RESOLOR-添付文書 - チラシ

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Resolor-添付文書

適応症禁忌使用上の注意相互作用警告投与量と使用方法過剰摂取望ましくない影響貯蔵寿命

有効成分：プルカロプリド

Resolor 1mgフィルムコーティング錠
Resolor 2mgフィルムコーティング錠

適応症なぜResolorが使用されているのですか？それはなんのためですか？

Resolorには有効成分のプルカロプリドが含まれています。

Resolorは、腸の運動性を改善する薬のグループに属しています（胃腸運動促進薬）。腸の筋肉壁に作用し、正常な機能を回復するのに役立ちます。レゾラーは、下剤が適切に機能しない成人の慢性便秘を治療するために使用されます。

18歳未満の子供や青年には使用しないでください。

Resolorを使用すべきでない場合の禁忌

Resolorを服用しないでください

あなたがプルカロプリドまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合（セクション6に記載されています）、
腎臓透析を受けている場合は、
腸壁に穿孔や閉塞がある場合は、クローン病、潰瘍性大腸炎、中毒性巨大結腸症などの腸管の重度の炎症があります。

使用上の注意Resolorを服用する前に知っておくべきこと

Resolorを服用する前に医師に相談してください。

Resolorには特別な注意を払い、医師に伝えてください。

重度の腎臓病がある場合は、
重度の肝疾患がある場合は、
現在、心臓病や肺疾患、精神障害や神経系障害、癌、エイズ、ホルモン障害などの深刻な健康問題について医学的監督下にある場合。

重度の下痢の場合、避妊薬が適切に機能しない可能性があるため、追加の効果的な避妊方法を使用することをお勧めします。あなたが服用している避妊薬の添付文書の指示を参照してください。

どの薬や食品がResolorの効果を変えることができるか

あなたが服用している、最近服用した、または他の薬を服用する可能性があるかどうかを医師に伝えてください。

食べ物や飲み物とレゾラー

Resolorは、食べ物や飲み物の有無にかかわらず、1日中いつでも摂取できます。

警告次のことを知っておくことが重要です。

妊娠と母乳育児

妊娠中はResolorはお勧めしません。

妊娠中または妊娠を計画している場合は、医師に相談してください。
妊娠を避けるために、Resolorによる治療中は信頼できる避妊方法を使用してください。
Resolorの服用中に妊娠した場合は、医師にご連絡ください。

母乳育児中、プルカロプリドが母乳に移行する可能性があります。Resolorによる治療中の母乳育児はお勧めしません。これについては医師にご相談ください。

薬を服用する前に医師に相談してください。

機械の運転と使用

Resolorは、機械を運転または使用する能力に影響を与える可能性はほとんどありません。ただし、場合によっては、Resolorは、特に治療の初日にめまいや倦怠感を引き起こす可能性があり、これは運転や機械の使用に影響を与える可能性があります。

Resolorには乳糖が含まれています

医師から「糖分に不耐性がある」と言われた場合は、この医薬品を服用する前に医師に連絡してください。

投与量、投与方法および投与時間Resolorの使用方法：Posology

常にこのリーフレットに記載されているとおりに、または医師の指示に従ってこの薬を服用してください。

疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。あなたの医者によって設定された時間の間、毎日Resolorを服用し続けてください。あなたの医者はあなたの状態と最初の4週間後とその後の定期的な間隔での長期治療の利点を再評価したいかもしれません。

ほとんどの患者のResolorの通常の投与量は、1日1回2mgの錠剤1錠です。

65歳以上または重度の肝疾患がある場合、開始用量は1日1回1mg錠です。必要に応じて、医師は1日1回2mgに用量を増やすことがあります。

重度の腎臓病がある場合は、医師が1mgの錠剤1錠を1日1回低用量で服用することを勧めることもあります。

推奨用量を超えて服用しても、薬の効果は上がりません。

Resolorは成人のみを対象としており、18歳までの子供や青年は服用しないでください。

過剰摂取Resolorを飲みすぎた場合の対処方法

必要以上にResolorを服用した場合

あなたの医者によって処方された用量に固執することが重要です。処方された量よりも多くのレゾロールを服用した場合、下痢、頭痛、および/または吐き気を経験する可能性があります。下痢の場合は、十分な水を飲むようにしてください。

Resolorを取るのを忘れた場合

忘れた錠剤を補うために2回服用しないでください。通常の時間に次の服用をしてください。

Resolorの使用をやめた場合

Resolorをやめると、便秘の症状が再発することがあります。

この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に尋ねてください

副作用Resolorの副作用は何ですか

すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。望ましくない影響は主に治療の開始時に発生し、通常は治療を継続してから数日以内に消えます。

次の副作用が非常に一般的に発生しています（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）：頭痛、吐き気、下痢、腹痛。

次の副作用が一般的に発生しています（10人に1人に影響を与える可能性があります）：食欲不振、めまい、嘔吐、消化不良（消化不良）、鼓腸、異常な腸の食欲不振、倦怠感。

次のまれな副作用（100人に1人まで影響する可能性があります）も報告されています：振戦、動悸、直腸出血、頻尿（頻尿）、発熱、気分が悪くなる。動悸が発生した場合は、医師に相談してください。

副作用の報告

副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。

有効期限と保持

この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。

EXP後のブリスターとカートンに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限は、その月の最終日を指します。

湿気から保護するために、元のブリスターパックに保管してください。

廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。

Resolorに含まれるもの

有効成分はプルカロプリドです。

1つのResolor1 mgフィルムコーティング錠には、1 mgのプルカロプリド（コハク酸塩として）が含まれています。

1つのResolor2 mgフィルムコーティング錠には、2 mgのプルカロプリド（コハク酸塩として）が含まれています。

他の成分は次のとおりです。

ラクトース一水和物（セクション2を参照）、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、トリアセチン、二酸化チタン（E171）、マクロゴール。 2 mgの錠剤には、赤い酸化鉄（E172）、黄色の酸化鉄（E172）、インジゴカルミンアルミニウム湖（E132）も含まれています。

Resolorの外観とパックの内容の説明

Resolor 1 mgフィルムコーティング錠は、片面に「PRU1」と記された白からオフホワイトの丸い錠剤です。

Resolor 2 mgフィルムコーティング錠は、片面に「PRU2」がデボス加工されたピンクの丸い錠剤です。

Resolorは、7錠を含むアルミニウム/アルミニウム穴あき単位用量ブリスター（カレンダー）で入手できます。各パックには、7x1、14x1、28x1、または84x1のフィルムコーティング錠が含まれています。

すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。

ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。

Resolorの詳細については、「特性の概要」タブを参照してください。 01.0医薬品の名称02.0定性的および定量的組成03.0医薬品の形態04.0臨床的特徴04.1治療上の適応04.2投与の形態および方法04.3禁忌04.4使用に関する特別な警告および適切な注意事項04.5他の医薬品との相互作用および他の相互作用の形態04.5および乳酸菌04.7機械の運転および使用能力への影響04.8望ましくない影響04.9過剰摂取05.0薬力学的特性05.1薬力学的特性05.2薬物動態学的特性05.3前臨床データ06.0医薬品の特性06.1賦形剤06.2非相溶性06.3保管寿命06.4特別な注意事項保管06.5即時包装の性質および包装の内容06.6使用および取り扱いの指示07.0すべての認可の保有者「市場に配置08.0認可番号」市場に配置09.0PRの日付IMA認可または認可の更新10.0放射性医薬品のテキスト11.0の改訂日、放射性医薬品の内部放射線量測定12.0に関する完全なデータ、エステモランの調製および品質管理に関する追加の詳細な指示

01.0医薬品の名前

フィルムでコーティングされたリゾラー1MG錠

02.0定性的および定量的組成

各フィルムコーティング錠には、1mgのプルカロプリド（コハク酸塩として）が含まれています。

効果がわかっている賦形剤：各フィルムコーティング錠には、142.5 mgの乳糖（一水和物として）が含まれています。

添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。

03.0剤形

フィルムコーティング錠（錠剤）。

白からオフホワイトの丸い両凸の錠剤で、片面に「PRU1」がデボス加工されています。

04.0臨床情報

04.1治療適応

Resolorは、下剤が十分な緩和を提供できない成人の慢性便秘の対症療法に適応されます。

04.2投与の形態と方法

投与量

大人：1日1回、食事の有無にかかわらず、いつでも2mg。

プルカロプリドの特定の作用機序（推進運動性の刺激）のため、2mgを超える1日量が有効性の増加につながるとは予想されていません。

1日1回のプルカロプリドが4週間の治療後に効果がない場合は、患者を再検査し、治療を継続することの利点を評価する必要があります。

プルカロプリドの有効性は、最長3か月の二重盲検プラセボ対照試験で実証されています.3か月を超える有効性は、プラセボ対照試験では実証されていません（セクション5.1を参照）。長期治療の場合は、定期的に効果を再評価する必要があります。

特別な人口

高齢者（> 65歳）：1日1回1mgから始めます（セクション5.2を参照）。必要に応じて、1日1回2mgまで増量することができます。

腎不全の患者：重度の腎機能障害（GFR 2）の患者の用量は1日1回1 mgです（セクション4.3および5.2を参照）。軽度から中等度の腎機能障害のある患者には、用量調整は必要ありません。

肝不全に苦しんでいる患者：重度の肝機能障害（チャイルドピュークラスC）の患者は、1日1回1 mgの用量で開始しますが、有効性を改善するために必要な場合、および1 mgの用量が十分に許容される場合は、2 mgに増やすことができます（セクション4.4および5.2を参照）。）軽度から中等度の肝機能障害のある患者には、用量調整は必要ありません。

小児人口：Resolorは、18歳未満の子供および青年には使用しないでください（セクション5.1を参照）。

投与方法

経口使用。

04.3禁忌

•活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。

•透析を必要とする腎不全。

•腸壁の構造的または機能的障害、閉塞性イレウス、クローン病や潰瘍性大腸炎などの腸管の重度の炎症状態、および中毒性巨大結腸症/巨大直腸による腸の穿孔または閉塞。

04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項

プルカロプリドの主な排泄経路は腎排泄です（セクション5.2を参照）。重度の腎機能障害のある被験者には1 mgの用量が推奨されます（セクション4.2を参照）。

重度の肝機能障害のある患者（Child-PughクラスC）での使用に関するデータは限られているため、Resolorは注意して処方する必要があります（セクション4.2を参照）。

重度で臨床的に不安定な疾患（例えば、心血管疾患または肺疾患、神経障害または精神障害、癌またはAIDSおよびその他の内分泌障害）を併発している患者に使用するためのResolorの安全性と有効性は、管理された臨床試験では確立されていません。特に不整脈または虚血性心血管疾患の病歴のある患者に使用する場合は、これらの状態の患者に注意してレゾラーを処方する必要があります。

重度の下痢の場合、経口避妊薬の有効性が低下する可能性があるため、経口避妊薬の無効化の可能性を防ぐために、追加の避妊方法の使用をお勧めします（経口避妊薬の処方に関する情報を参照）。

錠剤には乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。

04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用

プルカロプリドは、薬物動態学的相互作用の可能性が低いです。それは主に尿（用量の約60％）と代謝に変化せずに排泄されます 試験管内で とても遅いです。

プルカロプリドは、研究において特定のCYP450活性を阻害しませんでした 試験管内で ヒト肝ミクロソームにおいて、治療上適切な濃度で。

プルカロプリドはP糖タンパク質（P-gp）の弱い基質である可能性がありますが、臨床的に適切な濃度のP-gp阻害剤ではありません。

他の医薬品の薬物動態に対するプルカロプリドの影響

プルカロプリドとの併用治療中にエリスロマイシンの血漿濃度が30％増加しました。この相互作用の背後にあるメカニズムは不明です。

プルカロプリドは、ワルファリン、ジゴキシン、アルコール、パロキセチンまたは経口避妊薬の薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼしませんでした。

プルカロプリドの薬物動態に対する他の医薬品の影響

CYP3A4およびP-gpの強力な阻害剤であるケトコナゾール（200 mgを1日2回）は、プルカロプリドへの全身曝露を約40％増加させました。この効果は小さすぎて臨床的に関連性がありません。同様の重要性の相互作用が他の強力なPと予想される場合があります。 -ベラパミル、シクロスポリンA、キニジンなどのgp阻害剤。

プロベネシド、シメチジン、エリスロマイシンおよびパロキセチンの治療用量は、プルカロプリドの薬物動態に影響を与えなかった。

04.6妊娠と授乳

出産の可能性のある女性

出産の可能性のある女性は、プルカロプリドによる治療中に効果的な避妊法を使用する必要があります。

妊娠

妊娠中のプルカロプリドの経験は限られています。他の危険因子が存在する場合でも、自然流産の症例が臨床試験で観察されています。プルカロプリドとの関係は不明です。動物実験では、直接的または有害な影響は示されていません。妊娠への間接的な影響、胎児/胎児の発育、流産または出生後の発育（セクション5.3を参照）妊娠中のレゾラーは推奨されません。

えさの時間

プルカロプリドは母乳に排泄されます。ただし、Resolorの治療用量では、母乳で育てられた新生児/乳児への影響は予想されません。人間のデータがない場合、授乳中のResolorの使用は推奨されません。

受胎能力

動物実験では、男性または女性の出産に影響がないことが示されています。

04.7機械の運転および使用能力への影響

臨床試験では、特に治療の初日にめまいや倦怠感が観察されたため、Resolorは機械の運転および使用能力をわずかに損なう可能性があります（セクション4.8を参照）。

04.8望ましくない影響

安全性プロファイルの要約

慢性便秘の約3,300人の患者にResolorを経口投与した17件の二重盲検プラセボ対照試験の統合分析が実施されました。これらの患者のうち、1,500人以上がResolorを1日2mgの推奨用量で服用し、約1,360人が1日あたり4mgのプルカロプリドで治療。Resolor2mg療法に関連して最も頻繁に報告されている副作用は、頭痛（17.8％）および胃腸症状（腹痛（13.7％）、吐き気（13.7％）および下痢（12.0％））です。有害反応は主に治療の開始時に発生し、通常は治療を継続してから数日以内に消えます。他の副作用が時折報告されています。ほとんどの有害事象は「軽度から中等度の強度」でした。

副作用の表形式のリスト

以下の副作用が、2 mgの推奨用量での対照臨床試験で報告されました。頻度は次のとおりです。非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100、

表1：Resolorに関連する副作用（ADR）システムと臓器の分類発生率カテゴリー副作用代謝と栄養障害一般食欲の低下神経系障害ごく普通頭痛一般めまい珍しい身震い心臓の病状珍しい動悸胃腸障害ごく普通吐き気、下痢、腹痛一般嘔吐、消化不良、鼓腸、異常な胃腸の音珍しい直腸出血腎臓および泌尿器の障害珍しい頻尿一般的な障害と投与部位の状態一般倦怠感珍しい発熱、倦怠感

いくつかの副作用の説明

治療の初日後、Resolorによる治療中およびプラセボによる治療中に、最も一般的な副作用が同様の頻度で報告されました（プルカロプリドとプラセボの発生率の差は1％以下）。ただし、吐き気と下痢は例外です。それほど顕著ではありませんが、Resolor療法中により頻繁に発生し続けました（Resolorとプラセボの発生率の差はそれぞれ1.3％（悪心）と3.4％（下痢））。

パルピテーションは、プラセボで治療された患者の0.7％、1mgのプルカロプリドで治療された患者の0.9％、2mgのプルカロプリドで治療された患者の0.9％、および4mgのプルカロプリドで治療された患者の1.9％で報告されました治療を行う医師と一緒に、新たな発作の発症、および新たな症状の出現。

疑わしい副作用の報告

医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比を継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、イタリア医薬品庁を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。。ウェブサイト：http：//www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。

04.9過剰摂取

健康なボランティアを対象とした研究では、プルカロプリド治療は、1日1回最大20 mg（推奨治療用量の10倍）の段階的レジメンで投与された場合、十分に許容されました。過剰摂取は、「プルカロプリドの既知の薬力学的効果を増幅し、頭痛、吐き気、下痢を含む。Resolorの過剰摂取に利用できる特定の治療法はありません。過剰摂取が発生した場合、患者は症候的に治療されるべきであり、治療されるべきです」という症状を引き起こす可能性があります。下痢や嘔吐による過度の水分喪失は、電解質の不均衡の修正を必要とする場合があります。

05.0薬理学的特性

05.1薬力学的特性

薬物療法グループ：他の下剤、ATCコード：A06AX05。

作用機序

プルカロプリドは、胃腸の運動促進作用を持つジヒドロベンゾフランカルボキサミドです。プルカロプリドは、選択的で高親和性のセロトニン（5-HT4）受容体アゴニストであり、おそらくその運動促進効果を説明しています。 試験管内で 「他の受容体への親和性は、5-HT4受容体への親和性を少なくとも150倍超える濃度でのみ検出されました。ラットでは、プルカロプリド インビボ、5 mg / kgを超える用量（臨床曝露の30〜70倍以上）では、D2受容体に対する拮抗作用によって引き起こされる高プロラクチン血症を誘発します。

犬では、プルカロプリドはセロトニン5-HT4受容体の刺激を通じて結腸の運動パターンを変化させます。それは近位結腸の運動を刺激し、胃十二指腸の運動を改善し、胃内容排出の遅延を加速します。プルカロプリドはまた、巨大な移動性収縮を誘発します。これらは、人間の結腸の大量の動きに相当し、排便の主な推進力を提供します。犬では、消化管で観察される効果は、選択的な5-HT4受容体拮抗薬による遮断に敏感であり、それによって観察される効果が5-HT4受容体に対する選択的作用を介して発揮されます。

プルカロプリドのこれらの薬力学的効果は、プルカロプリド2 mgと浸透圧性緩下薬が結腸の運動性に及ぼす影響を盲検評価したランダム化非盲検クロスオーバー試験で、慢性便秘の被験者に使用されたマノメトリーによってヒトで確認されました。大きな振幅で伝播する結腸収縮（HAPC、 高振幅の伝播収縮、巨大な移民の収縮としても知られています）。浸透圧性便秘の治療と比較して、プルカロプリドによって生成された運動促進刺激は、実験製品の投与後12時間のHAPCの数によって表される程度まで結腸の運動性を増加させた。他の下剤と比較したこの作用機序の利点または臨床的関連性は研究されていません。

臨床効果と安全性

成人人口

Resolorの有効性は、慢性便秘の被験者を対象とした3つの多施設、ランダム化、二重盲検、12週間のプラセボ対照試験で実証されました（n = 1,279、Resolorで治療、1,124人の女性、155人の男性）。これら3つの研究のうち、1日1回2mgおよび4mgでした。主要な有効性エンドポイントは、腸の3つ以上の自発的かつ完全な動きの平均として定義される腸の動きの正常化を達成した被験者の割合（％）でした（自発的な完全な排便、 SCBM）12週間の治療期間中の1週間あたり。

下剤が十分な緩和を提供できず、推奨される2 mg用量のResolor（n = 458）で治療され、週に平均3以上のSCBMを達成した女性患者の割合は、31.0％（4週目）および24.7でした。％（12週目）、プラセボ群では8.6％（4週目）および9.2％（12週目）。最も重要な二次有効性エンドポイントである1週間あたり1SCBM以上の臨床的に有意な改善は、2 mgのResolorで治療された被験者の51.0％（4週目）および44.2％（12週目）で達成されました。プラセボでは22.6％（12週目）。

自発的な排便に対するResolorの効果（自発的な排便、SBM）はまた、12週間の治療期間にわたって1 SBM /週以上の増加を示した患者の割合において、プラセボよりも統計的に優れていました。12週目に、Resolor 2 mgで治療された患者の68.3％の平均増加はプラセボで治療された患者の37.0％と比較して、≥1SBM/週（p

3つの研究すべてにおいて、Resolorによる治療は、腹部症状（膨満、不快感、痛み、けいれん）、排便器など、さまざまな特定の検証済みの病理学的症状（PAC-SYM、患者の便秘症状の評価）の評価にも大幅な改善をもたらしました。（不完全な排便、誤った警報、運動、過度の便秘、不十分な便秘）および直腸（痛みを伴う排便、灼熱感、出血/裂傷）、4週目および12週目に評価。腹部、排便および直腸症状のPAC-SYMサブスケールのベースラインからの1の改善は、プラセボの26.9％、24.4％、および22.9％と比較して、Resolor 2 mgで治療された患者でそれぞれ41.3％、41.6％、および31.3％でした。治療を受けた患者。同様の結果が12週目に観察されました：プラセボ治療を受けた患者の26.9％、27.2％、23.4％と比較して、Resolor 2 mgで治療された患者ではそれぞれ43.4％、42.9％、31.7％でした（p

両方の評価で、4週目と12週目に、治療に対する満足度、腸の習慣と心配、不快感、身体的および心理社会的など、生活の質に関する多くのパラメーターに関しても有意な利益が観察されました。不快感。 4週目に、主観的便秘評価-生活の質（PAC-QOL）サブスケールでベースラインから1以上の改善が見られた患者の割合は、Resolor 2 mgで治療された患者で47.7％でしたが、Resolor 2 mgで治療された患者では20、2％でした。プラセボ。同様の結果が12週目に観察されました：プラセボで治療された患者の19.0％と比較して、Resolor 2mgで治療された患者ではそれぞれ46.9％（p

さらに、慢性便秘の男性患者におけるResolorの有効性、安全性、および忍容性が、12週間の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験で評価されました（N = 370）。適合：プラセボ群（17.7％）の被験者と比較して、Resolor群（37.9％）の被験者の統計的に有意に高い割合が週平均SCMB≥3でした（p

長期研究

慢性便秘の患者（18歳以上）におけるResolorの有効性と安全性は、週平均頻度の患者を対象とした24週間、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験（N = 361）で評価されました。 24週間の二重盲検治療期間中の自発的および完全な腸運動（SCBM）≥3（レスポンダー）の割合は、Resolor（25.1％）とプラセボ（20.7％）の治療群間で統計的に異ならなかった（p = 0.367）。週平均SCBM頻度≥3からの治療群間の差は、他の5つの多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験とは対照的に、第1週から第12週まで統計的に有意ではありませんでした。同じ評価期間の成人患者におけるプルカロプリド。したがって、この研究は有効性に関して決定的ではないと見なされます。ただし、他の二重盲検プラセボ対照12週間試験を含むデータ全体は、Resolorの有効性を裏付けています。この24週間試験で観察されたResolorの安全性プロファイルは、以前から明らかになったものと一致しています。 12週間の研究。

Resolorはリバウンド現象を示さず、中毒性はありませんでした。

QTに関する詳細な調査

徹底的なQT研究を実施して、治療（2 mg）および超治療（10 mg）用量でのQT間隔に対するResolorの効果を評価し、その結果をプラセボおよび陽性対照の効果と比較しました。平均QT測定値と「異常値分析」に基づいて、用量とプラセボの両方で使用されたResolorの間に有意差が示されました。これにより、2つのプラセボ対照QT試験の結果が確認されました。二重盲検臨床試験では、QT関連の有害事象と心室性不整脈の発生率は低く、プラセボ群と同等でした。

小児人口

機能性便秘の小児患者（6か月から18歳）におけるResolorの有効性と安全性は、8週間の二重盲検プラセボ対照試験（N = 213）で評価され、その後16週間の非盲検試験が行われました。最大24週間続くラベル比較対照試験（ポリエチレングリコール4000）（N = 197）。体重が50 kg以下の小児には、0.04 mg / kg /日の開始用量を0.02〜0.06 mg / kg /日の間で徐々に増加させました（経口液剤または対応するプラセボ中の最大2mg /日のレゾロール）50kgを超える体重の子供は、錠剤または対応するプラセボ中の2mg /日のレゾロールを投与されました。

治療への反応は、週に3回以上の自発的排便（SBM）の平均、および2週間ごとに1回以下の便失禁エピソードの平均数として定義されました。研究結果は、Resolorとプラセボの有効性に関して差がないことを示しました。それぞれ17％と17.8％でした（P = 0.9002）。Resolorは一般的に忍容性が良好でした。治療中に少なくとも1つの有害事象の発症（TEAE）を示した被験者の発生率は、Resolor群（69.8％）とプラセボ群で同様でした。（60.7％）。全体として、小児におけるResolorの安全性プロファイルは成人と同じでした。

05.2「薬物動態特性

吸収

プルカロプリドは急速に吸収されます。 2 mgの単回経口投与後、2〜3時間でCmaxに達しました。絶対経口バイオアベイラビリティは> 90％です。付随する食物摂取は、プルカロプリドの経口バイオアベイラビリティに影響を与えません。

分布

プルカロプリドは広く分布しており、定常状態の分布容積（Vdss）は567リットルです。プルカロプリドのタンパク質結合は約30％です。

生体内変化

代謝は、プルカロプリドの主要な排泄経路ではありません。 試験管内で、人間の肝臓の代謝は非常に遅く、代謝物の量はごくわずかです。放射性標識プルカロプリドを用いた経口投与のヒト試験では、尿と糞便中に少量の7つの代謝物が検出されました。排泄物中の定量的に最も代表的な代謝物であるR107504は、尿と糞便の投与量のそれぞれ3.2％と3.1％を占めました。尿および糞便で同定および定量された他の代謝物は、R084536（N-脱アルキル化によって形成）であり、用量の3％、およびヒドロキシル化（用量の3％）およびN-酸化（用量の2％）の生成物に対応します。未変化の活性物質は、血漿中の総放射能の約92〜94％を構成し、R107504、R084536、およびR104065（O-脱メチル化によって形成された）は、マイナーな血漿代謝物として同定されました。

排除

有効成分の大部分は変化せずに除去されます（尿中の投与量の60〜65％、糞便中の約5％）。未変化のプルカロプリドの腎排泄には、受動濾過と能動分泌の両方が含まれます。プルカロプリドの血漿クリアランスは平均317ml /分です。その終末半減期は約1日です。3〜4日以内に安定状態に達します。2mgで1日1回の治療でプルカロプリド、定常状態の血漿濃度は、それぞれ2.5および7 ng / mlの最小値と最大値の間で変動します。1日1回の投与後の蓄積率は、1、9、および2.3の範囲でした。プルカロプリドの薬物動態は、両方の範囲内で用量に比例します。治療範囲以上（最大20 mgまでテスト済み）。1日1回投与されたプルカロプリドは、長期治療中に時間に依存しない動態を示します。

特別な人口

集団の薬物動態

集団薬物動態分析は、プルカロプリドの見かけの総クリアランスがクレアチニンクリアランスと相関しており、年齢、体重、性別または人種が影響を及ぼさなかったことを示した。

高齢者

1mgの1日1回投与後、高齢者のプルカロプリドの最大血漿中濃度とAUCは、若年成人よりも26〜28％高かった。この効果は、高齢者の腎機能の低下に起因する可能性がある。

腎不全

腎機能が正常な被験者と比較して、2 mgの単回投与後のプルカロプリドの血漿濃度は、軽度の腎不全（ClCR 50-79 ml /分）および中等度（ClCR25）の被験者でそれぞれ平均25％および51％高かった。 -49ml /分）。重度の腎機能障害（ClCR≤24ml/分）の被験者では、血漿中濃度は健康な被験者で見られるレベルの2.3倍でした（セクション4.2および4.4を参照）。

肝不全

非腎排泄は、総排泄の約35％に寄与します。小規模な薬物動態研究では、プルカロプリドのCmaxおよびAUCは、健康な被験者よりも中等度から重度の肝機能障害のある患者で平均10〜20％高かった（セクション4.2および4.4を参照）。

05.3前臨床安全性データ

非臨床データは、の従来の研究に基づいて、人間にとって特別な危険性を明らかにしていません 安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝子毒性、発がん性、生殖および発生毒性。心臓血管パラメーターに特に注意を払って実施された多数の薬物安全性研究は、静脈内投与後に麻酔されたブタで観察された心拍数および血圧の適度な増加を除いて、血行動態およびECG由来（QTc）パラメーターの関連する変化を示さなかった。投与、および静脈内ボーラス投与後の意識のある犬の血圧の上昇。ただし、麻酔をかけた犬でも、同様の血漿レベルが達成された犬の経口投与後でも観察されませんでした。 7〜55日齢のラットで実施された新生児/若年皮下毒性試験では、NOAELが100 mg / kg /日であることが示されました。小児被験者（約0.04 mg / kg /日で治療）で検出されたものと比較したNOAELでのAUC0-24hに基づいて決定された曝露率は、21から71の範囲に含まれ、したがって臨床用量の適切な安全マージンを確保しました。