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
考えられる深刻な副作用：すぐに医師に伝えてください
- 乳酸アシドーシス（血中の過剰な乳酸）はまれですが（1,000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）、致命的となる可能性のある重篤な副作用です。次の副作用は乳酸アシドーシスの兆候である可能性があります。
- 深くて速い呼吸
- 眠気
- 吐き気、嘔吐、腹痛
あなたの子供が乳酸アシドーシスを持っていると思うならば、すぐにあなたの医者に連絡してください。
その他の考えられる深刻な副作用
以下の副作用はまれです（治療を受けた100人の患者ごとに最大1人に影響します）：
- 膵臓の炎症によって引き起こされる腹部（腹部）の痛み
- 腎臓の特定の細胞（尿細管細胞）への損傷
次の副作用はまれです（治療された1,000人の患者ごとに最大1人に影響します）：
- 腎臓の炎症、大量の尿、喉の渇き
- 腎不全を含む腎臓の問題によって引き起こされる尿と腰痛の変化
- 腎臓の尿細管細胞の損傷から発生する可能性のある骨の軟化（骨の痛みや時には骨折を伴う）
- 脂肪肝
あなたの子供がこれらの深刻な副作用のいずれかを持っていると思うならば、あなたの医者に連絡してください。
より頻繁な副作用
以下の副作用は非常に一般的です（治療された100人の患者のうち少なくとも10人に発生します）：
- 下痢、嘔吐、吐き気、めまい、発疹、脱力感
ラボテストでも次のことが示されました。
- 血中のリン酸塩の減少
その他の考えられる副作用
以下の副作用が一般的です（治療を受けた100人の患者ごとに最大10人に影響します）：
- 腸内ガス
ラボテストでも次のことが示されました。
- 肝臓の問題
以下の副作用はまれです（治療を受けた100人の患者ごとに最大1人に影響します）：
- 筋肉の衰弱、筋肉痛または筋力低下
ラボテストでも次のことが示されました。
- 血中のカリウムの減少
- 血中クレアチニンの増加
- 膵臓の問題
尿細管細胞の損傷により、筋肉の破壊、骨の軟化（骨の痛み、場合によっては骨折を伴う）、筋肉痛、筋力低下、および血液中のカリウムまたはリン酸の減少が発生する可能性があります。
次の副作用はまれです（治療された1,000人の患者ごとに最大1人に影響します）：
- 肝臓の炎症による腹部（腹部）の痛み
- 顔、唇、舌、喉の腫れ
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
{EXP}以降のボトルとカートンに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
25°C以上で保管しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
その他の情報
Vireadに含まれるもの
- 有効成分はテノホビルです。 1グラムのViread顆粒には、33 mgのテノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）が含まれています。
- 他の成分は、エチルセルロース（E462）、ヒドロキシプロピルセルロース（E463）、マンニトール（E421）、二酸化ケイ素（E551）です。セクション2「Viread顆粒にはマンニトールが含まれています」を参照してください。
Vireadの外観とパックの内容
この薬は白いコーティングされた顆粒で構成されています。顆粒は、パッケージに付属の計量カップとともに、60gの顆粒が入ったボトルで提供されます。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
VIREAD 33 MG / Gグラム
02.0定性的および定量的組成
各スクープは、33 mgのテノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）を含む1グラムの顆粒を提供します。
既知の効果を持つ賦形剤： 1グラムの顆粒には622mgのマンニトールが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
粒状。
マスクされた味の白いコーティングされた顆粒。
04.0臨床情報
04.1治療適応
HIV-1感染
Viread 33 mg / g顆粒は、他の抗レトロウイルス医薬品と組み合わせて、2〜2歳の小児患者の治療に適応されます。
Viread 33 mg / g顆粒は、固形剤形が適切でないHIV-1感染成人における他の抗レトロウイルス医薬品との組み合わせでも示されます。
成人では、HIV-1感染におけるVireadの利点の証拠は、ウイルス量が多い（> 100,000コピー/ ml）患者を含む前治療を受けていない患者での研究とVireadが初期のウイルス学的反応が不十分であることが示された抗レトロウイルス医薬品で以前に治療された患者の最適化されたバックグラウンド療法（主にトリプル療法）に追加されました（
以前に抗レトロウイルス治療の経験があるHIV-1感染患者を治療するためにVireadを使用する選択は、個々のウイルス耐性試験および/または以前の治療の結果に基づく必要があります。
B型肝炎感染
Viread 33 mg / g顆粒は、固形剤形が適切でない成人の慢性B型肝炎の治療に適応されます。
•活発なウイルス複製の証拠、持続的に上昇した血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベル、および活発な炎症および/または線維症の組織学的証拠を伴う代償性肝疾患（セクション5.1を参照）
•ラミブジン耐性B型肝炎ウイルスの証拠（セクション4.8および5.1を参照）。
•代償不全の肝疾患（セクション4.4、4.8、および5.1を参照）。
Viread 33 mg / g顆粒は、12〜2歳の青年の慢性B型肝炎の治療にも適応されます。
•代償性肝疾患および活動性免疫疾患の証拠、すなわち、活動性ウイルス複製、持続的に上昇した血清ALT、および活動性炎症および/または線維症の組織学的証拠（セクション4.4、4.8および5.1を参照）。
04.2投与の形態と方法
治療は、HIV感染の現場管理および/または慢性B型肝炎の治療に経験のある医師が開始する必要があります。
投与量
HIV-1：推奨用量は、体重1キログラムあたり6.5 mgのテノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）を1日1回、食物と一緒に摂取することです。表1を参照してください。
6.5 mg / kgの顆粒の投与量に関しては限られた臨床データが利用可能です。 ＆EGRAVE;したがって、この投与量の有効性と安全性を注意深く監視する必要があります。
表1：2〜2歳の小児患者の投与量
Vireadは、6〜2歳のHIV-1感染小児患者向けに123 mg、163 mg、204mgのフィルムコーティング錠としても入手可能です。
Vireadは、12歳で体重が35kg以上の青年のHIV-1感染症および慢性B型肝炎の治療用の245mgフィルムコーティング錠としても入手可能です。
12歳の成人および青年で、HIV感染症の治療または慢性B型肝炎の治療に推奨されるVireadの用量は245 mgで、1日1回、7.5スクープの顆粒に相当します。
Vireadは、成人のHIV-1感染症および慢性B型肝炎の治療用に245mgのフィルムコーティング錠としても入手可能です。
慢性B型肝炎： 最適な治療期間は不明です。以下の場合、治療の中止が考慮される場合があります。
•肝硬変のないHBeAg陽性患者では、HBe抗体陽転（抗HBeによるHBeAgおよびHBV DNAの喪失）の確認後、またはHBs抗体陽転まで、または有効性が失われた場合（段落を参照）、少なくとも6〜12か月間治療を行う必要があります。 4.4）。後期ウイルス学的再発の治療を中止した後は、血清ALTおよびHBVDNAレベルを定期的に監視する必要があります。
•肝硬変のないHBeAg陰性患者では、少なくともHBのセロコンバージョンまで、または有効性の喪失の証拠があるまで治療を行う必要があります。 2年を超える長期治療では、選択した治療法の適切性を定期的に再評価することをお勧めします。
逃した用量
患者が通常の時間から12時間以内にVireadの服用を逃した場合、彼らは食べ物と一緒にできるだけ早くVireadを服用し、通常の服用スケジュールを続ける必要があります。患者が12時間以上Vireadの服用を逃した場合、次の服用の時間です。忘れた分は飲まないで、通常の服用スケジュールを続けてください。
患者がVireadを服用してから1時間以内に嘔吐した場合は、別の服用をする必要があります。患者がVireadを服用してから1時間以上嘔吐した場合、別の服用をする必要はありません。
特別な人口
高齢者
65歳以上の患者に対する推奨用量の基礎となる利用可能なデータはありません（セクション4.4を参照）。
腎機能障害
テノホビルは腎排泄によって排除され、テノホビル曝露は腎機能障害のある患者で増加します。
大人
中等度および重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス、クレアチニンクリアランス50〜80 ml /分）の成人患者におけるフマル酸テノホビルジソプロキシルの安全性と有効性のデータ。したがって、フマル酸テノホビルジソプロキシルは、治療の潜在的な利点が潜在的なリスクを上回ると考えられる場合にのみ、腎臓に問題のある成人患者に使用する必要があります。クレアチニンクリアランスのある患者には、テノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）33 mg / g顆粒の用量調整が推奨されます。
軽度の腎機能障害（クレアチニンクリアランスが50〜80 mL /分）
軽度の腎機能障害のある患者に、7.5スクープの顆粒に相当する245 mgのテノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）を1日1回投与することを支持する臨床試験のデータはほとんどありません。
テノフォビルジソプロキシル（フマル酸塩として）33 mg / g顆粒の毎日の用量調整は、中等度（クレアチニンクリアランスが30〜49 ml /分）または重度の腎機能障害（HIV陰性被験者および非HIV陰性被験者における単回投与の薬物動態クレアチニンクリアランス）の患者に推奨されます。血液透析を必要とする末期腎疾患を含む、さまざまな程度の腎機能障害を伴うHBV感染被験者。これらの薬物動態モデリングデータは、臨床試験では確認されていません。したがって、これらの患者では、治療に対する臨床反応と腎機能を注意深く監視する必要があります（セクションを参照）。 4.4および5.2）。
中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランスは30〜49 ml /分）
132 mg（4スクープ）のテノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）33 mg / gの顆粒を1日1回投与することをお勧めします。
重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス
クレアチニンクリアランスが20〜29 mL / minの患者の場合：1日1回65 mg（2スクープ）のテノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）33 mg / g顆粒の投与が推奨されます。
クレアチニンクリアランスが10〜19 mL / minの患者の場合：33 mg（1スクープ）テノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）33 mg / g顆粒を1日1回推奨します。
血液透析を受けている患者：16.5 mg（0.5スクープ）のテノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）33 mg / g顆粒は、各4時間の血液透析セッションの完了後に投与できます。
これらの用量調整は、臨床試験では確認されていません。したがって、治療および腎機能に対する臨床反応を注意深く監視する必要があります（セクション4.4および5.2を参照）。
クレアチニンクリアランスのある非血液透析患者に対しては、推奨用量を作成することはできません。
小児患者
フマル酸テノホビルジソプロキシルの使用は、腎機能障害のある小児患者には推奨されません（セクション4.4を参照）。
肝機能障害
肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません（セクション4.4および5.2を参照）。
HIVの重複感染の有無にかかわらず、慢性B型肝炎の患者でViread療法を中止する場合、そのような患者は肝炎の悪化について注意深く監視する必要があります（セクション4.4を参照）。
小児人口
2歳未満のHIV-1感染小児におけるフマル酸テノホビルジソプロキシルの安全性と有効性は確立されていません。データはありません。
2歳から2歳の慢性B型肝炎の小児におけるフマル酸テノホビルジソプロキシルの安全性と有効性
投与方法
Viread顆粒は、付属の計量カップで投与する必要があります。 1レベルのスクープは、33 mgのテノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）を含む1gの顆粒を供給します。 Viread顆粒は、ヨーグルト、リンゴピューレ、離乳食など、噛む必要のない柔らかい食品と一緒に容器に混ぜる必要があります。顆粒の1レベルのスクープは、大さじ1杯（15ml）の柔らかい食品と混合する必要があります。混合物はすぐにそして完全に飲み込まなければなりません。 Viread顆粒は液体物質と混合してはなりません。
Vireadは、1日1回、経口で、食物と一緒に服用する必要があります。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
一般に
フマル酸テノホビルジソプロキシルによる治療を開始する前に、すべてのHBV感染患者にHIV抗体検査を提供する必要があります（以下のセクションを参照） HIV-1とB型肝炎の重複感染).
HIV-1
抗レトロウイルス療法による効果的なウイルス抑制は、性感染症のリスクを大幅に低減することが示されていますが、残存リスクを排除することはできません。国のガイドラインに従って、感染を防ぐための予防措置を講じる必要があります。
慢性B型肝炎
フマル酸テノホビルジソプロキシルが性的接触または血液汚染による第三者へのHBV感染のリスクを防ぐことは示されていないことを患者に通知する必要があります。引き続き適切な予防策を講じる必要があります。
他の医薬品との同時投与
•Vireadは、フマル酸テノホビルジソプロキシルを含む他の医薬品と併用してはなりません。
•Vireadはアデホビルジピボキシルと同時投与してはなりません。
•フマル酸テノホビルジソプロキシルとジダノシンの同時投与は推奨されません。フマル酸テノホビルジソプロキシルとジダノシンの同時投与により、ジダノシンへの全身曝露が40〜60％増加し、ジダノシン関連の副作用のリスクが高まる可能性があります（セクション4.5を参照）。膵炎とアシドーシスはめったに報告されていません。致命的。フマル酸テノホビルジソプロキシルとジダノシンの1日量400mgの同時投与は、おそらく「リン酸化ジダノシン（活性）のレベルを増加させる細胞内相互作用による」CD4細胞数の有意な減少と関連していた。フマル酸テノホビルジソプロキシルと同時投与されるジダノシンの用量を250mgに減らすことは、HIV-1感染の治療のためにテストされた多くの組み合わせで「高率のウイルス学的失敗」と関連しています。
ヌクレオシド/ヌクレオチドによる三重療法
フマル酸テノホビルジソプロキシルをラミブジンとアバカビル、およびラミブジンとジダノシンと組み合わせて1日1回のレジメンでHIV患者に投与した場合、「ウイルス学的失敗率が高く、耐性の早期発症が観察されました。
成人集団における腎臓および骨への影響
腎臓への影響
テノホビルは主に腎臓から排出されます。腎不全、腎機能障害、クレアチニン上昇、低リン血症、近位尿細管症（ファンコニ症候群を含む）の症例が、臨床診療でフマル酸テノホビルジソプロキシルを使用して報告されています（セクション4.8を参照）。
腎機能のモニタリング
クレアチニンクリアランスの測定は、フマル酸テノホビルジソプロキシルによる治療を開始する前にすべての患者に推奨されますが、腎機能（クレアチニンクリアランスと血清リン酸）は、治療の2〜4週間後、治療の3か月後、治療後、3〜3週間ごとに監視する必要があります。腎リスク因子のない患者ではその後6か月腎機能障害のリスクがある患者では腎機能のより頻繁なモニタリングが必要です。
腎機能の管理
血清グルコースおよび血中リン酸カリウム濃度と尿中グルコースの場合（セクション4.8、近位尿細管症を参照）。クレアチニンクリアランスが低下した成人患者におけるフマル酸テノホビルジソプロキシル療法の中止も検討する必要があります。
同時投与と腎毒性のリスク
患者が治療中または腎毒性のある医薬品（アミノグリコシド、アムホテリシンB、ホスカルネット、ガンシクロビル、ペンタミジン、バンコマイシン、シドフォビル、インターロイキン-2など）を最近服用した場合は、フマル酸テノホビルジソプロキシルの使用を避ける必要があります。フマル酸塩および腎毒性物質は避けられません。腎機能は毎週監視する必要があります。
複数または高用量の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の開始後、腎機能障害の危険因子を有するフマル酸テノホビルジソプロキシルで治療された患者で急性腎不全の症例が報告されています。フマル酸テノホビルジソプロキシルを併用投与した場合.NSAIDに対して、腎機能は適切に監視されるべきです。
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩をリトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与されている患者では、腎機能障害のリスクが高いことが報告されています。これらの患者では、腎機能の注意深いモニタリングが必要です（セクション4.5を参照）。腎危険因子のある患者では、フマル酸テノホビルジソプロキシルと追加免疫プロテアーゼ阻害剤の同時投与を慎重に検討する必要があります。
フマル酸テノホビルジソプロキシルの臨床評価は、ヒト有機陰イオン輸送体1および3を介したタンパク質の輸送を含む、同じ腎臓経路から分泌される医薬品で治療された患者では実施されていません（人間の有機陰イオン輸送体-hOAT）またはMRP 4（例：シドフォビル、腎毒性が知られている薬）。これらの腎タンパク質トランスポーターは、尿細管分泌に関与し、一部、テノホビルとシドフォビルの腎排泄に関与している可能性があります。その結果、タンパク質トランスポーターhOAT1および3またはMRP4を含む同じ腎経路によって分泌されるこれらの医薬品の薬物動態それらが組み合わせて投与される場合に変更される可能性があります。厳密に必要な場合を除いて、同じ腎経路を介して分泌されるこれらの医薬品の併用は推奨されませんが、そのような使用が避けられない場合は、腎機能を毎週監視する必要があります（セクション4.5を参照）。
腎機能障害
テノホビルジソプロキシルデュマレートによる腎の安全性は、腎機能障害（クレアチニンクリアランス）の成人患者を対象に、ごく限られた範囲でしか研究されていません。
クレアチニンクリアランスのある成人患者
腎機能障害のある患者におけるフマル酸テノホビルジソプロキシルの安全性と有効性のデータは限られています。したがって、フマル酸テノホビルジソプロキシルは、治療の潜在的な利点が潜在的なリスクを上回ると考えられる場合にのみ使用する必要があります。中等度または重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス）のある患者
骨レベルでの効果
144週間実施された対照臨床試験では、フマル酸テノホビルジソプロキシルをラミブジンおよびエファビレンツと組み合わせたスタブジンと比較したHIV感染患者で、抗レトロウイルス薬で前処理されていない成人患者で、骨塩密度のわずかな減少が観察されました。骨塩密度、BMD）両方のグループの股関節と脊椎。脊椎のBMDの減少と骨バイオマーカーのベースラインからの変化は、144週目にフマル酸テノホビルジソプロキシルグループで有意に大きかった。股関節のBMDはこのグループで有意に高かった。 96週まで。ただし、144週間の治療後、骨折のリスクや重大な骨異常の証拠は増加しません。
骨の異常（まれに骨折につながる）は、近位腎尿細管症に関連している可能性があります（セクション4.8を参照）。
骨の異常が疑われるか検出された場合は、適切な相談を求める必要があります。
小児集団における腎臓と骨の影響
骨と腎臓の毒性の長期的な影響は確実にはわかっていません。さらに、腎毒性の可逆性を完全に確認することは不可能です。したがって、ケースバイケースで治療のベネフィット/リスク比を適切に評価し、治療中の適切なモニタリング（治療中止の決定を含む）を決定し、追加の必要性を検討するために、学際的なアプローチが推奨されます。
腎臓への影響
近位腎尿細管症と一致する腎副作用が、2歳から2歳までのHIV-1感染小児患者を対象とした臨床試験GS-US-104-0352で報告されました。
腎機能のモニタリング
腎機能（クレアチニンクリアランスと血清リン酸塩）は、治療前に測定し、成人と同様に治療中に監視する必要があります（上記を参照）。
腎機能の管理
尿中の血清リン酸塩濃度が確認された場合（セクション4.8、近位尿細管症を参照）。腎異常が疑われるか検出された場合は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩治療の中止の可能性を評価するために腎診察を求める必要があります。他の原因が特定されていない場合、腎機能が進行性に低下した場合は、フマル酸テノホビルジソプロキシルの中止も検討する必要があります。
同時投与と腎毒性のリスク
大人の場合と同じ推奨事項が適用されます（上記を参照）。
腎機能障害
フマル酸テノホビルジソプロキシルの使用は、腎機能障害のある小児患者には推奨されません（セクション4.2を参照）。フマル酸テノホビルジソプロキシルは、腎機能障害のある小児患者では開始せず、テノホビルジソプロキシルによる治療中に腎機能障害を発症した小児患者では中止する必要があります。フマル酸塩。
骨レベルでの効果
VireadはBMDの低下を引き起こす可能性があります。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩に関連するBMDの変化が、長期の骨の状態および将来の骨折リスクに及ぼす影響はまだわかっていません（セクション5.1を参照）。
小児患者で骨の異常が検出または疑われる場合は、内分泌科医および/または腎臓内科医に相談する必要があります。
肝疾患
安全性と有効性のデータは、肝移植患者では限られています。
フマル酸テノホビルジソプロキシルの安全性と有効性のデータは、非代償性肝疾患とチャイルドピューターコット（CPT）スコアが9を超えるHBV感染患者では限られています。これらの患者は肝臓または腎の副作用のリスクが高い可能性があります。したがって、この患者集団では、肝胆道および腎臓のパラメータを注意深く監視する必要があります。
肝炎の悪化
治療中のフレアアップ： 慢性B型肝炎の自発的悪化は比較的一般的であり、血清ALTの一時的な上昇を特徴とします。抗ウイルス療法の開始後、一部の患者では血清ALTが増加する場合があります（セクション4.8を参照）。
代償性肝疾患の患者では、血清ALTのこれらの上昇は、一般に、血清ビリルビン濃度の上昇または肝代償不全を伴わない。肝硬変の患者は、肝炎の悪化に続いて肝代償不全のリスクが高い可能性があるため、治療中は注意深く監視する必要があります。
治療中止後の悪化： B型肝炎の治療を中止した患者では、肝炎の急性増悪も報告されています。治療後の増悪は通常、HBV DNAの上昇と関連しており、ほとんどが自己制限的であるように見えます。致命的なケース肝機能は、繰り返し間隔で監視する必要があります ファローアップ B型肝炎の治療中止後少なくとも6か月間、臨床および検査室の両方。適切な場合、治療の再開は正当化されます。進行性肝疾患または肝硬変の患者では、「治療後の肝炎の悪化」として治療の中止は推奨されません。肝硬変につながる可能性があります。
肝臓の再燃は特に重篤であり、代償不全の肝疾患の患者では時には致命的です。
C型またはD型肝炎との重複感染： C型またはD型肝炎ウイルスに同時感染した患者におけるテノホビルの有効性に関するデータはありません。
HIV-1とB型肝炎の重複感染： HIV / HBVの同時感染患者では、HIV耐性を発症するリスクがあるため、フマル酸テノホビルジソプロキシルは適切な併用抗レトロウイルス療法の一部としてのみ使用する必要があります。併用抗レトロウイルス中の慢性活動性肝炎を含む既存の肝機能障害のある患者治療（併用抗レトロウイルス療法、CART）は肝機能異常の頻度の増加を示しており、一般的な臨床診療に従って監視する必要があります。このような患者で肝疾患の悪化が発生した場合は、治療の中断または中止を検討する必要がありますが、ALTの上昇はテノホビル療法中のHBVクリアランスの一部である可能性があることに注意してください（上記を参照）。 肝炎の悪化).
リポジストロフィー
CARTは、HIV患者の体脂肪（脂肪異栄養症）の再分布に関連しています。これらのイベントの長期的な影響は現在不明です。メカニズムの知識は不完全です。内臓脂肪腫症とプロテアーゼ阻害剤、および脂肪萎縮症とヌクレオシド逆転写酵素阻害剤との関連性が仮定されています。脂肪異栄養症のリスクの増加は、高齢などの個々の要因、およびより長い期間などの薬物関連要因の存在と関連しています。抗レトロウイルス治療および関連する代謝障害。臨床検査には、脂肪の再分布の身体的兆候の評価を含める必要があります。血清脂質と空腹時血糖値の測定を検討する必要があります。脂質代謝障害は、臨床的に適切なものとして治療する必要があります（セクション4.8を参照）。
テノホビルはヌクレオシド類似体と構造的に関連しているため、脂肪異栄養症のリスクを排除することはできません。しかし、抗レトロウイルス薬で前治療されていないHIV感染成人患者の144週間の治療からの臨床データは、ラミブジンとエファビレンツを投与した場合、スタブジンと比較してフマル酸テノホビルジソプロキシルの方が脂肪異栄養症のリスクが低いことを示しています。
ミトコンドリア機能障害
どちらかが証明されています インビボ それ 試験管内で、そのヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体は、さまざまなレベルのミトコンドリア損傷を引き起こします。曝露されたHIV陰性の乳児におけるミトコンドリア機能障害の報告があります。 子宮内 および/または出生後、ヌクレオシド類似体。報告されている主な有害事象は、造血系疾患（貧血、好中球減少症）、代謝性疾患（高乳酸血症、高脂血症）です。これらのイベントは一時的なものであることがよくあります。いくつかの神経障害（筋緊張亢進、けいれん、異常行動）は後期エピソードとして報告されています。神経障害が一過性であるか永続的であるかは現在不明です。露出した子供のために 子宮内 ヌクレオシドまたはヌクレオチド類似体に対して、たとえHIV陰性であっても、 ファローアップ 臨床および実験室、および関連する兆候または症状の場合は、ミトコンドリア機能障害の可能性を検出するための完全な検査。これらの調査結果は、HIVの垂直感染を防ぐために妊婦に抗レトロウイルス療法を使用することに関する現在の国内勧告を変更するものではありません。
免疫再活性化症候群
CARTの導入時に重度の免疫不全を患っているHIV感染患者では、無症候性または残存する日和見病原体に対する炎症反応が起こり、深刻な臨床状態または症状の悪化を引き起こす可能性があります。通常、このような反応は、CARTの開始から最初の数週間または数か月以内に観察されます。これに関連する例は、サイトメガロウイルス網膜炎、全身性および/または限局性マイコバクテリア感染症です。 ニューモシスチス・ジロベシイ。炎症症状を評価し、必要に応じて治療を開始する必要があります。
自己免疫疾患（グレーブス病など）の発生も、免疫の再活性化との関連で報告されています。ただし、記録された発症までの時間はより変動しやすく、これらのイベントは治療開始後何ヶ月も発生する可能性があります。
骨壊死
病因は多因子（コルチコステロイドの使用、アルコール摂取、重度の免疫抑制、肥満度指数の上昇を含む）と考えられていますが、骨壊死の症例は主に進行したHIV疾患の患者で報告されています。関節の不快感、痛みやこわばり、または動きが困難な場合は、医師の診察を受けることをお勧めします。
高齢者
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、65歳以上の患者では研究されていません。高齢者では腎機能が低下する可能性が高いため、高齢者ではフマル酸テノホビルジソプロキシルによる治療を慎重に行う必要があります。
Viread顆粒にはマンニトールが含まれており、軽度の下剤効果がある可能性があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
相互作用の研究は成人でのみ実施されています。
実験で得られた結果に基づく 試験管内で テノホビルの除去経路に関する既知のデータでは、テノホビルと他の医薬品との間のCYP450を介した相互作用の可能性は低いです。
併用療法は推奨されません
Vireadは、フマル酸テノホビルジソプロキシルを含む他の医薬品と併用してはなりません。
Vireadはadefovirdipivoxilと同時投与してはなりません。
ジダノシン
フマル酸テノホビルジソプロキシルとジダノシンの同時投与は推奨されません（セクション4.4および表2を参照）。
腎臓から排泄される医薬品
テノホビルは主に腎臓によって排泄されるため、フマル酸テノホビルジソプロキシルと、腎機能を低下させる、またはタンパク質トランスポーターhOAT 1、hOAT3またはMRP4（シドフォビルなど）を介した活発な尿細管分泌と競合する医薬品との同時投与により、血清濃度が上昇する可能性がありますテノホビルおよび/または他の同時投与された医薬品の。
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の使用は、腎毒性医薬品の併用または最近の使用を避ける必要があります。いくつかの例には、アミノグリコシド、アムホテリシンB、ホスカルネット、ガンシクロビル、ペンタミジン、バンコマイシン、シドフォビル、またはインターロイキン-2が含まれますが、これらに限定されません（セクション4.4を参照）。
タクロリムスは腎機能に影響を与える可能性があるため、フマル酸テノホビルジソプロキシルを投与する場合は綿密なモニタリングが推奨されます。
その他の相互作用
フマル酸テノホビルジソプロキシルとプロテアーゼ阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤以外の抗レトロウイルス薬との相互作用を以下の表2に示します（「増加は「↑」、減少は「？」、変化なし「↔」、1日2回「入札」 、「qd」として1日1回）。
表2：フマル酸テノホビルジソプロキシルと他の医薬品との相互作用
他の薬で行われた研究
フマル酸テノホビルジソプロキシルをエムトリシタビン、ラミブジン、インジナビル、エファビレンツ、ネルフィナビル、サキナビル（リトナビルでブースト）、メタドン、リバビリン、リフェスタンピシン、タクロリムス、またはタクロリムスと同時投与した場合、臨床的に有意な薬物動態学的相互作用は発生しませんでした。
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、食物がテノホビルの生物学的利用能を高めるので、食物と一緒に摂取されるべきです（セクション5.2を参照）。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊娠中の女性（300から1,000の暴露妊娠）における中程度の量のデータは、フマル酸テノホビルジソプロキシルに関連する奇形または胎児/新生児毒性がないことを示しています。動物実験では生殖毒性は示されていません（セクション5.3を参照）。妊娠中のフマル酸テノホビルジソプロキシルの使用は、必要に応じて検討することができます。
えさの時間
テノホビルは母乳に排泄されることが示されています。テノホビルの新生児/乳児への影響に関する情報は不十分です。したがって、母乳育児中はVireadを使用しないでください。
原則として、HIVおよびHBVに感染した女性は、HIVおよびHBVが新生児に感染するのを防ぐために、乳児に母乳を与えないことが推奨されます。
受胎能力
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の出産する影響に関する臨床データは限られています。動物実験では、テノホビルジソプロキシルが出産するのに有害な影響があることは示されていません。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械の運転および使用能力に関する研究は行われていませんが、フマル酸テノホビルジソプロキシルによる治療中にめまいが観察されたことを患者に通知する必要があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
HIV-1とB型肝炎： フマル酸テノホビルジソプロキシルを服用している患者では、まれなイベント、腎機能障害、腎不全、および近位腎尿細管症（ファンコニ症候群を含む）が報告されています。 Vireadを服用している患者には腎機能のモニタリングが推奨されます（セクション4.4を参照）。
HIV-1： 患者の約3分の1は、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせたフマル酸テノホビルジソプロキシルによる治療後に副作用を経験すると予想されます。これらの反応は通常、軽度または中等度の胃腸エピソードで構成されます。フマル酸テノホビルジソプロキシルで治療された成人患者の約1％は、胃腸への影響により中止されました。
リポジストロフィーはフマル酸テノホビルジソプロキシルと関連しています（セクション4.4および4.8を参照） 選択された副作用の説明).
Vireadとジダノシンの同時投与は副作用のリスクを高める可能性があるため推奨されません（セクション4.5を参照）。まれに、膵炎と乳酸アシドーシスが報告されており、時には致命的です（セクション4.4を参照）。
B型肝炎： フマル酸テノホビルジソプロキシルを服用している患者の約4分の1が副作用を経験する可能性があり、そのほとんどは軽度です。 HBV感染患者を対象とした臨床試験では、最も頻繁な副作用は悪心（5.4％）でした。
肝炎の急性増悪は、治療中の患者とB型肝炎の治療を中止した患者の両方で報告されています（セクション4.4を参照）。
副作用の要約表
フマル酸テノホビルジソプロキシルの副作用の評価は、臨床試験および市販後の経験からの安全性データに基づいています。すべての副作用を表3に示します。
HIV-1の臨床研究： HIV-1臨床試験からの有害反応の評価は、以前に治療経験のある653人の成人患者がフマル酸テノホビルジソプロキシル（n = 443）またはプラセボ（n = 210）を他と組み合わせて治療された2つの研究の経験に基づいています。 24週間の抗レトロウイルス医薬品、および600人の前治療されていない成人患者がテノホビルジソプロキシル245 mg（フマル酸塩として）（n = 299）またはスタブジン（n = 301）のいずれかで治療された二重盲検対照比較研究144週間のラミブジンおよびエファビレンツとの併用。
B型肝炎の臨床試験： 臨床試験データからの副作用の評価は、主に、テノホビルジソプロキシル245 mg（フマル酸塩として）/日（n = 426）またはアデホビルジピボキシル10 mg /日（n = 215）、48週間。384週間の長期治療中に観察された有害反応は、フマル酸テノホビルジソプロキシルの安全性プロファイルと一致していました。 Cockcroft-Gault方程式を使用）または-3.9 mL / min / 1.73 m2（腎臓病の食事修正方程式を使用[腎疾患における食事療法の変更、MDRD]）治療の最初の4週間後、フマル酸テノホビルジソプロキシルで治療された患者で報告された腎機能のベースライン後の年間低下率は、-1.41 mL / min / min（Cockcroft方程式-Gaultを使用）および-0.74でした。 mL /分/1.73 m2 /年（MDRD式を使用）。
非代償性肝疾患の患者： 非代償性肝疾患患者におけるフマル酸テノホビルジソプロキシルの安全性プロファイルは、成人患者がフマル酸テノホビルジソプロキシル（n = 45）で48週間治療された二重盲検対照試験（GS-US-174-0108）で評価されました。エムトリシタビンとフマル酸テノホビルジソプロキシル（n = 45）またはエンテカビル（n = 22）。
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩治療群では、患者の7％が有害事象のために中止しました。患者の9％は、血清クレアチニン≥0.5mg / dLまたは確認された血清リン酸塩値≥0.5mg/ dLまたは確認された血清リン酸塩値の増加が確認されました。
168週目のこの非代償性肝疾患患者集団では、死亡率はフマル酸テノホビルジソプロキシル群で13％（6/45）、エムトリシタビンとフマル酸テノホビルジソプロキシル群で11％（5/45）、14％（3肝細胞癌の発生率は、フマル酸テノホビルジソプロキシル群で18％（8/45）、エムトリシタビンとフマル酸テノホビルジソプロキシル群で7％（3/45）、9％（2 / 22）エンテカビルグループ。
ベースラインCPTスコアが高い被験者は、重篤な有害事象を発症するリスクが高いことがわかりました（セクション4.4を参照）。
慢性ラミブジン耐性B型肝炎の患者：ランダム化二重盲検試験（GS-US-174-0121）では、280人のラミブジン耐性患者がフマル酸テノホビルジソプロキシル（n = 141）またはフマル酸エムトリシタビン/フマル酸テノホビルジソプロキシル（n = 139）で96人まで治療されました。数週間、フマル酸テノホビルジソプロキシルに対する新たな副作用は確認されませんでした。
治療との相関が疑われる（または少なくとも可能性のある）有害反応を、システム臓器クラスおよび頻度で割って以下に示します。各頻度クラス内で、副作用は重症度の高い順にリストされています。頻度は、非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100、
表3：臨床試験および市販後の経験に基づくフマル酸テノホビルジソプロキシルに関連する副作用の要約表
1この副作用は、近位腎尿細管症の結果として発生する可能性があります。この状態がない場合、フマル酸テノホビルジソプロキシルとは関係がないと考えられます。
2この副作用は、市販後調査によって特定されましたが、ランダム化比較臨床試験またはフマル酸テノホビルジソプロキシルを使用した拡張アクセスプログラムでは観察されませんでした。頻度は、ランダム化比較試験および拡張アクセスプログラムでフマル酸テノホビルジソプロキシルに曝露された患者の総数に基づく統計計算によって評価されました（n = 7319）。
選択された副作用の説明
HIV-1とB型肝炎：
腎機能障害
Vireadは腎障害を引き起こす可能性があるため、腎機能のモニタリングが推奨されます（セクション4.4および4.8を参照）。 安全性プロファイルの要約）。近位腎尿細管症は、一般に、フマル酸テノホビルジソプロキシルの中止後に解消または改善しました。しかし、一部の患者では、フマル酸テノホビルジソプロキシルの中止にもかかわらず、クレアチニンクリアランスの低下が完全に解消されませんでした。腎機能障害のリスクがある患者（ベースラインの腎危険因子を持つ患者、HIV疾患、または腎毒性医薬品を併用している患者など）では、腎の回復フマル酸テノホビルジソプロキシルの中止にもかかわらず、機能が不完全になる可能性が高くなります（セクション4.4を参照）。
HIV-1：
ジダノシンとの相互作用
フマル酸テノホビルジソプロキシルとジダノシンの同時投与は、ジダノシンへの全身曝露が40〜60％増加し、ジダノシン関連の副作用のリスクが高まる可能性があるため、推奨されません（セクション4.5を参照）。まれに、膵炎と乳酸アシドーシスが報告されており、時には致命的です。
脂質、脂肪異栄養症および代謝変化
CARTは、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、インスリン抵抗性、高血糖症、高乳酸血症などの代謝異常に関連しています（セクション4.4を参照）。
CARtは、末梢および顔面の皮下脂肪の喪失、腹部および内臓脂肪の増加、「思春期乳腺肥大」、背頸部脂肪蓄積（野牛肩）など、HIV感染患者の体脂肪（脂肪異栄養症）の再分布に関連しています（セクションを参照）。 4.4）。
フマル酸テノホビルジソプロキシルとスタブジンをラミブジンおよびエファビレンツと組み合わせて比較した、抗レトロウイルス薬で前処理されていない成人患者を対象に実施された144週間の対照試験では、フマル酸テノホビルジソプロキシルで治療された患者は、スタブジンで治療されたテノホビルジソプロキシルフマル酸塩群はまた、比較群と比較して、トリグリセリドおよび総空腹時コレステロールの有意に低い平均増加を示した。
免疫再活性化症候群
CART開始時に重度の免疫不全を患っているHIV感染患者では、無症候性または残存日和見感染に対する炎症反応が起こる可能性があります。自己免疫障害（グレイブス病など）も報告されていますが、発症までの時間は記録されています。それはより変動性があり、これらのイベントは治療開始後何ヶ月も発生する可能性があります（セクション4.4を参照）。
骨壊死
骨壊死の症例は、主に一般的に知られている危険因子を持ち、進行したHIV疾患および/またはCARTへの長期曝露を伴う患者で報告されています。このようなケースの頻度は不明です（セクション4.4を参照）。
B型肝炎：
治療中の肝炎の悪化
非ヌクレオシド前治療を受けた患者を対象とした研究では、フマル酸テノホビルジソプロキシルで治療された患者の2.6％で、治療中にALTの上昇がULN、ULNの10倍、ベースラインの2倍を超えました。 ALTの上昇は平均8週間続き、継続的な治療で解決し、ほとんどの場合、ALTの増加に先行または同時発生したウイルス量の2 log10コピー/ mL以上の減少と関連していました。治療中は肝機能を定期的にモニタリングすることをお勧めします（セクション4.4を参照）。
治療中止後の肝炎の悪化
肝炎の悪化の臨床的および実験的証拠は、HBV療法の中止後のHBV感染症の患者に現れました（セクション4.4を参照）。
小児人口
HIV-1
副作用の評価は、184人の小児患者（2歳および有害反応の要約表および5.1）で実施された2つのランダム化研究（GS-US-104-0321およびGS-US-104-0352の研究）に基づいています。
BMDの低下は小児患者で報告されています。 HIV-1に感染した青年では、フマル酸テノホビルジソプロキシルを服用している被験者で観察されたBMD Zスコアは、プラセボを服用している被験者で観察されたものよりも低かった。 HIV-1に感染した子供では、フマル酸テノホビルジソプロキシルに切り替えた被験者で観察されたBMD Zスコアは、スタブジンまたはジドブジン療法を継続した被験者で観察されたスコアよりも低かった（セクション4.4および5.1を参照）。
89人の患者のうち（2歳から
慢性B型肝炎
副作用の評価は、106人の青年期患者（12歳および有害反応の要約表および5.1）で実施されたランダム化研究（GS-US-174-0115研究）に基づいています。
BMDの低下は、HBVに感染した青年で観察されました。フマル酸テノホビルジソプロキシルを服用している被験者で観察されたBMDZスコアは、プラセボを服用している被験者で観察されたものよりも低かった（セクション4.4および5.1を参照）。
その他の特別な集団
高齢者
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、65歳以上の患者では研究されていません。高齢患者は腎機能が低下している可能性が高いため、これらの患者の治療にはフマル酸テノホビルジソプロキシルを注意して使用する必要があります（セクション4.4を参照）。
腎機能障害のある患者
フマル酸テノホビルジソプロキシルは腎毒性を引き起こす可能性があるため、Vireadで治療された腎機能障害のある成人患者では腎機能の綿密なモニタリングが推奨されます（セクション4.2、4.4、5.2を参照）。フマル酸テノホビルジソプロキシルの使用は、腎機能障害のある小児患者には推奨されません（セクション4.2および4.4を参照）。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
イタリア医薬品庁
ウェブサイト：http：//www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9過剰摂取
症状
過剰摂取の場合、患者は毒性の兆候がないか監視され（セクション4.8および5.3を参照）、必要に応じて通常の支持療法が適用されます。
管理
テノホビルは血液透析によって除去することができます。血液透析のクリアランスの中央値は134ml /分です。テノホビルが腹膜透析によって除去できるかどうかは不明です。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：全身使用のための抗ウイルス薬;ヌクレオシドおよび逆転写酵素阻害ヌクレオチド、ATCコード：J05AF07
作用機序と薬力学的効果
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、プロドラッグテノホビルジソプロキシルのフマル酸塩です。テノホビルジソプロキシルは吸収され、一リン酸（ヌクレオチド）ヌクレオシド類似体である活性物質テノホビルに変換されます。次に、テノホビルは、構成的に発現される細胞酵素によって、鎖の必須のターミネーターである活性代謝物であるテノホビルジホスフェートに変換されます。テノホビル二リン酸の細胞内半減期は、活性化された末梢血単核細胞（PBMC）で10時間、休止細胞で50時間です。テノホビル二リン酸は、天然の基質であるデオキシリボヌクレオチドと直接競合し、DNA自体に組み込まれた後、DNA末端鎖を介して結合することにより、HIV-1逆転写酵素およびウイルスHBVポリメラーゼを阻害します。テノホビル二リン酸は細胞ポリメラーゼの弱い阻害剤ですか？、？と ？。テノホビルは、テストでミトコンドリアDNA合成または乳酸産生に影響を与えませんでした 試験管内で、300 mcmol / lまでの濃度で。
HIVに関連するデータ
HIV抗ウイルス剤のinvitro活性： の50％（EC50）阻害に必要なテノホビル濃度 野生型 実験室のHIV-1IIIBは、リンパ系細胞株では1〜6μmol / l、PBMCでは初代HIV-1サブタイプB分離株に対して1.1μmol/ lです。テノホビルは、HIV-1サブタイプA、C、D、E、F、G、Oに対しても、初代単球/マクロファージ細胞のHIVBaLに対しても活性があります。テノホビルはアクティブです 試験管内で HIV-2に対して、MT-4細胞で4.9μmol/ lのEC50。
抵抗： 彼らは選ばれました 試験管内で また、一部の患者では（臨床的有効性と安全性を参照）、テノホビル感受性が低く、逆転写酵素にK65R変異があるHIV-1株。フマル酸テノホビルジソプロキシルは、以前に治療を受けたK65R変異を有する抗レトロウイルス患者では避けるべきである（セクション4.4を参照）。さらに、HIV-1逆転写酵素のK70E置換がテノホビルで選択されたため、テノホビルに対する感受性がわずかに低下しました。
以前に治療を受けた患者を対象とした臨床研究では、ヌクレオシド阻害剤耐性のHIV-1株に対するテノホビルジソプロキシル245 mg（フマル酸塩として）の抗HIV活性が推定されています。結果は、M41LまたはL210W逆転写酵素変異のいずれかを含む3つ以上のチミジン類似体関連変異（TAM）を有するHIV患者が、245 mgのテノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）による治療に対する感受性の低下を示したことを示しています。
臨床効果と安全性
以前の治療経験のあるHIV-1感染患者および前治療を受けていない患者におけるフマル酸テノホビルジソプロキシルの活性の実証は、それぞれ48週間および144週間続く臨床試験で実証されています。
GS-99-907試験では、以前に治療経験のある550人の成人患者にプラセボまたはテノホビルジソプロキシル245 mg（フマル酸塩として）を24週間投与しました。平均ベースラインCD4数は427細胞/ mm3、平均ベースライン血漿HIV-1RNAは3.4log10コピー/ mlでした（患者の78％はウイルス量が
24週目に、log10（DAVG24）の血漿HIV-1 RNAレベルのベースラインからの時間加重平均変化は、プラセボおよびテノホビルジソプロキシル245 mg（フマル酸塩として）を服用した被験者で-0.03log10コピー/ mlおよび-0.61log10コピー/ mlでした。 ） （NS
GS-99-903試験の144週間の二重盲検対照相では、テノホビルジソプロキシル245 mg（フマル酸塩として）の有効性と安全性を評価しました。 対 スタブジン、以前に抗レトロウイルス療法で治療されていないHIV-1感染成人患者にラミブジンおよびエファビレンツと組み合わせて使用した場合。平均ベースラインCD4細胞数は279細胞/ mm3、平均ベースライン血漿HIV-1RNAは4.91log10コピー/ ml、19％の患者が症候性HIV感染、18％がAIDSでした。患者はHIV-1RNAとベースラインCD4によって層別化されました。カウント。患者の43％がベースラインのウイルス負荷が100,000コピー/ mLを超え、39％がCD4細胞数を持っていた
「治療意図」分析（データの欠落と抗レトロウイルス療法（ART）の切り替えは失敗と見なされた）から、48週間の治療でHIV-1RNAが400コピー/ mlおよび50コピー/ ml未満の患者の割合は、テノホビルジソプロキシル245mg群（フマル酸塩として）ではそれぞれ80％と76％でしたが、スタブジン群では84％と80％でした。144週目に、HIV-1RNAの患者の割合は400コピー/未満でした。 mLおよび50コピー/ mLは、テノホビルジソプロキシル245 mg群（フマル酸塩として）で71％および68％であったのに対し、スタブジン群ではそれぞれ64％および63％でした。
治療48週目でのHIV-1RNAおよびCD4カウントのベースラインからの平均変化は、両方のグループで類似していた（-3.09および-3.09log10コピー/ ml;それぞれ+169および167細胞/ mm3。テノフォビルジソプロキシル245で治療したグループmg（フマル酸塩として）およびスタブジンで治療されたグループ）。治療の144週間で、ベースラインからの変化の中央値は両方のグループで同様のままでした（テノホビルジソプロキシルグループ（フマル酸塩など）とスタブジンで、それぞれ-3.07と-3.03log10コピー/ ml;それぞれ+263と+283細胞/ mm3 ）。テノホビルジソプロキシル245mg（フマル酸塩として）による治療に対する一貫した反応は、ベースラインのHIV-1RNAおよびCD4数に関係なく見られました。
K65R変異は、フマル酸テノホビルジソプロキシル群の患者の割合がアクティブコントロール群よりもわずかに高い割合で発生しました（2.7％対0.7％）。すべての場合において、エファビレンツまたはラミブジンに対する耐性は、K65Rの開発に先行するか、または同時に発生しました。テノホビルジソプロキシル245mg群（フマル酸塩として）にK65Rを伴うHIVを呈した8人の患者。これらのうち7例では、治療の最初の48週間、最後の96週間で発生しました。144週間までK65Rのさらなる発症は観察されませんでした。テノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）群の1人の患者が代替を発症しました。ウイルス遺伝子型分析も表現型分析も、テノホビルに対する他の耐性の証拠を明らかにしませんでした。
「HBV」に関するデータ
invitroでの抗ウイルスHBV活性： 抗ウイルス活性 試験管内で テノホビル対HBVの比較は、HepG2 2.2.15細胞株で評価されました。テノホビルのEC50値は0.14〜1.5μmol / lの範囲であり、CC50値（50％細胞毒性濃度）> 100 mcmol / l 。
抵抗： フマル酸テノホビルジソプロキシルに対する耐性に関連するHBV変異は確認されていません（臨床的有効性と安全性を参照）。細胞アッセイでは、rtV173L、rtL180M、rtM＆SUP2を発現するHBV株、ラミブジンおよびテルビブジン耐性に関連する04I / V変異は、野生型ウイルスの0.7〜3.4倍の範囲でテノホビルに対する感受性を示しました。
臨床効果と安全性
rtL180M、rtT184G、rtS202G / I、rtM＆SUP2; 04V、およびrtM＆SUP2;エンテカビル耐性に関連する50V変異を発現するHBV株は、野生型ウイルスの0.6〜6.9倍の範囲でテノホビルに対する感受性を示しました。アデフォビルジピボキシルに対する耐性に関連するrtA181VおよびrtN236T変異は、野生型ウイルスと比較して2.9〜10倍の範囲でテノホビルに対する感受性を示しました。 rtA181T変異を含むウイルスは、EC値でテノホビルに感受性を維持します
代償性および非代償性疾患におけるフマル酸テノホビルジソプロキシルの利点の実証は、HBeAg陽性およびHBeAg陰性の慢性B型肝炎の成人の治療におけるウイルス学的、生化学的および血清学的反応に基づいています。治療を受けた患者には、前治療を受けていない患者、以前にラミブジン治療経験のある患者、以前にアデホビルジピボキシル治療経験のある患者、およびベースラインでラミブジンおよび/またはアデホビルジピボキシル耐性変異のある患者が含まれました。補償を受けた患者の組織学的反応に基づいて、利点も実証されています。
48週目の代償性肝疾患患者の経験（GS-US-174-0102およびGS-US-174-0103の研究）
代償性肝疾患の成人患者を対象にテノホビルジソプロキシルとアデホビルジピボキシルを比較した2件の二重盲検ランダム化第III相試験の48週間の結果を以下の表4に示します。 GS-US-174-0103試験は266人のHBeAg陽性患者（ランダム化および治療）で実施され、GS-US-174-0102試験はHBeAg陰性およびHBeAb陽性の375人（ランダム化および治療）で実施されました。
これらの研究の両方で、フマル酸テノホビルジソプロキシルは、完全奏効の主要な有効性エンドポイント（HBV DNAレベルとして定義）に関して、アデホビルジピボキシルよりも有意に優れていることがわかりました。
GS-US-174-0103試験では、フマル酸テノホビルジソプロキシル群と比較して有意に高い割合の患者が48週目にALT正常化とHBsAg喪失を達成しました（下記の表4を参照）。50野生型の1.5倍ウイルス。
表4：HBeAg陰性およびHBeAg陽性の補償を受けた患者における48週での有効性パラメーター
* P値 対 アデホビルジピボキシル
HBVDNAレベルとして定義される完全な応答
b Knodellの線維症を悪化させることなく、Knodellの壊死性炎症指数を少なくとも2ポイント改善します。
c HBV DNAのベースラインからの平均変化は、「ベースライン時のHBV DNAと同定限界」の違いを反映しているにすぎません（検出限界、 テストのLOD）。
d ALT正規化分析に使用された母集団には、ベースラインでALTが正常（ULN）を超えている患者のみが含まれていました。
n / a =該当なし。
フマル酸テノホビルジソプロキシルは、HBV DNAが検出されない患者のかなり高い割合と関連していた（
GS-US-174-0102とGS-US-174-0103の研究を組み合わせた場合、フマル酸テノホビルジソプロキシルによる治療に対する反応は、ヌクレオシド前治療患者（n = 51）、非ヌクレオシド前治療患者（n = 375）で同等でした。ベースラインでALTが正常（n = 21）および非正常（n = 405）の患者。 51人のヌクレオシドで前治療された患者のうち49人は以前にラミブジンで治療されていました。ヌクレオシドで前治療された患者の73％と前治療を受けていない患者の69％が治療に対して完全な反応を示しました。ヌクレオシド前治療を受けた患者の90％と前治療を受けていない患者の88％がHBVDNAの抑制を達成しました
GS-US-174-0102およびGS-US-174-0103の研究で48週間を超える経験
GS-US-174-0102およびGS-US-174-0103の研究では、48週間の二重盲検治療（テノホビルジソプロキシル245 mg（フマル酸塩として）およびアデホビルジポキシル10 mgの両方）を受けた後、患者は中断することなく切り替えられましたテノホビルジソプロキシルフマル酸塩による非盲検療法への治療の。 GS-US-174-0102およびGS-US-174-0103試験に参加した患者の77％および61％は、それぞれ384週間試験を継続しました。96、144、192、240、288、および384週目に、血清学的抑制、生化学的および血清学的反応は、フマル酸テノホビルジソプロキシルによる長期治療で維持されました（以下の表5および6を参照）。
表5：HBeAg陰性補償患者における非盲検治療の96、144、192、240、288および384週間での有効性パラメーター
研究174-0102（HBeAg陰性）
アルゴリズムに基づく 長期評価 （LTE分析）-定義されたプロトコル目標のために384週より前に治療を中止した患者、および384週まで治療を完了した患者が分母に含まれます。
b 48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とそれに続く48週間の非盲検。
c 48週間の二重盲検アデホビルジピボキシルとそれに続く48週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
d ALT正規化分析に使用された母集団には、ALTが正常なベースラインレベルを超えている患者のみが含まれていました。
そして、48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とそれに続く96週間の非盲検。
f 48週間の二重盲検アデホビルジピボキシルとそれに続く96週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
g 48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、続いて144週間の非盲検。
h 48週間の二重盲検アデホビルジピボキシル、続いて144週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とそれに続く192週間の非盲検。
48週間の二重盲検アデホビルジピボキシルとそれに続く192週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
kこのグループの1人の患者は、240週目の来院時に最初にHBsAg陰性になり、データカットオフ時にまだ研究に参加していました。しかし、被験者のHBsAg喪失は、次の訪問で明確に確認されました。
l 48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とそれに続く240週間の非盲検。
m 48週間の二重盲検アデホビルジピボキシルとそれに続く240週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
n示されている数値は、オープンラベルのフマル酸テノホビルジソプロキシル（KM-TDF）にエムトリシタビンを添加した後に収集されたデータを除いた、カプランマイヤー分析に基づく累積パーセンテージを示しています。
または、48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とそれに続く336週間の非盲検。
p 48週間の二重盲検アデホビルジピボキシル、続いて336週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
n / a =該当なし。
表6：HBeAg陽性の補償を受けた患者における96、144、192、240、288、および384週間の非盲検治療での有効性パラメーター
研究174-0103（HBeAg陽性）
アルゴリズムに基づく 長期評価 （LTE分析）-定義されたプロトコル目標のために384週より前に治療を中止した患者、および384週まで治療を完了した患者が分母に含まれます。
b 48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とそれに続く48週間の非盲検。
c 48週間の二重盲検アデホビルジピボキシルとそれに続く48週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
d ALT正規化分析に使用された母集団には、ALTが正常なベースラインレベルを超えている患者のみが含まれていました。
そして、48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とそれに続く96週間の非盲検。
f 48週間の二重盲検アデホビルジピボキシルとそれに続く96週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
g示されている数値は、オープンラベルのフマル酸テノホビルジソプロキシル（KM-ITT）にエムトリシタビンを添加した後に収集されたデータを含む、カプランマイヤー分析に基づく累積パーセンテージを示しています。
h 48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、続いて144週間の非盲検。
48週間の二重盲検アデホビルジピボキシルとそれに続く144週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とそれに続く192週間の非盲検。
k 48週間の二重盲検アデホビルジピボキシルとそれに続く192週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
l示されている数値は、オープンラベルのフマル酸テノホビルジソプロキシル（KM-TDF）にエムトリシタビンを添加した後に収集されたデータを除いた、カプランマイヤー分析に基づく累積パーセンテージを示しています。
m 48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、続いて240週間の非盲検。
n 48週間の二重盲検アデホビルジピボキシルとそれに続く240週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
または、48週間の二重盲検テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とそれに続く336週間の非盲検。
p 48週間の二重盲検アデホビルジピボキシル、続いて336週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
ベースラインと240週の肝生検データのペアは、240週でGS-US-174-0102およびGS-US-174-0103の研究を継続した331/489人の患者で利用可能でした（以下の表7を参照）。ベースラインで肝硬変のない患者の95％（225/237）およびベースラインで肝硬変のある患者の99％（93/94）は、線維症に変化または改善がありませんでした（Ishak線維症スコア）。ベースライン時の肝硬変患者94人（イシャク線維症スコア：5-6）のうち、26％はイシャク線維症スコアに変化がなく、72％は240週までに肝硬変が退行し、イシャク線維症スコアが少なくとも2ポイント低下しました。
表7：HBeAg陰性およびHBeAg陽性の代償患者におけるベースラインからの240週での組織学的反応（％）
組織学的分析に使用された母集団には、240週目に肝生検データが利用可能であった（欠落=除外）患者のみが含まれました。エムトリシタビンの追加後の反応は除外されました（両方の研究で合計17人の被験者）。
b Knodell線維症指数を悪化させることなく、Knodell壊死性指数を少なくとも2ポイント改善する。
c 48週間の二重盲検フマル酸テノホビルジソプロキシルとそれに続く最大192週間の非盲検。
d 48週間の二重盲検アデホビルジピボキシル、続いて最大192週間の非盲検フマル酸テノホビルジソプロキシル。
HIV重複感染患者と以前のラミブジン治療の経験
以前のラミブジン治療でHIV-1と慢性B型肝炎に同時感染した成人患者を対象としたテノホビルジソプロキシル245mg（フマル酸塩として）の48週間の無作為化二重盲検対照試験（ACTG試験5127）では、平均血漿レベルベースラインHBVテノホビル群にランダム化された患者のDNAは9.45logコピー/ mLでした（n = 27）。テノホビルジソプロキシル245mg（フマル酸塩として）による治療は、血清HBVDNAのベースラインからの平均変化が-5.74log10コピー/ ml（n = 18）であった。さらに、患者の61％が48週で正常なALTレベルを持っていることがわかりました。
持続的なウイルス複製を伴う患者での経験（GS-US-174-0106研究）
テノホビルジソプロキシル245mg（フマル酸塩として）またはテノホビルジソプロキシル245 mg（フマル酸塩として）とエムトリシタビン200 mgの有効性と安全性が、HBeAgでの無作為化二重盲検試験（GS-US-174-0106試験）で評価されました。 10 mgのアデホビルジピボキシルによる24週間以上の治療中に持続性ウイルス血症（HBVDNA≥1,000コピー/ mL）を有する陽性およびHBeAg陰性の成人患者。ベースラインでは、患者の57％がフマル酸テノホビルジソプロキシル群にランダム化されたのに対し、患者の60％はエムトリシタビンとフマル酸テノホビルジソプロキシル群にランダム化されたものは、以前にラミブジンで治療されていました。全体として、24週間で、フマル酸テノホビルジソプロキシル治療は患者の66％（35/53）にHBVDNAをもたらしました。
48週での非代償性肝疾患患者の経験（GS-US-174-0108試験）
GS-US-174-0108試験は、フマル酸テノホビルジソプロキシル（n = 45）、エムトリシタビンとフマル酸テノホビルジソプロキシル（n = 45）、およびエンテカビル（n = 45）の安全性と有効性を評価するための無作為化二重盲検対照試験です。 22）、非代償性肝疾患の患者において、フマル酸テノホビルジソプロキシル治療群では、患者の平均CPTスコアは7.2、平均HBVDNAレベルは5.8logコピー/ ml、平均血漿レベルALTはベースラインで61 U / Iでした。患者の42％（19/45）は以前に少なくとも6か月のラミブジン治療を受けており、20％（9/45）は以前にアデフォビルジピボキシルで治療されており、9％45人の患者（20％）は耐性変異を持っていましたベースラインでのラミブジンおよび/またはアデフォビルジピボキシルに関連する主要な安全目標は、有害事象による中止と、血漿クレアチニン≥0.5mg/ dlまたは血清リン酸の確認値の増加の確認でした
CPTスコアが9以下の患者では、フマル酸テノホビルジソプロキシル群の74％（29/39）およびフマル酸テノホビルジソプロキシル群の94％（33/35）がHBVDNAレベルを達成しました。
全体として、この研究のデータは限られているため、エムトリシタビン+フマル酸テノホビルジソプロキシルの比較について確固たる結論を導き出すことはできません。 対 フマル酸テノホビルジソプロキシル（下記の表8を参照）。
表8：48週での代償不全患者の安全性と有効性のパラメーター
価値のある NS テノホビルを含む併用療法群の比較 対 エンテカビルアーム= 0.622、
b値 NS テノホビルを含む併用療法群の比較 対 エンテカビルアーム= 1,000。
GS-US-174-0108試験で48週間を超える経験
「方程式に基づく分析」では、治療を完了しなかった/治療を変更した被験者=失敗」では、フマル酸テノホビルジソプロキシルを投与された被験者の50％（21/42）、エムトリシタビンプラスを投与された被験者の76％（28/37）フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエンテカビルを投与された被験者の52％（11/21）がHBVDNA値を達成しました
ラミブジン耐性HBV患者の96週での経験（GS-US-174-0121試験）
テノホビルジソプロキシル245mg（フマル酸塩として）の有効性と安全性は、肝疾患のHBeAg陽性およびHBeAg陰性（n = 280）患者を対象としたランダム化二重盲検試験（GS-US-174-0121）で評価されました。ウイルス血症（HBVDNA≥1,000IU/ mL）、およびラミブジンに対する耐性の遺伝子型の証拠（rtM＆SUP2; 04I / V +/- rtL180M）。ベースラインでアデフォビル耐性に関連する変異があったのは5人だけでした。141人と139人成人被験者は、それぞれフマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビンとフマル酸テノホビルジソプロキシルの治療群にランダム化されました。ベースラインの人口統計は、2つの治療群間で類似していた：ベースラインでは、被験者の52.5％がHBeAg陰性、47.5％がHBeAg陽性でした。 HBVDNAレベルはそれぞれ6.5logコピー/ mLであり、平均ALTは79 U / Lでした。
96週間の治療後、フマル酸テノホビルジソプロキシルにランダム化された141人中126人（89％）の被験者がHBVDNAを持っていました
臨床抵抗
426人のHBeAg陰性（GS-US-174-0102、n = 250）およびHBeAg陽性（GS-US-174-0103、n = 176）の患者で、最初はフマル酸テノホビルジソプロキシルによる二重盲検治療にランダム化されました。その後、非盲検のフマル酸テノホビルジソプロキシルによる治療に移行し、ベースラインからのHBVポリメラーゼの遺伝子型の変化を評価しました.48（n = 39）、96（n = 24）でHBVDNAが400コピー/ mLを超えるすべての患者で遺伝子型評価を実施しました）、144（n = 6）、192（n = 5）、240（n = 4）、288（n = 6）、および384（n = 2）週間のフマル酸テノホビルジソプロキシル単剤療法は、関連する変異を発症しなかったことを示しましたフマル酸テノホビルジソプロキシルに耐性があります。
215人のHBeAg陰性（GS-US-174-0102、n = 125）およびHBeAg陽性（GS-US-174-0103、n = 90）の患者は、最初はアデホビルジピボキシルによる二重盲検治療にランダム化され、その後治療に移されました非盲検のフマル酸テノホビルジソプロキシルを使用して、ベースラインからのHBVポリメラーゼの遺伝子型の変化を評価しました。遺伝子型の評価は、HBVDNAが400コピー/ mLを超えるすべての患者で48（n = 16）、96（n = 5）、144（n = 1）、192（n = 2）、240（n = 1）、288（n = 1）、および384（n = 2）週間のフマル酸テノホビルジソプロキシル単剤療法は、フマル酸テノホビルジソプロキシルに対する耐性に関連する変異が発生しなかったことを示しました。
GS-US-174-0108試験では、45人の患者（ベースラインでラミブジンおよび/またはアデホビルジポプロキシル耐性変異を有する9人の患者を含む）が最大168週間フマル酸テノホビルジソプロキシルを投与されました。ベースラインおよび治療HBVペア分離株からの遺伝子型データは、48週目にHBVDNAが400コピー/ mLを超える6/8人の患者で利用可能でした。これらの分離株ではテノホビル耐性に関連するアミノ酸置換は確認されませんでした。フマル酸ジソプロキシル。遺伝子型分析は48週後にフマル酸テノホビルジソプロキシル群の5人の被験者に対して実施されました。フマル酸テノホビルジソプロキシルに対する耐性に関連するアミノ酸置換は見つかりませんでした。
GS-US-174-0121試験では、ベースラインでラミブジン耐性関連置換を行った141人の患者がフマル酸テノホビルジソプロキシルを最大96週間服用しました。ベースラインおよび治療HBVペア分離株からの遺伝子型データは、最後のテノホビルジソプロキシルフマル酸塩期間にHBVDNAが400コピー/ mLを超える9人の患者のうち6人で利用可能でした。これらの分離株では、フマル酸テノホビルジソプロキシルに対する耐性に関連するアミノ酸置換は確認されていません。
小児研究（GS-US-174-0115）では、52人の患者（ベースラインでラミブジン耐性変異を有する6人の患者を含む）が最大72週間フマル酸テノホビルジソプロキシルを投与されました。遺伝子型評価は、HBVDNAが400コピー/ mLを超えるすべての患者で48週（n = 6）および72週（n = 5）に実施されました。これらの分離株では、フマル酸テノホビルジソプロキシルに対する耐性に関連するアミノ酸置換は確認されていません。
小児人口
HIV-1：GS-US-104-0321の研究では、治療経験があり、12歳で、48週間のバックグラウンドレジメン（OBR）が最適化された87人のHIV-1感染患者。研究の制限により、24週目の血漿HIV-1 RNAレベルに基づくプラセボに対するフマル酸テノホビルジソプロキシルの利点は実証されていません。ただし、「成人データの外挿と比較薬物動態に基づく」思春期の患者集団には利点が期待されます。データ（セクション5.2を参照）。
フマル酸テノホビルジソプロキシルまたはプラセボで治療された患者では、平均腰椎BMD Zスコアはそれぞれ-1.004および-0.809であり、平均総BMDZスコアは基底でそれぞれ-0.866および-0.584でした。テノホビル群の48週目（二重盲検期終了時）の平均変化は、腰椎BMD Zスコアで-0.215と-0.165、総BMDZスコアで-0.254と-0.179でした。フマル酸ジソプロキシルとプラセボ、 それぞれ。 BMDの平均増加率は、プラセボ群と比較してフマル酸テノホビルジソプロキシル群の方が低かった。 48週目に、フマル酸テノホビルジソプロキシル群の6人の青年とプラセボ群の1人の青年が、腰椎のBMDの有意な低下を経験しました（> 4％の低下として定義）。フマル酸テノホビルジソプロキシルで96週間治療された28人の患者では、BMD Zスコアは腰椎で-0.341、全身で-0.458減少しました。
GS-US-104-0352試験では、2歳からジドブジンまでの97人の前治療患者がランダム化され、スタブジンまたはジドブジンがフマル酸テノホビルジソプロキシル（n = 48）に置き換えられるか、元のレジメン（n = 49）が48週間継続されました。 48週目に、フマル酸テノホビルジソプロキシル治療群の患者の83％、およびスタブジンまたはジドブジン治療群の患者の92％がHIV-1RNA濃度を示しました。
BMDの低下は小児患者で報告されています。フマル酸テノホビルジソプロキシルまたはスタブジンまたはジドブジンで治療された患者では、平均腰椎BMD Zスコアはそれぞれ-1.034および-0.498であり、平均総BMDZスコアはベースラインで-0.471および-0.386でした。 48週目（ランダム化フェーズの終了時）の平均変化は、フマル酸テノホビルジソプロキシル群およびスタブジンまたはジドブジンの腰椎BMD Zスコアで0.032および0.087、総BMDZスコアで-0.184および-0.027でした。 。 48週目の腰椎骨増加率の平均は、フマル酸テノホビルジソプロキシル群とスタブジンまたはジドブジン群で類似していた。総骨組織の増加は、スタブジンまたはジドブジン群と比較してフマル酸テノホビルジソプロキシル群で小さかった。フマル酸テノホビルジソプロキシルで治療された1人の被験者およびスタブジンまたはジドブジンで治療された被験者は、 48週目の腰椎。フマル酸テノホビルジソプロキシルで96週間治療された64人の被験者では、BMD Zスコアは腰椎で-0.012、全身で-0.338減少しました。体重と高さを調整しました。
GS-US-104-0352試験では、フマル酸テノホビルジソプロキシルに曝露された89人の小児患者のうち4人が、近位腎尿細管症と一致する副作用のために治療を中止しました（フマル酸テノホビルジソプロキシル曝露の中央値：104週間）。
慢性B型肝炎：GS-US-174-0115試験では、12歳のHBeAg陰性およびHBeAg陽性患者106人とインターフェロン（スクリーニングの6か月以上前）またはフマル酸テノホビルジソプロキシルを含まないその他の抗HBV経口ヌクレオシド/ヌクレオチド療法（16週間以上）スクリーニング前）。 72週目に、フマル酸テノホビルジソプロキシル群の患者の合計88％（46/52）およびプラセボ群の患者の0％（0/54）は、「ULN」と比較して1.5倍のHBVDNA値を示しました。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩群およびプラセボ群の患者の0％（0/32）はHBVDNA値を示した
フマル酸テノホビルジソプロキシルまたはプラセボで治療された患者では、平均（SD）腰椎BMD Zスコアはそれぞれ-0.43および-0.28であり、平均値は-0.43および-0.28でした。総BMDZスコアはベースラインでそれぞれ-0.20と-0.26でした。ベースラインから72週までは、フマル酸テノホビルジソプロキシルで治療された患者で-0.05、プラセボを受けた患者で0.07でした。総BMDZスコアの平均変化は-フマル酸テノホビルジソプロキシルの治療を受けた患者では0.15、プラセボを受けた患者では0.06。BMDのZスコアは体重と身長について調整されていません。ベースラインから72週までの総BMDと腰椎の平均増加率は、フマル酸テノホビルジソプロキシルで治療された患者でそれぞれ2.84％と4.95％でした。この平均増加率と腰椎BMDは2.53％と3.19％低くなりました。それぞれ、プラセボを投与された患者と比較して、フマル酸テノホビルジソプロキシル群の3人の患者とプラセボ群の2人の患者は脊椎BMDが4％以上減少しました。
欧州医薬品庁は、HIVおよび慢性B型肝炎の小児集団の1つまたは複数のサブセットでVireadを使用した研究の結果を提出する義務を延期しました（小児の使用についてはセクション4.2を参照）。
05.2薬物動態特性
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、急速に変換される水溶性エステルプロドラッグです インビボ テノホビルとホルムアルデヒドで。
細胞内で、テノホビルは一リン酸テノホビルと有効成分である二リン酸テノホビルに変換されます。
吸収
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩をHIV感染患者に経口投与した後、この化合物は急速に吸収され、テノホビルに変換されます。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩を食事とともにHIV感染患者に複数回投与すると、平均（％CV）テノホビルCmax、AUC、およびCminの値はそれぞれ326（36.6％）ng / ml、3,324（41）になりました。 ％）ng•h / mlおよび64.4（39.4％）ng / ml。テノホビルの最大濃度は、空腹時から1時間以内、および食物と一緒に摂取してから2時間以内に血清中に観察されました。空腹時の患者におけるフマル酸テノホビルジソプロキシルからのテノホビルの経口バイオアベイラビリティは、経口で高脂肪食を増加させたフマル酸テノホビルジソプロキシルの約25％でした。テノホビルAUCが約40％、Cmaxが約14％増加するバイオアベイラビリティ。食事後の患者へのフマル酸テノホビルジソプロキシルの最初の投与後、血清Cmaxの中央値は213〜375 ng / mlの範囲でしたが、フマル酸テノホビルジソプロキシルを軽食とともに投与しても、テノホビルの薬物動態に有意な影響はありませんでした。
分布
静脈内投与後、テノホビルの定常状態の容量は約800 ml / kgと推定されました。フマル酸テノホビルジソプロキシルの経口投与後、テノホビルはほとんどの組織に分布し、腎臓、肝臓、腸の内容物の濃度が上昇します（前臨床試験）。 0.01〜25 mcg / mlのテノホビル濃度範囲では、結合 試験管内で テノホビル血漿または血清タンパク質の割合は、それぞれ0.7および7.2％未満でした。
生体内変化
研究 試験管内で テノホビルジソプロキシルフマル酸塩もテノホビルもCYP450酵素の基質ではないと判断した。さらに、観察された濃度よりもかなり高い濃度（約300倍）で インビボ、テノホビルは阻害しませんでした 試験管内で 薬物の生体内変化に関与する主要なヒトCYP450アイソフォームの1つ（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2E1またはCYP1A1 / 2）によって媒介される薬物代謝。 100μmol/ lの濃度では、フマル酸テノホビルジソプロキシルはCYP1A1 / 2を除いて、CYP450アイソフォームに影響を与えませんでした。これらのデータに基づくと、フマル酸テノホビルジソプロキシルとCYP450を介して代謝される医薬品との間の臨床的に重要な相互作用はありそうにありません。
排除
テノホビルは、主に腎臓を介して、ろ過と能動的尿細管輸送システムの両方によって排泄され、静脈内投与後、用量の約70〜80％が変化せずに尿中に排泄されます。総クリアランスは約230ml /時間/ kg（約300腎クリアランスは約160ml /時間/ kg（約210ml /分）と評価され、糸球体濾過率よりも高い値であり、活発な尿細管分泌がテノホビルの排泄に重要な要素である。経口投与後、テノホビルの最終半減期は約12〜18時間です。
研究により、ヒト有機アニオントランスポーター1および3を介して近位尿細管細胞に入り、多剤耐性タンパク質4（MRP 4）を介して尿に流入するテノホビルの活発な尿細管分泌の経路が特定されました。
直線性/非線形性
75〜600 mgの用量範囲にわたって、テノホビルの薬物動態特性は、フマル酸テノホビルジソプロキシルの用量とは無関係であり、反復投与はそれらに影響を与えませんでした。
年
高齢者（65歳以上）の薬物動態研究はまだ実施されていません。
セックス
女性におけるテノホビルの薬物動態に関して入手可能な限られたデータは、性別に関して重要な影響がないことを示しています。
民族性
さまざまな民族グループの薬物動態は特に研究されていません。
小児人口
HIV-1：テノホビルの定常状態の薬物動態は、8人の青年期の患者（12歳から
表9：小児患者の年齢層に関連したテノホビルの平均（±SD）薬物動態パラメーター
慢性B型肝炎：青年期の患者（12歳から
2歳未満の子供を対象とした薬物動態研究はまだ実施されていません。
腎機能障害
テノホビルの薬物動態パラメータは、成人のクレアチニンクリアランス（CrCl）によって定義される腎機能障害の程度が異なる40人の非HIVおよびHBV感染成人患者にテノホビルジソプロキシル245mgを単回投与した後に決定されました（CrCl> 80mLの場合の正常な腎機能/分; CrCl = 50-79 mL /分で平均; CrCl = 30-49 mL /分で中程度、CrCl = 10-29 mL /分で重度）。腎機能が正常な患者と比較して、平均濃度（％CV）はCrCl> 80 ml / minの被験者の2,185（12％）ng•h / mlから3,064（30％）ng•h / ml、6,009（軽度、中等度、重度の腎機能障害のある患者では、それぞれ42％）ng•h / mlおよび15,985（45％）ng•h / ml。
腎機能障害のレベルが異なる非HIVおよびHBV感染成人被験者の単回投与薬物動態データから作成された薬物動態モデルを使用して、腎機能障害のレベルが異なる成人被験者の推奨用量および投与量範囲を作成しました（セクション4.2を参照）。
計算されたクレアチニンクリアランス（CrCl）が30〜49 mL /分、20〜29 mL /分、または10〜19 mL /分である成人患者には、それぞれ132 mg、65 mg、および33の用量が推奨されます。テノホビルmgジソプロキシル（フマル酸塩として）顆粒を1日1回。これらの用量は、テノホビルジソプロキシル（フマル酸塩として）245 mgフィルムコーティング錠で治療された正常な腎機能を有する患者におけるテノホビルの薬物動態プロファイルを正確に反映するとは予想されませんが、障害のある患者にとって最良の利益/リスク比を表すと想定されます。腎。
末期腎不全の被験者（末期腎疾患、ESRD）（CrCl
クレアチニンクリアランス腹膜透析または他の形態の透析を伴う非血液透析患者におけるテノホビルの薬物動態は研究されていない。
腎機能障害のある小児患者におけるテノホビルの薬物動態は研究されていません。推奨用量を作成するためのデータはありません（セクション4.2および4.4を参照）。
テノホビルジソプロキシルの単回245mg投与は、Child-Pugh-Turcotte（CPT）分類で定義されているように、さまざまな程度の肝機能障害のある非HIVおよびHBV感染成人患者に投与されました。テノホビルの薬物動態は、肝機能障害のある被験者では実質的に変化しておらず、これらの被験者では投与量の調整が不要であることを示唆しています。 CmaxとAUC0-の平均（％CV）？テノホビルの割合は、同等の正常な被験者でそれぞれ223（34.8％）ng / mLおよび2,050（50.8％）ng•h / mL、289（46.0％）ng / mLおよび2,310（43、5％）ng•h /中等度の肝機能障害のある被験者ではmL、重度の肝機能障害のある被験者では305（24.8％）ng / mLおよび2,740（44.0％）ng•h / mL。
ヒトでは、非増殖性末梢血単核細胞（PBMC）で、テノホビル二リン酸の半減期は約50時間であるのに対し、フィトヘマグルチニンで刺激されたPBMCの半減期は約10時間であることがわかりました。
05.3前臨床安全性データ
の非臨床試験 安全性薬理学 ラット、犬、サルで臨床暴露と同等またはそれ以上のレベルで、臨床的関連性の可能性がある反復投与毒性試験の結果には、腎毒性および骨毒性、ならびにリン酸塩の血清濃度の低下が含まれます。骨毒性は、骨軟化症（サル）および骨塩密度（BMD）の低下（ラットおよび犬）と診断されました。ラットおよび若い成犬では、骨毒性は小児または成人患者の5倍以上の暴露で発生し、感染した若いサルでは、皮下投与後の非常に高い暴露（40倍以上の患者暴露）で骨毒性が発生した。ラットとサルでの研究結果は、腸のリン酸塩吸収の物質関連の減少と、BMDの潜在的な二次的減少を示唆しています。
遺伝子毒性試験は陽性の試験結果を示しました 試験管内で マウスリンパ腫では、エームス試験で使用された系統の1つがあいまいな結果になり、初代ラット肝細胞でのUSD試験で弱い陽性の結果が出ました。しかし、マウス骨髄小核試験での突然変異の誘発は陰性でした。 インビボ.
肝機能障害
細胞内薬物動態
ラットとマウスでの経口発がん性試験では、マウスで非常に高用量で十二指腸腫瘍の発生率が低いことが示されました。これらの腫瘍は、人間に関連する可能性は低いです。
ラットとウサギで実施された生殖毒性試験では、交配、出産、妊娠、胎児のパラメーターへの影響は見られませんでした。しかし、周産期および出生後の毒性試験では、フマル酸テノホビルジソプロキシルは母体毒性用量で生存率と子犬の体重を減少させました。
有効成分のフマル酸テノホビルジソプロキシルとその主な変換生成物は環境中に存続します。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
エチルセルロース（E462）
ヒドロキシプロピルセルロース（E463）
マンニトール（E421）
二酸化ケイ素（E551）
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
25°C以上で保管しないでください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
高密度ポリエチレン（HDPE）ボトル、チャイルドレジスタンスポリプロピレンクロージャー付き、60gの顆粒と計量カップが含まれています。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ギリアドサイエンシズインターナショナルリミテッド
ケンブリッジ
CB21 6GT
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/01/200/003
035565035
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2002年2月5日
最新の更新日：2011年12月14日
10.0本文の改訂日
05/2015
11.0無線薬の場合、内部放射線量測定に関する完全なデータ
12.0ラジオドラッグの場合、模範的な準備と品質管理に関するさらに詳細な指示
