有効成分：シタグリプチン
Xelevia 100mgフィルムコーティング錠
Xeleviaの添付文書は、パックサイズで利用できます。- Xelevia 25mgフィルムコーティング錠
- Xelevia 50mgフィルムコーティング錠
- Xelevia 100mgフィルムコーティング錠
Xeleviaが使用されるのはなぜですか？それはなんのためですか？
Xeleviaには、2型糖尿病の成人患者の血糖値を下げるジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤と呼ばれる薬のクラスに属する活性物質シタグリプチンが含まれています。
この薬は、食事後に生成されるインスリンのレベルを上げ、体が生成する糖の量を減らすのに役立ちます。
2型糖尿病のために高すぎる血糖値を下げるために、医師がこの薬を処方しました。この薬は、単独で使用することも、血糖値を下げる他の薬（インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素、グリタゾン）と併用することもできます。 、食事療法や運動プログラムと一緒に糖尿病を治療するためにすでに服用している可能性があります。
2型糖尿病とは何ですか？
2型糖尿病は、体が十分なインスリンを生成せず、体が生成するインスリンが正常に機能しない病気です。また、体は糖分を過剰に生成する可能性があります。これが起こると、砂糖（ブドウ糖）が血中に蓄積します。これは、心臓病、腎臓病、失明、切断などの深刻な医学的問題につながる可能性があります。
Xeleviaを使用すべきでない場合の禁忌
Xeleviaを服用しないでください
- シタグリプチンまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合。
使用上の注意Xeleviaを服用する前に知っておくべきこと
膵臓の炎症（膵炎）の症例は、Xeleviaで治療された患者で報告されています。
あなたが持っているか持っていたかどうかあなたの医者に伝えてください：
- 膵臓の病気（膵炎など）
- 胆石、アルコール依存症、または血中の非常に高レベルのトリグリセリド（脂肪の一種）。これらの病状は、膵炎を発症するリスクを高める可能性があります
- 1型糖尿病
- 糖尿病性ケトアシドーシス（高血糖、急激な体重減少、吐き気または嘔吐を伴う糖尿病の合併症）
- 過去または現在の腎臓の問題
- Xeleviaに対するアレルギー反応。
この薬は、血糖値が低いと効かないため、低血糖（低血糖）を引き起こす可能性は低いです。しかし、この薬をスルホニル尿素剤またはインスリンと一緒に服用すると、それが発生する可能性があります（低血糖症）。あなたの医者はスルホニル尿素またはインシュリンの線量を減らすかもしれません。
子供と青年
18歳未満の子供や青年はこの薬を使用しないでください。この薬の使用が18歳未満の子供や青年に安全で効果的であるかどうかは不明です。
Xeleviaの効果を変える可能性のある薬物または食品の相互作用
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
特に、ジゴキシン（不整脈やその他の心臓の問題を治療するために使用される薬）を服用しているかどうかを医師に伝えてください。 Xeleviaと一緒に服用している場合は、血中のジゴキシンのレベルをチェックする必要があるかもしれません。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を服用する前に医師または薬剤師に相談してください。妊娠中はこの薬を使用しないでください。
この薬が母乳に移行するかどうかは不明です。母乳育児をしている場合、または母乳育児が必要だと思われる場合は、この薬を服用しないでください。
機械の運転と使用
この薬は、機械を運転して使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。ただし、めまいや傾眠が報告されており、機械の運転や使用に影響を与える可能性があります。
この薬をスルホニル尿素薬またはインスリンと一緒に服用すると、低血糖症を引き起こす可能性があり、運転、機械の使用、または保護バリアなしでの作業に影響を与える可能性があります。
投与量、投与方法および投与時間Xeleviaの使用方法：Posology
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
通常の推奨用量は次のとおりです。
- 100mgのフィルムコーティング錠1錠
- 一日一回
- 口で
腎臓に問題がある場合は、医師が低用量（25mgや50mgなど）を処方することがあります。
この薬は食べ物や飲み物の有無にかかわらず服用できます。
あなたの医者はこの薬を単独で、またはあなたの血糖値を下げる他の薬と一緒に処方するかもしれません。
食事療法と運動は、体が血糖値をよりよく使用するのに役立ちます。 Xeleviaを服用している間、医師が推奨する食事療法と運動プログラムを継続することが重要です。
Xeleviaを取るのを忘れた場合
飲み忘れた場合は、覚えたらすぐに飲んでください。次の通常の服用時間まで覚えていない場合は、忘れた分は飲まないで1回分を飛ばして通常分を飲んでください。
この薬を2回服用しないでください。
Xeleviaの服用をやめたら
血糖値を監視し続けることができるように、医師が処方する限り、この薬を服用し続けてください。最初に医師に相談せずにこの薬の服用をやめるべきではありません。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取Xeleviaを飲みすぎた場合の対処方法
この薬の処方量を超えて服用した場合は、すぐに医師に連絡してください。
副作用Xeleviaの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
次の深刻な副作用のいずれかに気付いた場合は、Xeleviaの服用を中止し、すぐに医師に連絡してください。
- 腹部（胃の領域）の重度で持続的な痛み。これらは膵臓の炎症（膵炎）の兆候である可能性があるため、吐き気と嘔吐の有無にかかわらず背中まで広がることがあります。
発疹、じんましん、皮膚の水疱/皮膚の剥離、顔、唇、舌、喉の腫れなど、呼吸や嚥下が困難になる可能性のある重度のアレルギー反応（頻度は不明）がある場合は、この薬による治療を中止してくださいすぐに医師に連絡してください。あなたの医者はあなたのアレルギー反応を治療するための薬とあなたの糖尿病のための別の薬を処方するかもしれません。
一部の患者は、メトホルミンにシタグリプチンを追加した後、次の副作用を経験しました。
- 一般的（10人に1人に影響を与える可能性があります）：低血糖、吐き気、鼓腸、嘔吐
- 珍しい（100人に1人に影響を与える可能性があります）：腹痛、下痢、便秘、眠気
一部の患者は、併用療法の一部としてシタグリプチンとメトホルミンを一緒に開始したときに、さまざまなタイプの腹痛を報告しています（頻度は一般的です）。
一部の患者は、スルホニル尿素剤およびメトホルミンと組み合わせてシタグリプチンを服用すると、以下の副作用を経験しました。
- 非常に一般的（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）：低血糖
- 共通：便秘
一部の患者は、シタグリプチンとピオグリタゾンを服用したときに次の副作用を経験しました。
- 一般的な：鼓腸、手や足の腫れ
一部の患者は、シタグリプチンをピオグリタゾンおよびメトホルミンと組み合わせて服用すると、以下の副作用を経験しました。
- 一般的な：手や足の腫れ
一部の患者は、シタグリプチンをインスリンと組み合わせて（メトホルミンの有無にかかわらず）服用すると、次の副作用を経験しました。
- 共通：インフルエンザ
- 珍しい：口渇
一部の患者は、臨床試験でシタグリプチンを単独で服用した場合、または承認後の単独使用中および/または他の糖尿病薬と併用した場合に、以下の副作用を経験しました。
- 一般的なもの：低血糖、頭痛、上気道感染症、鼻水または鼻づまり、喉の痛み、変形性関節症、腕や脚の痛み
- 珍しい：めまい、便秘、かゆみ
- 頻度は不明：腎臓の問題（透析が必要な場合もある）、嘔吐、関節痛、筋肉痛、腰痛、間質性肺疾患
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
「EXP」以降のブリスターとカートンに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
この薬は特別な保管条件を必要としません。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
その他の情報
Xeleviaに含まれるもの
- 有効成分はシタグリプチンです。各フィルムコーティング錠（錠剤）には、100mgのシタグリプチンに相当するリン酸シタグリプチン一水和物が含まれています。
- その他の成分は次のとおりです。錠剤コア：微結晶性セルロース（E460）、無水リン酸水素カルシウム（E341）、クロスカルメロースナトリウム（E468）、ステアリン酸マグネシウム（E470b）、およびフマル酸ステアリルナトリウム。タブレットコーティングには、ポリ（ビニルアルコール）、マクロゴール3350、タルク（E553b）、二酸化チタン（E171）、赤色酸化鉄（E172）、および黄色酸化鉄（E172）が含まれています。
Xeleviaの外観とパックの内容
片面に「277」が付いた丸いベージュのフィルムコーティング錠。
不透明な水ぶくれ（PVC / PE / PVDCおよびアルミニウム）。
14、28、30、56、84、90または98のフィルムコーティング錠と50 x1のフィルムコーティング錠のパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
XELEVIA 100MG錠をフィルムでコーティング
02.0定性的および定量的組成
各錠剤には、100mgのシタグリプチンに相当するリン酸シタグリプチン一水和物が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠（錠剤）。
片面に「277」が付いた丸いベージュのフィルムコーティング錠。
04.0臨床情報
04.1治療適応
2型糖尿病の成人患者の場合、Xeleviaは血糖コントロールを改善することが示されています。
単剤療法で
•食事療法と運動だけでは不十分に管理されており、禁忌または不耐性のためにメトホルミンが適切でない患者。
と組み合わせた二重経口療法で
•食事療法と運動に加えてメトホルミンだけでは十分な血糖コントロールが得られない場合のメトホルミン。
•食事療法と運動に加えてスルホニル尿素剤の最大耐量だけでは十分な血糖コントロールが得られない場合、および禁忌または不耐性のためにメトホルミンが適切でない場合のスルホニル尿素剤。
•PPARアゴニストの使用が適切な場合、および食事と運動にPPARアゴニストを加えた場合、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR？）アゴニスト（例、チアゾリジンジオン）？単独では、それらは適切な血糖コントロールを提供しません。
と組み合わせた三重経口療法で
•食事療法と運動に加えてこれらの薬による二重療法が適切な血糖コントロールを提供しない場合のスルホニル尿素剤とメトホルミン。
•PPARアゴニスト？ PPARアゴニストの使用が適切であり、食事療法と運動に加えてこれらの薬剤による二重療法が適切な血糖コントロールを提供しない場合、メトホルミン。
Xeleviaは、食事療法と運動に加えて安定した用量のインスリンが適切な血糖コントロールを提供しない場合、インスリンへの追加療法（メトホルミンの有無にかかわらず）としても示されます。
04.2投与の形態と方法
投与量
用量は1日1回100mgのシタグリプチンです。メトホルミンおよび/またはPPARアゴニストと組み合わせて使用する場合、メトホルミンおよび/またはPPARアゴニストの用量を維持し、Xeleviaを同時に投与する必要があります。
Xeleviaをスルホニル尿素剤またはインスリンと組み合わせて使用する場合、低血糖のリスクを減らすために、より低用量のスルホニル尿素剤またはインスリンを検討することができます（セクション4.4を参照）。
Xeleviaの服用を逃した場合は、患者がそれを覚えたらすぐに服用する必要があります。
同じ日に2回服用しないでください。
特別な人口
腎臓の損傷
シタグリプチンを他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することを検討する場合は、腎機能障害のある患者での使用方法を確認する必要があります。
軽度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス[CrCl]≥50mL/ min）の患者の場合、用量調整は必要ありません。
中等度の腎機能障害（CrCl≥30〜
重度の腎機能障害（CrCl血液透析または腹膜透析）の患者の場合、Xeleviaの用量は1日1回25mgです。透析のタイミングに関係なく治療を行うことができます。
腎機能に基づいた投与量調整があるため、Xeleviaによる治療を開始する前とその後定期的に腎機能を評価することをお勧めします。
肝機能障害
軽度から中等度の肝機能障害のある患者には、用量調整は必要ありません。 Xeleviaは重度の肝機能障害のある患者では研究されていないため、注意が必要です（セクション5.2を参照）。
ただし、シタグリプチンは主に腎臓を介して排除されるため、重度の肝機能障害がシタグリプチンの薬物動態に影響を与えることはないと予想されます。
高齢者
年齢に応じて用量を調整する必要はありません。
小児人口
18歳未満の小児および青年におけるシタグリプチンの安全性と有効性。利用可能なデータはありません。
投与方法
Xeleviaは食事の有無にかかわらず服用できます。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症（セクション4.4および4.8を参照）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
一般性
Xeleviaは、I型糖尿病の患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。
急性膵炎
ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害剤の使用は、急性膵炎を発症するリスクと関連しています。患者には、急性膵炎の特徴的な症状である重度の持続性腹痛を通知する必要があります。膵炎の解消が観察されています。中止後シタグリプチン療法（支持療法の有無にかかわらず）の、しかし壊死性または出血性膵炎および/または死の非常にまれなケースが報告されています。膵炎が疑われる場合は、Xeleviaおよびその他の疑わしい医薬品による治療を中止する必要があります。急性膵炎の診断が確認された場合、Xelevia療法を再開してはなりません。膵炎の病歴のある患者には注意が必要です。
他の血糖降下薬と組み合わせて使用した場合の低血糖症
単剤療法として、および低血糖症を引き起こすことが知られていない医薬品（例えば、メトホルミンおよび/またはPPARアゴニスト？）との併用療法の一部としてのXeleviaの臨床試験では、シタグリプチンで報告された低血糖症の発生率は、プラセボを服用している患者の発生率と同様でした。シタグリプチンをインスリンまたはスルホニル尿素剤と組み合わせて使用した場合、低血糖が観察されました。したがって、低血糖のリスクを減らすために、スルホニル尿素剤またはインスリンの低用量を検討することができます（セクション4.2を参照）。
腎臓の損傷
シタグリプチンは腎臓から排泄されます。正常な腎機能を持つ患者と同様のシタグリプチンの血漿濃度を達成するために、中等度および重度の腎機能障害のある患者、および血液透析または腹膜透析を必要とするESRDの患者では低用量が推奨されます（セクション4.2および5.2を参照）。
シタグリプチンを他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することを検討する場合は、腎機能障害のある患者での使用方法を確認する必要があります。
過敏反応
市販後の報告では、シタグリプチンで治療された患者で重篤な過敏反応が報告されています。これらの反応には、アナフィラキシー、血管浮腫、およびスティーブンス・ジョンソン症候群を含む剥離性皮膚障害が含まれます。これらの反応の開始は、治療開始後最初の3か月以内に発生し、いくつかの報告は最初の投与後に発生しました。
過敏反応が疑われる場合は、Xeleviaによる治療を中止する必要があります。イベントの他の考えられる原因を調査し、糖尿病の代替治療を開始する必要があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
シタグリプチンに対する他の医薬品の影響
以下に説明する臨床データは、同時投与される医薬品との臨床的に重要な相互作用のリスクが限られていることを示唆しています。
教育 試験管内で シタグリプチンの限られた代謝に関与する主要な酵素はCYP3A4であり、CYP2C8からの寄与があることが示されました。腎機能が正常な患者では、CYP3A4の代謝を含む代謝は、シタグリプチンのクリアランスにおいて限定的な役割を果たします。重度の腎機能障害または末期腎疾患（ESRD）の状況では、代謝がシタグリプチンの除去においてより重要な役割を果たす可能性があります。このため、強力なCYP3A4阻害剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシンなど）が変化する可能性があります。重度の腎機能障害またはESRDの患者におけるシタグリプチンの薬物動態腎機能障害における強力なCYP3A4阻害剤の効果は臨床研究では確立されていません。
輸送研究 試験管内で シタグリプチンがp糖タンパク質eの基質であることを示した
有機陰イオン輸送体3（OAT3）用。 OAT3を介したシタグリプチンの輸送が阻害された 試験管内で プロベネシド。ただし、臨床的に関連する相互作用のリスクは限られていると考えられています。 OAT3阻害剤の併用投与は評価されていません インビボ.
メトホルミン：メトホルミン1,000mgとシタグリプチン50mgを1日2回複数回同時投与しても、2型糖尿病患者のシタグリプチンの薬物動態は有意に変化しませんでした。
シクロスポリン：シタグリプチンの薬物動態に対するp糖タンパク質の強力な阻害剤であるシクロスポリンの効果を評価するための研究が行われました.100mgのシタグリプチンの単回経口投与と600mgのシクロスポリンの単回経口投与の同時投与はAUCを増加させましたシタグリプチンのCmaxはそれぞれ約29％と68％です。シタグリプチンの薬物動態におけるこれらの変化は、臨床的に関連があるとは見なされませんでした。シタグリプチンの腎クリアランスは有意に変化しなかったため、相互作用は予想されません。他のp糖タンパク質阻害剤と関連しています。
他の医薬品に対するシタグリプチンの効果
ジゴキシン：シタグリプチンは血漿ジゴキシン濃度に限定的な影響しか及ぼしませんでした。 0.25mgのジゴキシンと100mgのシタグリプチンを毎日10日間投与した後、ジゴキシンの血漿AUCは平均11％増加し、血漿Cmaxは平均18％増加しました。ジゴキシンの用量調整は推奨されません。ただし、シタグリプチンとジゴキシンを併用する場合は、ジゴキシン毒性のリスクがある患者でジゴキシン毒性を監視する必要があります。
データ 試験管内で シタグリプチンがCYP450アイソザイムを阻害または誘導しないことを示唆している。臨床試験では、シタグリプチンはメトホルミン、グリブリド、シンバスタチン、ロシグリタゾン、ワルファリン、または経口避妊薬の薬物動態を有意に変化させず、証拠を提供しました インビボ CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9の基質、および有機カチオントランスポーター（OCT）との相互作用を引き起こす傾向が低い。シタグリプチンはp糖タンパク質の弱い阻害剤である可能性があります インビボ.
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊娠中の女性におけるシタグリプチンの使用に関する適切なデータはありません。動物実験では、高用量での生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。ヒトの潜在的なリスクは不明です。人間のデータが不足しているため、妊娠中はXeleviaを使用しないでください。
えさの時間
シタグリプチンが母乳に排泄されるかどうかは不明です。動物実験では、母乳中のシタグリプチンの排泄が示されています。 Xeleviaは授乳中は使用しないでください。
受胎能力
動物データは、男性と女性の出産に対するシタグリプチン治療の効果を示唆していません。人間のデータが不足しています。
04.7機械の運転および使用能力への影響
Xeleviaは、機械を運転および使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。
ただし、車両を運転したり、機械を操作したりする場合は、めまいや傾眠が報告されていることに注意してください。
さらに、Xeleviaをスルホニル尿素剤またはインスリンと組み合わせて使用する場合、患者は低血糖のリスクを認識している必要があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
膵炎や過敏反応などの重篤な副作用が報告されています。
低血糖症は、スルホニル尿素剤（4.7％-13.8％）およびインスリン（9.6％）に関連して報告されています（セクション4.4を参照）。
副作用の表
副作用は、システムの臓器クラスと頻度別に以下にリストされています（表1）。頻度は次のように定義されます。非常に一般的（≥1/ 10）。一般的（≥1/ 100、
表1.シタグリプチン単剤療法のプラセボ対照臨床試験および市販後の経験から特定された副作用の頻度
*市販後調査で確認された副作用。
†セクション4.4を参照してください。
‡ 下記参照 TECOS心血管安全性試験.
選択された副作用の説明
上記の薬物関連の有害な経験に加えて、医薬品との因果関係に関係なく報告された有害な経験は、症例の少なくとも5％で発生し、最も一般的にはシタグリプチンで治療された患者で発生し、上気道感染症と鼻咽頭炎が含まれていました。シタグリプチンで治療された患者でより一般的に発生した医薬品との因果関係に関係なく、追加の有害な経験が報告されました（5％レベルには達しませんでしたが、シタグリプチンでは対照群よりも0.5％以上高い発生率で発生しました）変形性関節症と四肢の痛みが含まれていました。
いくつかの副作用は、シタグリプチン単剤療法研究よりも他の抗糖尿病医薬品とのシタグリプチンの併用研究でより頻繁に観察されました。これらには、低血糖症（スルホニル尿素とメトホルミンの組み合わせで非常に一般的）、インフルエンザ（インスリンで一般的（ありまたはなし））が含まれていましたメトホルミン））、吐き気と嘔吐（メトホルミンに共通）、鼓腸（メトホルミンまたはピオグリタゾンに共通）、便秘（スルホニル尿素とメトホルミンの組み合わせに共通）、末梢浮腫（ピオグリタゾンまたはピオグリタゾンとメトホルミンの組み合わせに共通）ソムノレンスおよび下痢（メトホルミンではまれ）および口渇（インスリン（メトホルミンの有無にかかわらず）ではまれ）。
TECOS心血管安全性試験
シタグリプチンによる心血管転帰の評価試験（TECOS）研究には、シタグリプチンで治療された7,332人の患者、1日あたり100 mg（またはベースラインeGFRが30以上および2の場合は1日あたり50 mg）、および意図された集団でプラセボで治療された7,339人の患者が含まれました。 -扱う。シタグリプチンで治療された患者の重篤な有害事象の全体的な発生率は、プラセボで治療された患者のそれと同様でした。
治療意図のある集団では、ベースラインでインスリンおよび/またはスルホニル尿素を使用していた患者では、重度の低血糖の発生率は、シタグリプチンで治療した患者で2.7％、プラセボで治療した患者で2.5％でした。インスリンを使用していない患者ではおよび/または基礎スルホニル尿素剤の場合、重度の低血糖の発生率は、シタグリプチンで治療された患者で1.0％、プラセボで治療された患者で0.7％でした。膵炎イベントの確定診断の発生率は、シタグリプチンで治療された患者で0.3％、プラセボで治療された患者で0.2％でした。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比を継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、イタリア薬局を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。 、ウェブサイト：www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。
04.9過剰摂取
健康な被験者を対象とした対照臨床試験中に、800mgまでのシタグリプチンの単回投与が行われました。臨床的に関連があるとは考えられていないQTcの最小限の増加が、1件の研究で800mgのシタグリプチン用量で観察されました。臨床試験で800mgを超える用量での経験はありません。シタグリプチンの用量が最大10日間で1日あたり最大600mg、最大28日間で1日あたり400 mgの複数回投与第I相試験では、用量に関連した副作用は観察されませんでした。
過剰摂取の場合は、一般的な支援手段を使用するのが合理的です。たとえば、消化管から吸収されなかった物質を取り除き、臨床モニタリング（心電図を含む）を使用し、必要に応じて支援ケアを開始します。
シタグリプチンの透析性は控えめです。臨床研究では、3〜4時間の血液透析セッションで投与量の約13.5％が除去されました。臨床的に適切であると考えられる場合は、長期の血液透析を検討することができます。腹膜透析によるシタグリプチンの透析性は不明です。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：糖尿病で使用される薬、ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害剤。
ATCコード：A10BH01。
作用機序
Xeleviaは、ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害剤と呼ばれる経口血糖降下薬のクラスに属しています。この医薬品で観察される血糖コントロールの改善は、「活性インクレチンのレベルの上昇。インクレチン、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（GIP）を含むホルモン」によって媒介される可能性があります。日中に腸から放出され、食事に反応してそのレベルが上昇します。インクレチンは、グルコース恒常性の生理学的調節に関与する内因性システムの一部です。血糖値が正常または上昇すると、GLP-1とGIPは、細胞内シグナル伝達経路を介した膵臓ベータ細胞によるインスリンの合成と放出を増加させます。 2型糖尿病の動物モデルにおけるGLP-1またはDPP-4阻害剤による治療は、グルコースに対するベータ細胞の応答を改善し、インスリンの生合成と放出を刺激することが示されています。インスリンレベルが高くなると、組織のグルコース取り込みが増加します。GLP-1は、膵臓アルファ細胞によるグルカゴンの分泌も減少させます。グルカゴン濃度が低いと、インスリンレベルが高くなると、肝臓でのグルコース産生が減少し、血液が減少します。 GLP-1とGIPの効果はグルコースに依存するため、血中グルコースが低い場合、インスリン放出の刺激やグルカゴン分泌の抑制は観察されません。GLP-1とGIPの両方で、グルコースが上昇するとインスリン放出の刺激が上昇します。さらに、GLP-1は低血糖に対するグルカゴンの正常な反応に影響を与えません。 GLP-1およびGIPの活性は、インクレチンを不活性な代謝物に急速に加水分解するDPP-4酵素によって制限されます。シタグリプチンは、DPP-4によるインクレチンの加水分解を防ぎ、それによってGLP-1およびGIPの活性型の血漿濃度を増加させます。活性インクレチンのレベルを増加させると、シタグリプチンはインスリン放出を増加させ、グルカゴンレベルをグルコース様式で減少させます。高血糖を伴う糖尿病では、インスリンとグルカゴンのレベルのこれらの変化により、ヘモグロビンA1c（HbA1c）が減少し、空腹時と血中グルコース濃度が低下します。 食後。シタグリプチンのグルコース依存性メカニズムは、グルコースレベルが低い場合でもインスリン分泌を増加させ、2型糖尿病患者および正常な被験者に低血糖を引き起こす可能性があるスルホニル尿素のメカニズムとは異なります。シタグリプチンは、強力で選択性の高い阻害剤です。 DPP-4酵素であり、治療濃度で密接に関連する酵素DPP-8またはDPP-9の活性を阻害しません。
健康な被験者を対象とした2日間の研究では、シタグリプチン単独で活性GLP-1濃度が増加し、メトホルミン単独で活性および総GLP-1濃度が同様に増加しました。シタグリプチンとメトホルミンの同時投与は、活性GLP-1濃度に相加効果をもたらしました。メトホルミンではなくシタグリプチンは、活性GIP濃度を増加させました。
臨床効果と安全性
全体として、シタグリプチンは、単剤療法または併用療法として投与された場合、血糖コントロールを改善しました（表2を参照）。
シタグリプチン単独の有効性と安全性を評価するために2つの研究が実施されました。 1日1回100mgのシタグリプチン単剤療法による治療は、2つの研究（1つは18週間、もう1つは続く）のプラセボと比較して、HbA1c、空腹時血漿グルコース（FPG）、および食後2時間のグルコース（2時間PPG）に有意な改善をもたらしました。 24週間。HOMA-？（ホメオスタシスモデル評価-？）、プロインスリン/インスリン比、頻繁なサンプリングによる食事耐性試験に対するベータ細胞反応の測定値など、ベータ細胞機能の代理マーカーに改善が見られました。シタグリプチンで治療された患者で観察された低血糖は、プラセボと同様でした。 2つの研究の体重は、プラセボ治療を受けた患者で見られたわずかな減少と比較して、シタグリプチン療法でベースラインから増加しませんでした。
シタグリプチン100mgを1日1回投与すると、メトホルミンとの併用とピオグリタゾンとの併用の2つの24週間のシタグリプチンの追加試験において、プラセボと比較して血糖パラメーターの有意な改善が誘導されました。体重のベースラインからの変化は、プラセボと比較してシタグリプチンで治療された患者で類似していた。これらの研究では、シタグリプチンまたはプラセボで治療された患者で報告された低血糖の「a」同様の発生率がありました。
24週間のプラセボ対照試験は、グリメピリド単独またはグリメピリドとメトホルミンの併用にシタグリプチン（100 mgを1日1回）を追加した場合の有効性と安全性を評価するために設計されました。血糖パラメータの改善。シタグリプチンで治療された患者は、プラセボを投与された患者と比較して、体重がわずかに増加しました。
26週間のプラセボ対照試験は、ピオグリタゾンとメトホルミンの組み合わせに追加されたシタグリプチン（100 mgを1日1回）の有効性と安全性を評価するために設計されました。ピオグリタゾンとメトホルミンにシタグリプチンを追加すると、血糖パラメータが大幅に改善されました。ベースラインからの体重の変化は、シタグリプチンで治療された患者とプラセボで治療された患者で同様でした。低血糖の発生率も、プラセボで治療された患者で同様でした。 。シタグリプチンまたはプラセボで治療された患者。
24週間のプラセボ対照試験は、メトホルミン（少なくとも1,500 mg）の有無にかかわらずインスリン（少なくとも10週間安定した用量で）に添加されたシタグリプチン（1日1回100 mg）の有効性と安全性を評価するために設計されました。 。プレミックスインスリンを服用している患者では、平均1日量は70.9 U /日でした。非プレミックス（中間作用型/長時間作用型）インスリンを服用している患者では、平均1日量は44.3U /日でした。インスリンへのシタグリプチンの追加は、血糖パラメータの有意な改善を誘発しました。どちらのグループでも、ベースラインから体重に有意な変化はありませんでした。
24週間のプラセボ対照試験で、開始併用療法の要因研究から、シタグリプチン50 mgを1日2回、メトホルミン（500mgまたは1,000mgを1日2回）と組み合わせて、各単剤療法と比較して血糖パラメーターが大幅に改善しました。シタグリプチンとメトホルミンの併用療法は、メトホルミン単独またはプラセボで見られたものと同様でした。シタグリプチン単剤療法で治療された患者では、ベースラインからの変化は観察されませんでした。低血糖の発生率は、治療群間で類似していた。
表2：プラセボ対照単剤療法および併用療法研究におけるHbA1cの結果*
*すべての治療を受けた患者集団（ITT解析）。
†最小二乗法は、以前の低血糖治療とベースライン値に合わせて調整されたことを意味します。
‡ NS
§18週でのHbA1c（％）。 24週でのHbA1c（％）。
＃26週でのHbA1c（％）。
¶最小二乗法は、訪問1でのメトホルミンの使用（はい/いいえ）、訪問1でのインスリンの使用に合わせて調整されていることを意味します
[プレミックス対非プレミックス（中間作用または長時間作用）]およびベースライン。層ごとの治療相互作用（メトホルミンおよびインスリンの使用）は有意ではありませんでした（p> 0.10）。
24週間のアクティブコントロール研究（メトホルミン）は、食事療法で十分な血糖コントロールがなかった患者を対象に、シタグリプチン100 mgを1日1回（N = 528）、メトホルミン（N = 522）と比較して有効性と安全性を評価するために設計されました。メトホルミンの平均投与量は1日あたり約1,900mgでした。平均ベースライン値7.2％からのHbA1cの減少は、シタグリプチンで-0.43％でした。 -メトホルミンの0.57％（プロトコルごとの分析）。シタグリプチンで治療された患者で薬物関連と見なされた胃腸の副作用の全体的な発生率は、メトホルミンで治療された患者の12.6％と比較して2.、7％でした。
低血糖の発生率は、治療群間で有意差はありませんでした（シタグリプチン、1.3％;メトホルミン、1.9％）。体重は両方の群でベースラインから減少しました（シタグリプチン、-0.6kg;メトホルミン-1.9kg）。
メトホルミン単剤療法の血糖コントロールが不十分な患者にシタグリプチン100mgを1日1回またはグリピジド（スルホニル尿素剤）を追加することの有効性と安全性を比較した研究では、シタグリプチンはHbA1cの低下においてグリピジドと同様でした。比較対照群で使用されたグリピジドの平均用量は10mg /日であり、患者の約40％が研究全体を通して5mg /日以下のグリピジド用量を必要としました。しかし、シタグリプチン群の患者は、グリピジド群よりも有効性の欠如により多くの中止を経験しました。シタグリプチンで治療された患者は、グリピジドを投与された患者で見られた有意な体重増加と比較して、ベースラインからの体重の有意な平均減少を示しました（-1.5 vs +1.1 kg）。この研究では、インスリン合成と放出効率のマーカーであるプロインスリン/インスリン比は、シタグリプチンで改善し、グリピジド治療で悪化しました。シタグリプチン群（4.9％）の低血糖の発生率は、グリピジド群よりも有意に低かった。 （32.0％）。
660人の患者を対象とした24週間のプラセボ対照試験は、インスリン療法の強化中にメトホルミン（少なくとも1,500 mg）の有無にかかわらずインスリングラルギンに追加されたシタグリプチン（1日1回100 mg）のインスリン節約効果と安全性を評価するために設計されました。ベースラインHbA1cは8.74％で、ベースラインインスリン投与量は37 IU /日でした。患者は、指先で測定された空腹時血糖値に基づいてインスリングラルギンの用量を滴定するように指示されました。 24週目で、1日あたりのインスリン投与量の増加はシタグリプチンで治療された患者で19 IU /日、プラセボで治療された患者で24 IU /日でした。シタグリプチンとインスリン（メトホルミンの有無にかかわらず）で治療された患者のHbA1cの減少は-でした。プラセボとインスリン（メトホルミンの有無にかかわらず）で治療された患者の1.31％対-0.87％、-0.45％の差[95％CI：-0.60、-0.29]。シタグリプチンで治療された患者の低血糖の発生率は25.2％でした。およびインスリン（メトホルミンの有無にかかわらず）およびプラセボおよびインスリン（メトホルミンの有無にかかわらず）で治療された患者の36.8％。この違いは主に、プラセボ群で3回以上の低血糖のエピソードを経験した患者の割合が高かったことによるものでした（9.4対19.1％）。重度の低血糖の発生率に差はありませんでした。
シタグリプチン25または50mgを1日1回とグリピジド2.5〜20 mg /日を比較する研究が、中等度から重度の腎機能障害のある患者で実施されました。この研究には、慢性腎機能障害のある423人の患者が参加しました（推定糸球体濾過率
シタグリプチン25mgを1日1回とグリピジド2.5〜20 mg /日を比較する別の研究が、透析中のESRD患者129人を対象に実施されました。 54週間後、ベースラインからのHbA1cの平均減少は、シタグリプチンで-0.72％、グリピジドで-0.87％でした。この試験では、1日1回のシタグリプチン25 mgの有効性と安全性プロファイルは、腎機能が正常な患者で実施された他の単剤療法試験で観察されたものとほぼ同じでした。低血糖の発生率は、治療群間で有意差はありませんでした（シタグリプチン、6.3％;グリピジド、10.8％）。
2型糖尿病と慢性腎機能障害（クレアチニンクリアランス）の91人の患者を対象とした別の研究では
TECOSは、HbA1c値が6.5〜8.0％以上で、シタグリプチン（7,332）を1日100 mg（またはベースラインの場合は1日あたり50 mg）で治療された確立されたCV疾患を有する治療意図のある集団の14,671人の患者を対象とした無作為化試験でしたeGFRは30以上で2）またはプラセボ（7,339）がHbA1cおよびCVリスクファクターの地域標準値を達成するために通常使用される治療に追加されました.eGFR2の患者は研究に登録されるとは予想されていませんでした研究人口には2,004人の患者が含まれていました75歳以上および腎不全（eGFR2）の患者3,324人。
研究の過程で、シタグリプチン群とプラセボ群の間のHbA1cの全体的な推定平均（SD）差は、0.29％、95％CI（-0.32、-0.27）でした。 NS
主要な心血管エンドポイントは、早期発症の心血管死、非致命的な心筋梗塞、非致命的な脳卒中、または不安定狭心症による入院の複合でした。二次的な心血管エンドポイントには、心血管死の早期発症、非致命的な心筋梗塞、または非致命的な心筋梗塞が含まれていました。致命的な脳卒中;複合主要エンドポイントの個々の成分の発症;あらゆる原因による死亡;うっ血性心不全による入院。
3年間の追跡期間中央値の後、シタグリプチンは、通常使用される治療に追加された場合、糖尿病型の患者にシタグリプチンなしで通常使用される治療と比較して、主要心血管イベントのリスクまたは心不全による入院のリスクを増加させませんでした。 2（表3）。
表3.複合心血管転帰と主転帰の割合
二次
* 100患者年あたりの発生率は、100×（追跡調査の合計患者年の適格な曝露期間中に1つ以上のイベントが発生した患者の総数）として計算されます。
†地域的に層化されたCoxモデルに基づいています。複合エンドポイントの場合、p値は非劣性テストに対応し、ハザード比が1.3未満であることを示します。他のすべてのエンドポイントの場合、p値はリスク比の違いのテストに対応します。
‡心不全による入院の分析は、ベースラインでの心不全の既往歴に合わせて調整されました。
小児人口
欧州医薬品庁は、2型糖尿病の小児集団の1つまたは複数のサブセットでXeleviaを使用した試験結果を提出する義務を延期しました（小児の使用についてはセクション4.2を参照）。
05.2薬物動態特性
吸収
健康な被験者に100mgの用量を経口投与した後、シタグリプチンは急速に吸収され、投与後1〜4時間でピーク血漿濃度（中央値Tmax）、シタグリプチンの平均血漿AUCは8、52 M•時間、Cmaxは950nMでした。シタグリプチンの絶対バイオアベイラビリティは約87％です。高脂肪ミールとシタグリプチンの同時投与は薬物動態に影響を与えなかったため、Xeleviaはミールとは独立して投与できます。
シタグリプチンの血漿AUCは、用量比例的に増加しました。用量比例性は、CmaxおよびC24hでは確立されませんでした（Cmaxは用量比例性よりも増加し、C24hは用量比例性に関してより少ない程度で増加しました）。
分布
健康な被験者にシタグリプチンを100mg単回静脈内投与した後の平均定常状態分布容積は、約198リットルです。血漿タンパク質に可逆的に結合するシタグリプチンの割合は低い（38％）。
生体内変化
シタグリプチンは主に尿を介して変化せずに排除され、代謝はマイナーな代謝経路です。シタグリプチンの約79％が変化せずに尿中に排泄されます。
[14C]シタグリプチンの経口投与後、放射能の約16％がシタグリプチンの代謝物として排泄されました。シタグリプチンの6つの代謝物の痕跡が発見されており、シタグリプチンの血漿DPP-4阻害活性に寄与するとは予想されていません。 試験管内で シタグリプチンの限られた代謝に主に関与する酵素はCYP3A4であり、CYP2C8からの寄与があることが示されました。
データ 試験管内で シタグリプチンはCYPアイソザイムCYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19、または2B6の阻害剤ではなく、CYP3A4およびCYP1A2の誘導物質ではないことを示しました。
排除
[14C]シタグリプチンを健康な被験者に経口投与した後、投与後1週間以内に、投与された放射能の約100％が糞便（13％）または尿（87％）で除去されました。シタグリプチンの100mg経口投与後の最終aPPARt½は約12.4時間でした。シタグリプチンは、複数回の投与で最小限にしか蓄積しません。腎クリアランスは約350mL /分でした。
シタグリプチンの除去は主に腎排泄を介して起こり、活発な尿細管分泌を伴います。シタグリプチンは、シタグリプチンの腎排泄に関与している可能性のあるヒト有機アニオントランスポーター3（hOAT-3）の基質であり、シタグリプチンの輸送におけるhOAT-3の臨床的関連性は確立されていません。シタグリプチンの腎排泄の媒介にも関与している可能性のあるp-糖タンパク質。しかし、p糖タンパク質阻害剤であるシクロスポリンは、シタグリプチンの腎クリアランスを低下させませんでした。シタグリプチンは、OCT2またはOAT1またはPEPT½トランスポーターの基質ではありません。 試験管内で、シタグリプチンは、治療に関連する血漿濃度で、OAT3（IC50 =160μM）またはp-糖タンパク質（最大250μM）を介した輸送を阻害しませんでした。臨床研究では、シタグリプチンは血漿ジゴキシン濃度に限定的な影響しか及ぼさず、シタグリプチンがp糖タンパク質の弱い阻害剤である可能性があることを示しています。
患者の特徴
シタグリプチンの薬物動態は、健康な被験者と2型糖尿病の患者で一般的に類似していた。
腎臓の損傷
非盲検単回投与試験は、正常な健康な対照被験者と比較して、さまざまな程度の慢性腎機能障害のある患者におけるシタグリプチン（50mg）の減量の薬物動態を評価するために実施されました。この研究には、クレアチニンクリアランスによって軽度（50〜
軽度の腎機能障害のある患者は、正常な健康な対照被験者と比較して、シタグリプチンの血漿濃度に臨床的に有意な増加はありませんでした。シタグリプチンの血漿AUCの約2倍の増加が中等度の腎機能障害のある患者で観察され、重度の腎機能障害と血液透析中のESDRの患者では、健康な対照被験者と比較して血漿AUCの約4倍の増加が観察されました。シタグリプチンは、血液透析によって限られた範囲で除去されました（投与後4時間から始まる3〜4時間の血液透析セッションで13.5％）。正常な腎機能を持つ患者に見られるものと同様のシタグリプチンの血漿濃度を達成するには、中等度および重度の腎機能障害のある患者、および透析を必要とするESRDの患者（セクション4.2を参照）。
肝機能障害
軽度または中等度の肝機能障害（Child-Pughスコア≤9）の患者では、Xeleviaの用量調整は必要ありません。重度の肝機能障害（Child-Pughスコア> 9）の患者では臨床経験はありません。ただし、シタグリプチンは主に腎臓で排泄されるため、重度の肝機能障害がシタグリプチンの薬物動態に影響を与えるとは予想されません。
高齢者
年齢に基づいて用量を調整する必要はありません。フェーズIおよびフェーズIIの母集団薬物動態分析のデータに基づくと、年齢はシタグリプチンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼしませんでした。高齢者（65〜80歳）では、血漿が約19％高くなっています。シタグリプチンの濃度は、若者よりも観察されました。
小児人口
小児患者を対象としたXeleviaの研究は実施されていません。
患者の他の特徴
性別、人種、またはボディマス指数（BMI）に基づいて用量を調整する必要はありません。これらの特性は、フェーズI複合薬物動態分析のデータ、およびフェーズIおよびフェーズII集団薬物動態分析のデータに基づくと、シタグリプチンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼしませんでした。
05.3前臨床安全性データ
げっ歯類では、腎臓および肝臓の毒性は、ヒトの暴露の58倍に等しい全身暴露値で観察されたが、ヒトの暴露の19倍では影響レベルは見られなかった。切歯の異常は、ヒトの臨床暴露の67倍に等しい暴露レベルでラットに観察された。このイベントの無影響レベルは、14週間のラット研究に基づいて58倍でした。これらのデータとヒトとの関連性は不明です。治療に関連する一過性の身体的兆候が、臨床暴露レベルの約23倍の暴露レベルで犬に観察されており、その一部は、口呼吸、唾液分泌、白い泡立ちなどの神経毒性を示唆しています。口呼吸、運動失調、振戦、活動の低下および/または姿勢の曲がり。ヒトの全身暴露レベルの約23倍に相当する用量で、非常に軽度から軽度の骨格筋変性も組織学的に観察されました。これらのイベントの影響レベルは、臨床暴露レベルの6倍に等しい暴露では見られませんでした。
シタグリプチンは前臨床試験で遺伝子毒性を示しませんでした。シタグリプチンはマウスで発がん性がありませんでした。ラットでは、ヒトの暴露の58倍に等しい全身暴露レベルで肝臓腺腫および癌腫の発生率が増加した。肝毒性はラットの肝臓癌の誘発と相関することが示されたため、この増加した肝臓腫瘍の発生率はラットは、これらの高用量で発生する慢性肝毒性に続発する可能性があります。
安全マージンが大きいため（このレベルで19回、影響なし）、これらの腫瘍性病変はヒトの曝露状況に関連するとは見なされません。
交配前および交配中にシタグリプチンで処理された雄および雌のラットでは、出産への悪影響は観察されなかった。
ラットで実施された出生前/出生後の発達研究では、シタグリプチンは有害作用を示さなかった。
生殖毒性試験では、ヒトの暴露レベルの29倍の全身暴露レベルで、ラットの子孫における胎児の肋骨奇形（肋骨の欠如、形成不全、波状の肋骨）の発生率が治療に関連してわずかに増加することが示されています。ウサギでは、ヒトの暴露レベルの29倍を超える暴露レベルで母体毒性が観察されたが、安全域が広いため、これらの所見は、ヒトに関連する生殖リスクが存在することを示唆していない。シタグリプチンは、授乳中のラットの乳汁にかなりの量で分泌されます（乳汁/血漿比：4：1）。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
タブレットコア：
微結晶性セルロース（E460）、
無水リン酸水素カルシウム（E341）、
クロスカルメロースナトリウム（E468）、
ステアリン酸マグネシウム（E470b）、
フマル酸ステアリルナトリウム
錠剤コーティング：
ポリビニルアルコール）、
マクロゴール3350、
タルク（E553b）、
二酸化チタン（E171）、
赤い酸化鉄（E172）、
黄色の酸化鉄（E172）
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年
06.4保管に関する特別な注意事項
この薬は特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
不透明な水ぶくれ（PVC / PE / PVDCおよびアルミニウム）。 14、28、30、56、84、90または98のフィルムコーティング錠と50 x1のフィルムコーティング錠のパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
Merck Sharp＆Dohme Ltd.
ハートフォードロード、ホッデスドン
ハートフォードシャーEN119BU
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/07/382/013
037794132
EU / 1/07/382/014
037794144
EU / 1/07/382/015
037794157
EU / 1/07/382/016
037794169
EU / 1/07/382/017
037794171
EU / 1/07/382/018
037794183
EU / 1/07/382/023
037794233
EU / 1/07/382/024
037794245
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2007年3月21日
最新の更新日：2012年1月20日
10.0本文の改訂日
2016年1月28日
