有効成分:レナリドマイド
レブリミド2.5mgハードカプセル
レブリミド5mgハードカプセル
レブリミド7.5mgハードカプセル
レブリミド10mgハードカプセル
レブリミド15mgハードカプセル
レブリミド20mgハードカプセル
レブリミド25mgハードカプセル
なぜレブリミドが使われるのですか?それはなんのためですか?
レブリミドには、有効成分「レナリドマイド」が含まれています。この薬は、免疫系の機能に影響を与える薬のグループに属しています。
レブリミドは成人で次の目的で使用されます:
- 多発性骨髄腫
- 骨髄異形成症候群
- マントル細胞リンパ腫
多発性骨髄腫とレブリミド
多発性骨髄腫は、形質細胞と呼ばれる特定の種類の白血球に影響を与えるがんの一種です。これらの細胞は骨髄に集まり、制御不能に分裂します。これは骨や腎臓に損傷を与える可能性があります。
多発性骨髄腫は通常、不治です。ただし、兆候や症状は大幅に軽減されるか、しばらくの間消えることがあります。この結果を「応答」と呼びます。
多発性骨髄腫の治療では、レブリミドは他の薬と組み合わせて使用されます。
新たに多発性骨髄腫と診断された患者のレブリミド
レブリミドは、新たに診断された患者が骨髄移植を受けられない場合にのみ使用されます。
75歳以上の場合、または中等度から重度の腎臓の問題がある場合は、治療を開始する前に医師が注意深くチェックします。
新たに診断された患者の治療には2つのタイプがあります。
- 「デキサメタゾン」と呼ばれる抗炎症薬と一緒にレブリミド。
- 「メルファラン」と呼ばれる化学療法薬と「プレドニゾン」と呼ばれる免疫抑制薬と一緒にレブリミド。あなたは治療の開始時にこれらの他の薬を服用し、その後レブリミドを単独で服用し続けます。
以前に少なくとも1つの他のタイプの治療を受けたことがある多発性骨髄腫の患者のレブリミド
- レブリミドは、「デキサメタゾン」と呼ばれる抗炎症薬と一緒に服用されます。
レブリミドは、多発性骨髄腫の兆候や症状が悪化するのを防ぐことができます。また、治療後の多発性骨髄腫の再発を遅らせることも示されています。
骨髄異形成症候群とレブリミド
骨髄異形成症候群(MDS)は、血液と骨髄のさまざまな病気の集まりです。血球が異常になり、正常に機能しなくなります。患者は、赤血球数の減少(貧血)、輸血の必要性、感染のリスクなど、さまざまな兆候や症状を示す可能性があります。
レブリミド自体は、以下のすべての状態にある骨髄異形成症候群と診断された成人患者を治療するために使用されます。
- 低レベルの赤血球を治療するために定期的な輸血が必要な場合(「輸血依存性貧血」)
- 「骨髄細胞異常と呼ばれる」孤立した5q欠失細胞遺伝学的異常がある場合。これは、あなたの体が十分な健康な血球を生成していないことを意味します。
- 以前に使用された他の治療法が不適切であるか、十分に効果的でない場合。
レブリミドは、異常な細胞の数を減らすことによって、体が生成する健康な赤血球の数を増やすことができます。
- これにより、必要な輸血の回数を減らすことができます。輸血は必要ないかもしれません。
マントル細胞リンパ腫とレブリミド
マントル細胞リンパ腫は、リンパ組織(免疫系の一部)の癌であり、Bリンパ球と呼ばれる白血球の一種に影響を及ぼします。マントル細胞リンパ腫では、Bリンパ腫は制御不能に成長し、リンパ組織である骨髄に蓄積します。 、または血。
レブリミドは、未治療のマントル細胞リンパ腫と診断された成人患者を治療するために単独で使用されます。
レブリミドのしくみ
レブリミドは、体の免疫系に作用し、いくつかの方法で腫瘍に直接作用します。
- がん細胞の発生を止める
- 腫瘍細胞に血液を運ぶ血管の成長を止める
- 免疫系の一部を刺激して癌細胞を攻撃することによって。
レブリミドを使用すべきでない場合の禁忌
レブリミドを服用しないでください
- レブリミドは胎児に有害であると予想されるため、妊娠中または妊娠していると思われる場合、または妊娠を計画している場合(セクション2「警告と注意事項」および「妊娠と授乳」を参照)。
- 妊娠を避けるために必要なすべての措置を講じない限り、妊娠する可能性がある場合(セクション2「警告と注意」および「妊娠と授乳」を参照)。あなたが妊娠する可能性がある場合、あなたの医者は妊娠を避けるために必要な措置が取られていることを各処方箋で書き留めて確認します。
- レナリドマイドまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合(セクション6に記載)。アレルギーがあると思われる場合は、医師に相談してください。
これらのいずれかが当てはまる場合は、レブリミドを服用しないでください。疑わしい場合は、医師に相談してください。
使用上の注意レブリミドを服用する前に知っておくべきこと
次の場合は、治療を開始する前に医師に相談してください。
- 治療中に静脈や動脈の血栓のリスクが高まるため、過去に血栓のエピソードがありました。
- 咳や発熱などの感染の兆候がある
- あなたは腎臓の問題を抱えています-あなたの医者はレブリミドの用量を変えるかもしれません
- 心臓発作を起こした、血栓を持った、または喫煙した場合、高血圧または高コレステロール値を持っている
- 骨髄を含む全身の腫瘍負荷が高いため、腫瘍が崩壊し、血液中に異常なレベルの化学物質が発生し、腎不全を引き起こす可能性があります(この病気は「腫瘍」と呼ばれます)溶解症候群」)
- サリドマイドによる治療中に、発疹、かゆみ、腫れ、めまい、呼吸困難などのアレルギー反応を起こしました。
これらのいずれかが当てはまる場合は、治療を開始する前に医師に相談してください。
骨髄異形成症候群がある場合は、急性骨髄性白血病(AML)と呼ばれるより進行した病気を発症する可能性が高くなります。さらに、AMLの発症の可能性に対するレブリミドの役割は不明です。医師は、レブリミドによる治療中にAMLを発症する可能性をより正確に予測できる兆候をチェックするためのいくつかの検査を依頼する場合があります。
分析と管理
レブリミドは、感染からあなたを守る血球(白血球)と血液凝固を助ける血球(血小板)の減少を引き起こす可能性があるため、レブリミドによる治療の前と治療中に定期的に血液検査を行います。あなたの医者はあなたに血液検査を受けるように頼むでしょう:
- 治療前
- 治療の最初の8週間は毎週(マントル細胞リンパ腫の患者の場合、これはサイクル3と4で2週間ごとに発生し、その後各サイクルの開始時に発生します)
- その後、少なくとも月に1回。
医師は、赤い斑点や発疹など、皮膚の変化をチェックする場合があります。
医師は、血液検査の結果とあなたの全身状態に応じて、レブリミドの投与量を調整するか、治療を中止するかを決定する場合があります。あなたが新たに診断された患者である場合、あなたの医師はあなたの年齢やすでに存在する可能性のある他の状態に基づいて治療を評価することもあります。
献血
レナリドマイド治療中および治療停止後1週間は献血してはいけません。
子供と青年
レブリミドは、18歳未満の子供や青年への使用は推奨されていません。
どの薬や食品がレブリミドの効果を変える可能性があるか
処方箋なしで入手した薬や漢方薬など、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または看護師に伝えてください。これは、Revlimidが他の薬の作用に影響を与える可能性があり、他の薬がRevlimidが機能する方法。
特に、次の薬のいずれかを服用している場合は、医師または看護師に伝えてください。
- 経口避妊薬など、妊娠を防ぐために使用されるいくつかの薬は、もはや効果がない可能性があるため
- ジゴキシンなどの心臓の問題に使用されるいくつかの薬
- ワルファリンなど、血液を薄くするために使用されるいくつかの薬
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠、母乳育児、避妊-女性と男性のための情報
妊娠
レブリミドを服用している女性向け
- この薬は胎児に有害であると予想されるため、妊娠中の場合はレブリミドを服用しないでください。
- レブリミドで治療されている間は妊娠してはいけません。妊娠の可能性がある場合は、効果的な避妊方法を使用する必要があります(「避妊」のセクションを参照)。
- レブリミドの服用中に妊娠した場合は、直ちに治療を中止し、医師に通知する必要があります。
レブリミドを服用している男性の場合
- レブリミドの服用中にパートナーが妊娠した場合は、すぐに医師に相談してください。また、パートナーが医師に連絡することをお勧めします。
- さらに、効果的な避妊方法を使用する必要があります(「避妊」セクションを参照)。
えさの時間
この薬が母乳に移行するかどうかは不明であるため、レブリミドを服用している間は授乳しないでください。
避妊
レブリミドを服用している女性向け
治療を開始する前に、妊娠する可能性が低いと思われる場合でも、妊娠する可能性があるかどうかを医師に確認する必要があります。
妊娠する可能性がある場合
- 卵管が切断されて閉じられていることが確認された場合を除き、医師の監督下で妊娠検査を受ける必要があります(各治療前、治療中は4週間ごと、治療終了後は4週間ごと)。卵が子宮に到達するのを防ぎます(卵管を結ぶことによる滅菌)
- 効果的な避妊法は、治療開始前4週間、治療中、治療停止後4週間まで使用する必要があります。適切な避妊方法については、医師がアドバイスします。
レブリミドを服用している男性の場合
レブリミドは人間の精液に移行します。パートナーが妊娠中または妊娠している可能性があり、彼女が効果的な避妊法を使用していない場合は、精管切除を受けた場合でも、治療中および治療終了後1週間はコンドームを使用する必要があります。
機械の運転と使用
目がくらむ、疲れている、眠い、目がくらむ、またはかすみ目がある場合は、機械を運転したり操作したりしないでください。
レブリミドには乳糖が含まれています
レブリミドには乳糖が含まれています。医師から「一部の糖分に不耐性がある」と言われた場合は、レブリミドを服用する前に医師に連絡してください。
投与量、投与方法および投与時間レブリミドの使用方法:薬
レブリミドは、多発性骨髄腫または骨髄異形成症候群およびマントル細胞リンパ腫の治療に経験のある医療専門家が投与する必要があります。
- 多発性骨髄腫の治療に使用される場合、レブリミドは他の薬と組み合わせて服用されます(セクション1「レブリミドとは何か」および「レブリミドの用途」を参照)。
- 骨髄異形成症候群およびマントル細胞リンパ腫の治療に使用される場合、レブリミドは単独で服用されます。
常に医師の指示に正確に従って、レブリミドを単独で、または他の薬と組み合わせてレブリミドを服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
レブリミドを他の薬と組み合わせて服用している場合、それらの使用法と効果の詳細については、それらの薬のパッケージリーフレットを参照してください。
治療サイクル
- レブリミドとレブリミドと組み合わせて服用する必要のある薬は、4週間(28日)の期間にわたって数日にわたって服用されます。
- 28日間ごとに「治療サイクル」と呼ばれます。
- 生理の日に応じて、1つまたは複数の薬を服用します。ただし、薬を服用しない日もあります。
- 28日間の各サイクルが完了すると、次の28日間で新しい「サイクル」を開始する必要があります。
服用するレナリドミド
治療を開始する前に、あなたの医者はあなたに言うでしょう:
- 服用するレブリミドの用量
- 処方されている場合、レブリミドと組み合わせて服用する他の薬の用量
- 治療サイクルのどの日に各薬を服用するか。
医師は、赤い斑点や発疹などの皮膚の変化を観察する場合があります。
医師はまた、血液検査の結果とあなたの全身状態に基づいて、治療中にレブリミドまたは他の薬の投与量を変更することを決定する場合があります(セクション2「レブリミドを服用する前に知っておくべきこと」を参照)。
レブリミドを服用する方法と時期
- カプセルは、できれば水で丸ごと飲み込む必要があります。
- カプセルを壊したり、開けたり、噛んだりしないでください。
- カプセルは食物の有無にかかわらず摂取することができます。
- ほぼ同時に、指定された日にレブリミドを服用する必要があります。
カプセルをブリスターから取り外すには、カプセルの片側だけを押してアルミホイルに押し込みます。カプセルの中央を押さないでください。破損する可能性があります。
レブリミドによる治療期間
レブリミドは、それぞれ28日間続く治療サイクルで服用されます(上記の「治療サイクル」を参照)。医師が治療を中止するように指示するまで、治療コースを継続する必要があります。
レブリミドの服用を忘れた場合
いつもの時間にレブリミドを服用するのを忘れた場合e
- 12時間未満が経過しました:すぐにカプセルを服用してください
- 12時間以上経過しました。忘れたカプセルは服用せず、翌日の通常の時間に服用してください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取レブリミドを飲みすぎた場合の対処方法
言われたよりも多くのレブリミドを服用した場合は、すぐに医師に伝えてください。
副作用レブリミドの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
10人に1人以上に影響を与える可能性のある深刻な副作用
Revlimidは、感染症と戦う白血球や血液凝固を促進する血球(血小板)の数を減らすことができます。これは、血液凝固障害につながる可能性があります。鼻血とあざ。レブリミドはまた、静脈に血栓を引き起こす可能性があります(血栓症)。
したがって、次の副作用のいずれかが発生した場合は、直ちに医師の診察を受ける必要があります。
- 発熱、悪寒、喉の痛み、咳、口内炎、またはその他の感染症の症状(血流内(敗血症)を含む)
- 傷がない場合の出血またはあざ
- 胸や脚の痛み
- 呼吸困難。
上記の副作用のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に伝えてください。
その他の副作用は以下のとおりです
少数の患者が他の種類の癌を発症する可能性があり、このリスクがレブリミドによる治療で増加する可能性があることに注意することが重要です。したがって、医師は、レブリミドを処方する際に、利益とリスクを慎重に比較検討する必要があります。
非常に一般的な副作用は、10人に1人以上に影響を与える可能性があります。
- 倦怠感や脱力感を引き起こす可能性のある赤血球数の減少(貧血)
- 便秘、下痢、吐き気、皮膚の発赤、発疹、嘔吐、筋肉のけいれん、筋肉痛、骨の痛み、関節の痛み、倦怠感、腕や脚の腫れを含む全身の腫れ
- 発熱、筋肉痛、頭痛、耳痛、悪寒などの発熱とインフルエンザの症状
- 皮膚のしびれ、うずきまたは灼熱感、手足の痛み、めまい、震え、味覚の変化
- 心臓発作(心筋梗塞)の症状である可能性のある、発汗および息切れ、吐き気または嘔吐の感覚を伴う、腕、首、顎、背中または胃に広がる胸痛。
- 食欲の低下
- 血中のカリウム濃度が低い
- 脚の痛み(血栓症の症状である可能性があります)、胸痛または息切れ(肺塞栓症と呼ばれる肺の血栓の症状である可能性があります)
- あらゆる種類の感染症
- 肺と上気道の感染症、息切れ。
- ぼやけた視界
- かすみ目(白内障)
- 腎臓の問題
- 動脈の腫れ(血管炎)を引き起こす可能性のある血液中のタンパク質の変化
- 血糖値の上昇(糖尿病)
- 頭痛
- 乾燥肌
- 胃痛
- 気分の変化、睡眠困難
一般的な副作用は、最大10人に1人に影響を与える可能性があります。
- 鼻の周りの副鼻腔の感染症
- 歯茎、胃、腸からの出血
- 痛みの増加、腫瘍の大きさ、腫瘍周辺の発赤
- 血圧の上昇または低下、遅い、速い、または不規則な心拍
- 皮膚の黒ずみ
- 発疹、皮膚のひび割れ、剥離または剥離
- じんましん、かゆみ、発汗の増加、脱水症
- 潰瘍を伴う口の痛み、口渇、嚥下困難
- 腹痛
- 通常よりもはるかに多いまたは少ない尿の生成(腎不全の症状である可能性があります)、尿中の血液
- 特に横臥時の息切れ(心不全の症状である可能性があります)
- 勃起の難しさ
- 脳卒中、失神
- 筋力低下
- 関節の腫れ
- 血中の甲状腺ホルモンの変化、血中の低レベルのカルシウム、リン酸塩またはマグネシウム
- うつ
- 難聴
- 異常な肝機能検査
- 平衡障害、運動障害
- 耳鳴り(耳鳴り)
- 鉄過剰症
- 渇き
- 錯乱
- 歯痛
- 減量。
まれな副作用は100人に1人まで影響を与える可能性があります:
- 頭蓋骨内の出血
- 循環器系の問題
- 視力喪失
- 性欲の喪失(性欲)
- 腎臓障害(ファンコニ症候群)の症状である可能性のある、骨の痛みと衰弱を伴う豊富な尿の流れ
- 大腸の炎症(大腸炎または類型炎と呼ばれる)の症状である可能性がある腹痛、腹部膨満または下痢
- 通常よりもはるかに多いまたは少ない尿の生成。これは、ある種の腎臓の問題(腎尿細管壊死と呼ばれる)の症状である可能性があります。
- 皮膚の変色、日光への過敏症
- いくつかの種類の皮膚がん
- じんましん、発疹、目、口または顔の腫れ、呼吸困難またはかゆみ。アレルギー反応の症状である可能性があります。
まれな副作用は1,000人に1人まで影響を与える可能性があります:
- 重度のアレルギー反応。1つの領域で発疹として始まりますが、全身に広範囲の皮膚喪失を伴って広がります(スティーブンス・ジョンソン症候群および/または中毒性表皮壊死症)。
- 腫瘍崩壊症候群-腫瘍治療中に、時には治療なしでも発生する可能性のある代謝性合併症。これらの合併症は、死にかけている癌細胞の分解産物によって引き起こされ、以下の合併症を含む可能性があります。血液学的パラメーターの変化。カリウム、リン、尿酸の値が高い;カルシウム値が低いため、腎臓機能、心拍数、けいれん、そして時には死に至る可能性があります。
頻度は不明:頻度は入手可能なデータから推定できません:
- 上腹部および/または背中の突然または軽度であるが悪化する痛みで、吐き気、嘔吐、発熱、急速な脈拍などが数日間続く場合があります。これらの症状は、膵臓の炎症が原因である可能性があります。
- 喘鳴、息切れ、または乾いた咳。これは、肺組織の炎症によって引き起こされる症状である可能性があります。
- 皮膚、粘膜または目(黄疸)の黄色がかった変色、明るい色の便、暗い色の尿、かゆみを伴う皮膚、発疹、腹部の痛みまたは腫れ。これらは肝臓の損傷(肝疾患)の症状である可能性があります。
- 腎臓の問題(横紋筋融解症)を引き起こす可能性のある筋肉破壊(筋肉の痛み、衰弱、腫れ)のまれなケースが観察されており、その一部は、Revlimidにスタチン(コレステロール低下薬の一種)を投与した場合です。
- 皮膚に影響を及ぼし、関節の痛みや発熱を伴う小血管の炎症によって引き起こされる病気(白血球破砕性血管炎)。
- 胃や腸の壁の劣化。これは非常に深刻な感染症につながる可能性があります。激しい腹痛、発熱、吐き気、嘔吐、便中の血、または腸の習慣の変化がある場合は、医師に相談してください。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。
有効期限と保持
- この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
- 「EXP」以降のブリスターとカートンに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
- この薬は特別な保管条件を必要としません。
- パックが破損していたり、改ざんの兆候が見られる場合は、この薬を使用しないでください。
- 廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
締め切り ">その他の情報
レブリミドに含まれるもの
レブリミド2.5mgハードカプセル:
- 有効成分はレナリドマイドです。各カプセルには、2.5mgのレナリドマイドが含まれています。
- 他の成分は次のとおりです。
- カプセル含有量:無水乳糖、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム
- カプセルシェル:ゼラチン、二酸化チタン(E171)、インジゴカルミン(E132)、黄色酸化鉄(E172)
- レタリングインク:シェラック、プロピレングリコール、水酸化カリウム、黒色酸化鉄(E172)。
レブリミド5mgハードカプセル:
- 有効成分はレナリドマイドです。各カプセルには5mgのレナリドマイドが含まれています。
- 他の成分は次のとおりです。
- カプセル含有量:無水乳糖、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム
- カプセルシェル:ゼラチンと二酸化チタン(E171)
- レタリングインク:シェラック、プロピレングリコール、水酸化カリウム、黒色酸化鉄(E172)。
レブリミド7.5mgハードカプセル:
- 有効成分はレナリドマイドです。各カプセルには7.5mgのレナリドマイドが含まれています。
- 他の成分は次のとおりです。
- カプセル含有量:無水乳糖、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム
- カプセルシェル:ゼラチン、二酸化チタン(E171)、黄色酸化鉄(E172)
- レタリングインク:シェラック、プロピレングリコール、水酸化カリウム、黒色酸化鉄(E172)。
レブリミド10mgハードカプセル:
- 有効成分はレナリドマイドです。各カプセルには10mgのレナリドマイドが含まれています。
- 他の成分は次のとおりです。
- カプセル含有量:無水乳糖、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム
- カプセルの準備:ゼラチン、二酸化チタン(E171)、インジゴカルミン(E132)、黄色の酸化鉄(E172)
- レタリングインク:シェラック、プロピレングリコール、水酸化カリウム、黒色酸化鉄(E172)。
レブリミド15mgハードカプセル:
- 有効成分はレナリドマイドです。各カプセルには15mgのレナリドマイドが含まれています。
- 他の成分は次のとおりです。
- カプセル含有量:無水乳糖、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム
- カプセルシェル:ゼラチン、二酸化チタン(E171)、インジゴカルミン(E132)
- レタリングインク:シェラック、プロピレングリコール、水酸化カリウム、黒色酸化鉄(E172)。
レブリミド20mgハードカプセル:
- 有効成分はレナリドマイドです。各カプセルには、20mgのレナリドマイドが含まれています。
- 他の成分は次のとおりです。
- カプセル含有量:無水乳糖、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム
- カプセルシェル:ゼラチン、二酸化チタン(E171)、インジゴカルミン(E132)、黄色酸化鉄(E172)
- レタリングインク:シェラック、プロピレングリコール、水酸化カリウム、黒色酸化鉄(E172)。
レブリミド25mgハードカプセル:
- 有効成分はレナリドマイドです。各カプセルには25mgのレナリドマイドが含まれています。
- 他の成分は次のとおりです。
- カプセル含有量:無水乳糖、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム
- カプセルシェル:ゼラチンと二酸化チタン(E171)
- レタリングインク:シェラック、プロピレングリコール、水酸化カリウム、黒色酸化鉄(E172)。
レブリミドの外観とパックの内容
レブリミド2.5mgハードカプセルは青緑/白で、「REV2.5mg」と記されています。
カプセルはパックで提供され、各パックには1つまたは3つのブリスターが含まれています。各ブリスターには7つのカプセルが含まれており、1パックあたり合計7または21カプセルになります。
レブリミド5mgハードカプセルは白で、「REV5mg」と記されています。
カプセルはパックで提供され、各パックには1つまたは3つのブリスターが含まれています。各ブリスターには7つのカプセルが含まれており、1パックあたり合計7または21カプセルになります。
レブリミド7.5mgハードカプセルは淡黄色/白で、「REV7.5mg」と記されています。
カプセルはパックで提供され、それぞれに3つのブリスターが含まれています。各ブリスターには7つのカプセルが含まれており、1パックあたり合計21カプセルになります。
レブリミド10mgハードカプセルは青緑色/薄黄色で、「REV10mg」とマークされています。
カプセルはパックで提供され、それぞれに3つのブリスターが含まれています。各ブリスターには7つのカプセルが含まれており、1パックあたり合計21カプセルになります。
レブリミド15mgハードカプセルは水色/白で、「REV15mg」と記されています。
カプセルはパックで提供され、それぞれに3つのブリスターが含まれています。各ブリスターには7つのカプセルが含まれており、1パックあたり合計21カプセルになります。
レブリミド20mgハードカプセルは青緑色/水色で、「REV20mg」とマークされています。
カプセルはパックで提供され、それぞれに3つのブリスターが含まれています。各ブリスターには7つのカプセルが含まれており、1パックあたり合計21カプセルになります。
レブリミド25mgハードカプセルは白で、「REV25mg」と記されています。
カプセルはパックで提供され、それぞれに3つのブリスターが含まれています。各ブリスターには7つのカプセルが含まれており、1パックあたり合計21カプセルになります。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前-
REVLIMID 10MGハードカプセル
▼追加の監視の対象となる医薬品。これにより、新しい安全情報を迅速に特定できます。医療専門家は、疑わしい副作用を報告するように求められます。副作用を報告する方法については、セクション4.8を参照してください。
02.0定性的および定量的組成-
各カプセルには10mgのレナリドマイドが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
各カプセルには、294mgの無水乳糖が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形-
ハードカプセル。
青緑色/薄黄色のカプセル、サイズ0.21.7 mm、「REV10mg」とマークされています。
04.0臨床情報-
04.1治療適応症-
多発性骨髄腫
レブリミドは、移植の対象とならない未治療の多発性骨髄腫の成人患者の治療に適応されます(セクション4.2を参照)。
デキサメタゾンと組み合わせたレブリミドは、少なくとも1回の以前の治療を受けた多発性骨髄腫の成人患者の治療に適応されます。
骨髄異形成症候群
レブリミドは、他の治療選択肢が不十分または不十分な場合に、孤立した5q欠失細胞遺伝学的異常に関連する低リスクまたは中リスクの骨髄異形成症候群(MDS)による輸血依存性貧血の患者の治療に適応されます。
マントル細胞リンパ腫
レブリミドは、再発または難治性のマントル細胞リンパ腫の成人患者の治療に適応されます(セクション4.4および5.1を参照)。
04.2投与の形態と方法-
レブリミドによる治療は、癌治療の使用経験のある医師が監督する必要があります(セクション4.4、核型を参照)。
投与量
新たに診断された多発性骨髄腫
非患者において、疾患が進行するまでレナリドミドとデキサメタゾンの併用 移植の対象
好中球の絶対数(絶対
好中球数、ANC)は
推奨用量
レナリドマイドの推奨開始用量は、28日サイクルを繰り返す1〜21日目に1日1回25mgを経口投与することです。デキサメタゾンの推奨用量は、28日サイクルを繰り返す1、8、15、および22日目に1日1回40mgを経口投与することです。患者は、疾患の進行または不耐性が発生するまで、レナリドミドおよびデキサメタゾン療法を継続することができます。
投与量は、臨床および検査所見に基づいて継続または変更することができます(セクション4.4を参照)。 75歳以上の患者の場合、デキサメタゾンの開始用量は、各28日間の治療サイクルの1、8、15、および22日目に20 mg /日です。中等度の腎機能障害のある患者に推奨されるレナリドミドの用量は、1日1回10mgです。
治療中および治療再開時の推奨用量調整
以下の表に要約されているように、グレード3または4の血小板減少症および好中球減少症の管理、またはレナリドマイドに関連すると考えられるその他のグレード3または4の毒性の管理には、用量調整が推奨されます。
• 線量低減のレベル
• 血小板減少症
a用量制限毒性が発生した場合(用量制限毒性、DLT)>サイクルの15日目、レナリドマイドの投与は、少なくとも現在の28日サイクルの残りの期間停止されます。
• 好中球減少症
好中球減少症の場合、医師は患者管理における成長因子の使用を検討する必要があります。
血液学的DLTのためにレナリドマイドの用量が減らされた場合、レナリドマイド療法/デキサメタゾンの継続により改善された骨髄が得られた場合、治療を行う医師の裁量で、レナリドマイドの用量が次に高い用量レベル(開始用量まで)で再導入される可能性があります機能(現在の用量での新しいサイクルの開始時に、少なくとも2つの連続したサイクルでDLTがなく、ANCが1,500 / mcl以上、血小板数が100,000 / mcl以上である)。
レナリドマイドとメルファランおよびプレドニゾンの併用、その後の維持療法 移植の対象とならない患者
ANCが
推奨用量
推奨される開始用量は、レナリドミド10 mg /日を最大9サイクルの28日サイクルを繰り返して1〜21日目に経口投与、メルファラン0.18 mg / kgを28日間の繰り返しサイクルの1〜4日目に経口投与、プレドニゾン2 mg /繰り返される28日サイクルの1〜4日目に経口でkg。 9サイクルを完了した患者、または不耐性のために併用療法を完了できない患者は、反復サイクルの1〜21日目にレナリドミド単剤療法10 mg /日を経口投与する必要があります。疾患が進行するまで28日。投与量は、臨床および検査所見に基づいて継続または変更することができます(セクション4.4を参照)。
治療中および治療再開時の推奨用量調整
以下の表に要約されているように、グレード3または4の血小板減少症または好中球減少症の治療、またはレナリドマイドに関連すると考えられるその他のグレード3または4の毒性の管理には、用量調整が推奨されます。
• 線量低減のレベル
好中球減少症がどの投与量でも唯一の毒性である場合は、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)を追加し、レナリドマイドの投与量を維持します。.
• 血小板減少症
• 好中球減少症
a被験者がG-CSF療法を受けていない場合は、G-CSF療法を開始します。次のサイクルの1日目に、必要に応じてGCSFを継続し、好中球減少症が唯一のDLTである場合はメルファランの用量を維持します。それ以外の場合は、次のサイクルの開始時に1つの用量レベルを減らします。
好中球減少症の場合、患者管理における成長因子の使用を検討する必要があります。
少なくとも1回の前治療を伴う多発性骨髄腫
推奨用量
推奨される開始用量は、28日サイクルを繰り返す1〜21日目に1日1回25mgのレナリドミドを経口投与することです。デキサメタゾンの推奨用量は、治療の最初の4サイクルでは各28日サイクルの1〜4、9-12、および17〜20日目に1日1回40 mgを経口投与し、その後は1日1回40mgです。1〜4日目に1日28日ごと。
投与量は、臨床および検査所見に基づいて継続または変更することができます(セクション4.4を参照)。医師は、患者の状態と病状を考慮して、使用するデキサメタゾンの投与量を慎重に評価する必要があります。
ANCが形質細胞による骨髄である場合、血小板数が
治療中および治療再開時の推奨用量調整
以下の表に要約されているように、グレード3または4の好中球減少症または血小板減少症の治療、またはレナリドマイドに関連すると考えられるグレード3または4の毒性の管理には、用量調整が推奨されます。
• 線量低減のレベル
• 血小板減少症
• 好中球減少症
好中球減少症の場合、患者管理における成長因子の使用を検討する必要があります。
骨髄異形成症候群
ANCが
推奨用量
推奨される開始用量は、28日サイクルを繰り返す1〜21日目に1日1回経口で10mgのレナリドミドです。投与量は、臨床および検査所見に基づいて継続または変更することができます(セクション4.4を参照)。
治療中および治療再開時の推奨用量調整
以下の表に要約されているように、グレード3または4の好中球減少症または血小板減少症の治療、またはレナリドマイドに関連すると考えられるグレード3または4の毒性の管理には、用量調整が推奨されます。
• 線量低減のレベル
10 mgの用量で開始し、血小板減少症または好中球減少症を経験している患者の場合:
• 血小板減少症
• 好中球減少症
レナリドマイドの懸濁液
治療開始から4か月以内に少なくとも軽度の赤血球反応が見られない患者は、輸血の必要量が少なくとも50%減少するか、輸血を受けていない場合はヘモグロビンが1 g / dl増加することで示され、レナリドマイドを中止する必要があります。処理。
マントル細胞リンパ腫
推奨用量
推奨される開始用量は、28日サイクルを繰り返す1〜21日目に1日1回25mgのレナリドミドを経口投与することです。
アッセイは、臨床および検査所見に基づいて継続または変更されます(セクション4.4を参照)。
治療中および治療再開時の推奨用量調整
以下の表に要約されているように、グレード3または4の好中球減少症または血小板減少症の治療、またはレナリドマイドに関連すると考えられるグレード3または4の毒性の管理には、用量調整が推奨されます。
• 線量低減のレベル
1-2.5mgのカプセルが利用できる国。
• 血小板減少症
• 好中球減少症
• 腫瘍フレア反応
レナリドマイドによる治療は、 腫瘍フレア反応、医師の裁量により、中断または変更することなく、グレード1または2の退職金を補償します。グレード3または4のTFRの患者では、TFRがグレード1以下に低下するまでレナリドマイド治療を差し控える必要があります。症状管理については、患者はグレード1および2のTFRガイドラインに従って治療できます(セクション4.4を参照)。
すべての患者
レナリドマイドに関連すると考えられる他のグレード3または4の毒性作用については、医師の裁量で毒性がグレード2以下に低下した場合にのみ、治療を中止し、次に低い用量で再開する必要があります。
グレード2または3の皮膚発疹の場合は、レナリドミドの中止または中止を検討する必要があります。血管浮腫、グレード4の発疹、剥離性または水疱性発疹の場合、またはスティーブンス・ジョンソン(SSJ)または中毒性表皮壊死症が疑われる場合は、レナリドミドによる治療を中止する必要があります。壊死(NET)、およびこれらの反応のために中止後に再開されるべきではありません。
特別な人口
小児人口
安全上の懸念から、レブリミドは出生から18歳までの子供や青年には使用しないでください(セクション4.4を参照)。
高齢者患者
現在利用可能な薬物動態データはセクション5.2に記載されています。レナリドマイドは、91歳までの多発性骨髄腫患者、95歳までの骨髄異形成症候群の患者、および88歳までのマントル細胞リンパ腫の患者の臨床試験で使用されてきました(セクション5.1を参照)。
レナリドミドで治療された75歳以上の新たに診断された多発性骨髄腫患者では、重篤な副作用および治療中止につながる副作用の発生率が高かった(セクション4.4を参照)。75歳以上の新たに診断された多発性骨髄腫患者は治療を検討する前に慎重に評価してください(セクション4.4を参照)。
•新たに診断された多発性骨髄腫
デキサメタゾンと組み合わせてレナリドマイドで治療された75歳以上の患者の場合、デキサメタゾンの開始用量は、各28日間の治療サイクルの1、8、15、および22日目に20mg /日です。
メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせたレナリドマイドで治療された75歳以上の患者に対する用量調整は提案されていません。
移植不適格患者で新たに診断された多発性骨髄腫の臨床試験では、レナリドミド併用療法は、75歳以上の患者では若い集団よりも忍容性が低かった。これらの患者のうち、不耐性(グレード3または4の有害事象および重篤な有害事象)のために治療を中止した割合は、高齢の患者よりも高かった。
•以前に少なくとも1つの治療法で治療された多発性骨髄腫
65歳以上の多発性骨髄腫患者の割合は、レナリドミド/デキサメタゾン群とプラセボ/デキサメタゾン群の間で有意差はありませんでした。一般に、これらの患者と若い患者の間で安全性と有効性の違いは観察されませんでしたが、高齢の患者のより大きな素因を排除することはできません。
•骨髄異形成症候群
レナリドマイドで治療された骨髄異形成症候群の患者では、65歳以上の患者とそれより若い患者の間で安全性と有効性の全体的な違いは観察されませんでした。
•マントル細胞リンパ腫
レナリドマイドで治療されたマントル細胞リンパ腫の患者では、65歳以上の患者と65歳未満の患者の間で安全性と有効性の全体的な違いは観察されませんでした。
高齢の患者は腎機能が低下している可能性が高いため、用量の選択には特に注意を払い、予防策として腎機能のモニタリングを実施する必要があります。
腎不全の患者
レナリドマイドは実質的に腎臓から排泄されます。腎不全の程度が高い患者では、治療の忍容性が変化する可能性があります(セクション4.4を参照)。投与量の選択には特に注意を払う必要があり、腎機能のモニタリングが推奨されます。
軽度の腎不全および多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、またはマントル細胞リンパ腫の患者では、用量調整は必要ありません。中等度または重度の腎不全または末期腎疾患の患者では、治療開始時および治療期間中、以下の用量調整が推奨されます。末期腎疾患(ESRD)の患者での第III相臨床試験の経験はありません。 )(CLcr透析)。
• 多発性骨髄腫
1患者が治療に反応しないが薬を許容する場合は、2サイクル後に1日1回15mgに増量することができます。
2 7.5mgのカプセルが利用できる国。
• 骨髄異形成症候群
*上記のように、グレード3または4の好中球減少症または血小板減少症、またはレナリドマイドに関連すると見なされるその他のグレード3または4の毒性を管理するための、治療中および治療再開時の推奨用量減少レベル。
• マントル細胞リンパ腫
1患者が治療に反応しないが薬を許容する場合は、2サイクル後に1日1回15mgに増量することができます。
2 7.5mgのカプセルが利用できる国。
レナリドマイド療法の開始後、腎機能障害のある患者におけるレナリドマイドのその後の用量変更は、上記のように、個々の患者の治療の忍容性に基づくべきである。
肝機能障害のある患者
レナリドマイドは、肝機能障害のある患者を対象に正式に研究されておらず、特定の推奨用量はありません。
投与方法
経口使用。
レブリミドカプセルは、指定された日に、ほぼ同時に服用する必要があります。カプセルを開けたり、壊したり、噛んだりしないでください。カプセルは、食物の有無にかかわらず、できれば水とともに、丸ごと飲み込む必要があります。服用予定時刻から12時間以内であれば、飲み忘れる可能性がありますが、12時間以上経過している場合は、飲み忘れた分は飲まないで、通常の服用を待ってください。次の服用をする次の日の時間。
カプセルの片側だけに圧力をかけてブリスターから取り除くことをお勧めします。これにより、カプセルが変形したり壊れたりするリスクが軽減されます。
04.3禁忌-
•活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
• 妊娠中の女性。
•妊娠予防プログラムのすべての条件が満たされていない限り、出産の可能性のある女性(セクション4.4および4.6を参照)。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項-
妊娠時の注意事項
レナリドマイドは、人間に催奇形性を及ぼすことが知られている活性物質であるサリドマイドと構造的に関連しており、生命を脅かす深刻な先天性欠損症を引き起こします。妊娠中の人間に期待されています。
患者が妊娠できないという確固たる証拠がない限り、すべての患者が妊娠予防プログラムの条件を満たさなければなりません。
女性が出産の可能性がないことを立証するための基準
女性患者または男性患者のパートナーは、次の基準の少なくとも1つを満たさない限り、妊娠できると見なされます。
•年齢50歳以上および自然無月経* 1年以上
•婦人科医によって確認された早発卵巣不全
•以前の両側卵管卵巣摘出術または子宮摘出術
•XY遺伝子型、ターナー症候群、子宮形成不全。
*抗がん療法後または授乳中の無月経は、潜在的な出産を除外するものではありません。
オリエンテーション
レナリドマイドは、以下のすべての条件が満たされない限り、出産の可能性のある女性には禁忌です。
•患者は、胎児の催奇形性リスクが予想されることを認識しています
•患者は、治療開始の4週間前、治療期間全体、および治療終了後4週間まで、効果的な避妊法を中断することなく使用する必要があることを認識しています。
•無月経が存在する場合でも、出産の可能性のある患者は、効果的な避妊のためのすべての推奨事項に従わなければなりません。
•患者は効果的な避妊手段を順守できなければなりません
•患者は、妊娠の潜在的な結果と、妊娠のリスクがある場合は直ちに医師の診察を受ける必要があることを知らされ、認識しています。
•患者は、妊娠検査が陰性であった後、レナリドマイドが投与されるとすぐに治療を開始する必要があることを認識しています。
•患者はその必要性を認識しており、卵管結紮術による滅菌が確認された場合を除いて、4週間ごとに妊娠検査を受けることに同意します。
•患者は、レナリドマイドの使用に関連するリスクと必要な予防措置を認識していることを認めます。
レナリドマイドを服用している男性患者の薬物動態研究では、治療中、レナリドマイドは精液中に非常に低レベルで存在し、物質を止めてから3日後の健康な被験者の精液では検出できないことが示されています(5.2項を参照)。予防措置として、レナリドマイドを服用しているすべての男性患者は、以下の条件を満たす必要があります。
•妊娠中または出産の可能性のある女性との性行為の場合に予想される催奇形性リスクに注意してください
•妊娠中または妊娠している可能性のある女性が、治療中および投与停止および/または治療後1週間、効果的な避妊を使用しない場合(男性が精管切除を受けた場合でも)、コンドームを使用する必要があることに注意してください。中止。
•患者がレブリミドを服用している間、またはレブリミド治療を中止した直後にパートナーが妊娠した場合は、すぐに医師に通知し、状況を評価して意見を述べることができる専門家またはテラトロジストにパートナーを紹介する必要があることに注意してください。
出産の可能性のある女性の場合、医師は次のことを確認する必要があります。
•患者は、十分なレベルの理解があることの確認を含め、妊娠予防プログラムの要件を満たしています。
•患者は上記の条件を受け入れました
避妊
出産の可能性のある女性は、患者が「絶対的かつ継続的な禁欲、確認された月効果的な避妊療法がまだ開始されていない場合、効果的な避妊法を確立するために、患者は専門の医師に紹介されるべきです。
以下は、適切と考えられる避妊法の例です。
• 植物
•レボノルゲストレル放出子宮内避妊器具(IUS)
•酢酸メドロキシプロゲステロンデポ
•卵管滅菌
•vasectomized男性パートナーとの性交のみ。精管切除は、2つの陰性精液分析によって確認する必要があります
•排卵を抑制するプロゲスチンのみのピル(例:デソゲストレル)
併用療法でレナリドミドを服用している多発性骨髄腫の患者では静脈血栓塞栓症のリスクが高く、レナリドミドを単独で服用している骨髄異形成症候群およびマントル細胞リンパ腫の患者ではそれほどではないため、経口避妊薬の使用は推奨されません。セクション4.5)も参照してください。患者が現在複合経口避妊薬を服用している場合、彼女は避妊の方法を上記のいずれかに置き換える必要があります。静脈血栓塞栓症のリスクは、複合経口避妊薬の中止後4〜6週間残ります。避妊ステロイドの有効性は、デキサメタゾンとの併用治療中に低下する可能性があります(セクション4.5を参照)。
レボノルゲストレルを放出する子宮内インプラントおよびシステムは、挿入時の感染リスクの増加、および不規則な膣からの出血に関連しています。特に好中球減少症の患者では、抗生物質による予防を検討する必要があります。
銅を放出する子宮内避妊器具は、挿入時からの感染の潜在的なリスクと、好中球減少症または血小板減少症の患者に悪影響を与える可能性のある月経出血のため、一般的には推奨されません。
妊娠検査
現地の慣行に従い、出産の可能性のある患者では、以下に説明するように、最低感度25 mIU / mlの妊娠検査を医学的監督の下で実施する必要があります。この義務は、絶対的かつ継続的な禁欲を実践する出産の可能性のある患者にも有効です。理想的には、妊娠検査、処方、薬の調剤は同じ日に行われるべきです。レナリドマイドは、処方日から7日以内に出産の可能性のある患者に投与する必要があります。
治療を始める前に
患者が効果的な避妊薬を少なくとも4週間使用した後、レナリドマイドが処方されている診察中、または医師の診察の3日前に、医学的に監督された妊娠検査を実施する必要があります。この検査では、レナリドマイドによる治療を開始する前に、患者が妊娠していないことを確認する必要があります。
フォローアップと治療の終了
医学的に監督された妊娠検査は、卵管滅菌が確認された場合を除いて、治療終了後4週間を含め、4週間ごとに繰り返す必要があります。これらの妊娠検査は、医師の処方箋と同じ日、または医師の診察の3日前に実施する必要があります。
男性患者
治療中、レナリドマイドは精液中に非常に低レベルで存在し、薬物中止の3日後の健康な被験者の精液では検出されません(セクション5.2を参照)。予防措置として、腎機能障害のある患者など、排泄時間が長い特別な患者集団を考慮に入れて、レナリドマイドを服用しているすべての男性患者は、治療を中止しながら、治療期間全体にわたってコンドームを使用する必要があります。パートナーが妊娠中または出産の可能性があり、効果的な避妊を使用していない場合(男性が血管切除を受けた場合でも)、治療。
使用に関する追加の注意事項
患者には、この薬を他の人に決して与えないように、そして治療の終わりに未使用のカプセルを薬剤師に返却しないように指示する必要があります。
患者は、レナリドマイド療法中および治療停止後少なくとも1週間は献血しないでください。
教材、処方箋、調剤の制限
患者がレナリドマイドへの胎児の曝露を回避するのを助けるために、販売承認保有者は、レナリドマイドの予想される催奇形性に関する警告を強化し、治療開始前に避妊について助言し、妊娠検査の必要性に関するガイダンスを提供するための教育資料を医療関係者に提供します。医師は、妊娠予防プログラムで指定されているように、催奇形性リスクと厳格な妊娠予防措置について男性と女性の患者に通知し、で実施される措置に従って、適切な教育小冊子、患者カード、および/または同等の機器を患者に提供する必要があります全国レベル。全国の流通管理システムは、各国家管轄当局と協力して実装されています。このシステムは、処方と調剤の管理、および詳細なデータの収集のために、患者カードおよび/または同等の機器の使用を提供します。使用を注意深く管理するために、表示に関連して 未公認 理想的には、妊娠検査、処方箋の発行、薬の調剤は同じ日に行う必要があります。レナリドマイドは、処方日から7日以内に出産の可能性のある患者に調剤する必要があります。そして「医学的監督の下で行われた妊娠検査の否定的な結果」の後。
追加の特別な警告と使用上の注意
心血管障害
心筋梗塞
心筋梗塞の症例は、レナリドマイドを投与された患者、特に既知の危険因子を持つ患者で、デキサメタゾンと組み合わせて投与された場合、最初の12か月以内に観察されています。以前に血栓症を患っている患者を含む既知の危険因子を有する患者を注意深く監視し、すべての修正可能な危険因子(例えば、喫煙、高血圧、高脂血症)を最小限に抑えるように行動を起こす必要があります。
静脈および動脈血栓塞栓症
多発性骨髄腫の患者では、レナリドミドとデキサメタゾンの併用により、静脈血栓塞栓症(主に深部静脈血栓症と肺塞栓症)および動脈血栓塞栓症(主に心筋梗塞と脳血管イベント)のリスクが高まります。静脈血栓塞栓症は、より少ないことが観察されています。新たに診断された多発性骨髄腫におけるレナリドミドとメルファランおよびプレドニゾンとの併用、および骨髄異形成症候群の単剤療法としての範囲セクション4.5および4.8を参照してください。
骨髄異形成症候群およびマントル細胞リンパ腫の患者では、レナリドミド単独での治療も静脈血栓塞栓症(主に深部静脈血栓症および肺塞栓症)のリスクと関連していますが、多発性骨髄腫の患者よりも程度は低いです-セクション4.5および4.8。
したがって、以前の血栓症を含む血栓塞栓症の既知の危険因子を持つ患者は、注意深く監視する必要があります。すべての修正可能な危険因子(喫煙、高血圧、高脂血症など)を最小限に抑えるための措置を講じる必要があります。これらの患者では、赤血球生成剤の併用投与または血栓塞栓性イベントの既往歴も血栓症のリスクを高める可能性があります。したがって、レナリドマイドとデキサメタゾンを服用している多発性骨髄腫の患者では、赤血球生成剤または血栓症のリスクを高める可能性のある他の薬剤、例えば、ホルモン補充療法。ヘモグロビン濃度が12g / dlを超えて増加した場合は、赤血球生成剤の使用を中止する必要があります。
患者と医師は、血栓塞栓症の兆候と症状に注意を払う必要があることに注意する必要があります。息切れ、胸痛、下肢または上肢の腫れなどの症状が発生した場合、患者は医師の診察を受ける必要があります。予防目的では、特に血栓症の危険因子が追加されている患者には、抗血栓薬の摂取を推奨する必要があります。予防的抗血栓薬を採用するかどうかの決定は、個々の患者の危険因子を慎重に検討した上で行う必要があります。
患者が血栓塞栓性イベントを経験した場合は、治療を中止し、標準的な抗凝固療法を開始する必要があります。患者が抗凝固療法で安定し、血栓塞栓性イベントのすべての合併症が解消したら、ベネフィットリスク評価後、元の用量でレナリドミド治療を再開できます。患者は治療中も抗凝固療法を継続する必要があります。レナリドミドによる治療。
好中球減少症および血小板減少症
レナリドマイドの主な用量制限毒性には、好中球減少症と血小板減少症が含まれます。血球減少症の発生の可能性を監視するために、ベースラインで、週に1回、微分、血小板数、ヘモグロビン、ヘマトクリットを含む白血球数を含む完全な血球数を、治療の最初の8週間に実行する必要があります。マントル細胞リンパ腫の患者では、モニタリングスケジュールはサイクル3と4で2週間ごと、その後の各サイクルの開始時に行う必要があります。減量が必要な場合があります(セクション4.2を参照)。好中球減少症の場合、医師は患者管理に成長因子を使用することを検討する必要があります。患者はすぐに発熱エピソードを報告するようにアドバイスされるべきです。レナリドマイドを他の骨髄抑制剤と併用する場合は注意が必要です。
•低用量デキサメタゾンと組み合わせてレナリドミドで治療された患者で新たに診断された多発性骨髄腫
グレード4の好中球減少症は、比較群と比較して、低用量デキサメタゾン治療群と組み合わせたレナリドマイドでより少ない程度で観察されました(Rd [連続治療]およびRd18 [4週間の18サイクルの治療]で8.5%、15と比較してメルファラン/プレドニゾン/サリドマイド群の%、セクション4.8を参照)。グレード4の発熱性好中球減少症のエピソードは、比較対照群と一致していました(レナリドマイド/デキサメタゾンRdおよびRd18で治療された患者では0.6%、メルファラン/プレドニゾン/サリドマイド群では0.7%でした。セクション4.8を参照)。患者は、発熱エピソードを直ちに報告するようにアドバイスされるべきであり、用量の減少が必要となる場合があります(セクション4.2を参照)。
グレード3または4の血小板減少症は、コンパレーター群よりもRd群およびRd18群で観察された程度は少なかった(それぞれ8.1%対11.1%)。患者と医師は、特に出血を誘発する可能性のある併用治療を受けている患者において、点状出血や鼻血を含む出血の兆候と症状を観察する必要があります(セクション4.8、出血障害を参照)。
•メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせたレナリドミドで治療された患者で新たに診断された多発性骨髄腫
新たに多発性骨髄腫と診断された患者を対象とした臨床試験では、レナリドマイドとメルファランおよびプレドニゾンの併用により、グレード4の好中球減少症の発生率が高くなります(メルファラン、プレドニゾンおよびレナリドマイド群の患者で34.1%、続いてレナリドマイド[MPR + R]メルファラン、プレドニゾン、レナリドミドに続いてプラセボ[MPR + p]、MPp + pで治療された患者の7.8%と比較。セクション4.8を参照。グレード4の熱性好中球減少症のエピソードは頻繁には観察されませんでした(MPR +で治療された患者では1.7%)。 R / MPR + p、MPp + pで治療された患者の0.0%と比較。セクション4.8を参照)。
多発性骨髄腫の患者では、レナリドマイドとメルファランおよびプレドニゾンの併用により、グレード3およびグレード4の血小板減少症の発生率が高くなります(MMR + R / MMR + pで治療された患者では40.4%、 MPp + p;セクション4.8を参照)患者と医師は、特に出血の素因を増加させる医薬品を併用して治療された患者では、ペテキアやエピスタキシスを含む出血の兆候と症状に注意する必要があります(セクション4.8、出血障害を参照)。
•少なくとも1回の前治療を伴う多発性骨髄腫
少なくとも1回の前治療を受けている多発性骨髄腫の患者では、レナリドミドとデキサメタゾンの併用により、グレード4の好中球減少症の発生率が高くなります(プラセボ/デキサメタゾンで治療された患者の0.6%と比較して、レナリドミド/デキサメタゾンで治療された患者の5.1%。熱性好中球減少症グレード4のエピソードはまれにしか観察されませんでした(レナリドミド/デキサメタゾンで治療された患者の0.6%に対して、プラセボ/デキサメタゾンで治療された患者の0.0%;セクション4.8を参照)患者は熱性エピソードを直ちに報告するようにアドバイスされるべきです。減量が必要な場合があります(セクション4.2を参照)。好中球減少症の場合、医師は患者管理に成長因子を使用することを検討する必要があります。
多発性骨髄腫の患者では、レナリドミドとデキサメタゾンの併用により、グレード3およびグレード4の血小板減少症の発生率が高くなります(それぞれ9.9%および1.4%、グレード3の血小板減少症の発生率が高くなります)。3およびグレード4(9.9%レナリドマイド/デキサメタゾンで治療された患者の1.4%、プラセボ/デキサメタゾンで治療された患者の2.3%および0.0%と比較して;セクション4.8を参照)患者および医師は、特に患者において、ペテキアおよびエピスタキシスを含む出血の兆候および症状を監視する必要があります出血を誘発する可能性のある医薬品との併用治療(セクション4.8、出血性疾患を参照)。
•骨髄異形成症候群
骨髄異形成症候群の患者では、レナリドマイド治療は、プラセボで治療された患者よりもグレード3および4の好中球減少症および血小板減少症の発生率が高くなります(セクション4.8を参照)。
•マントル細胞リンパ腫
マントル細胞リンパ腫の患者では、レナリドマイド治療は、対照群の患者よりもグレード3および4の好中球減少症の発生率が高いことに関連しています(セクション4.8を参照)。
好中球減少症を伴うまたは伴わない感染症
多発性骨髄腫の患者は、肺炎を含む感染症を発症する傾向があります。 MPTよりもデキサメタゾンと組み合わせたレナリドマイドによる治療中に高い感染率が観察されました。グレード3以上の感染症は、患者の3分の1未満で好中球減少症の状況で発生しました。感染の危険因子がわかっている患者は、注意深く監視する必要があります。すべての患者は、感染の最初の兆候(咳、発熱など)が発生したらすぐに医師に相談して、重症度を軽減するための迅速な介入を可能にするようにアドバイスする必要があります。
腎不全
レナリドマイドは実質的に腎臓から排泄されます。したがって、腎不全の患者では、用量の選択に特別な注意を払う必要があり、腎機能のモニタリングが推奨されます(セクション4.2を参照)。
甲状腺の障害
甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症の症例が観察されています。治療を開始する前に、甲状腺機能に影響を与える併存疾患の最適な管理が推奨されます。ベースライン時および治療中に甲状腺機能を監視することをお勧めします。
末梢神経障害
レナリドマイドは、重度の末梢神経障害を引き起こすことが知られているサリドマイドと構造的に関連しています。新たに診断された多発性骨髄腫の治療にレナリドミドを長期間使用しても、末梢神経障害の増加は観察されませんでした。
腫瘍フレア反応と腫瘍崩壊症候群
レナリドマイドは抗腫瘍活性を示すため、腫瘍崩壊症候群の合併症(腫瘍崩壊症候群、TLS)。 TLSと 腫瘍フレア反応 (TFR)は、慢性リンパ性白血病(CLL)の患者で一般的に観察され、レナリドマイドで治療されたリンパ腫の患者ではまれに観察されました。レナリドマイドによる治療中に致命的な結果を伴うTLSの症例が報告されています。 TLSおよびTFRのリスクがある患者は、治療前の腫瘍量が多い患者です。これらの患者でレナリドマイド治療を開始するときは注意が必要です。特に最初のサイクルまたは用量漸増中は、そのような患者を注意深く監視し、適切な予防措置を講じることをお勧めします。レナリドミドで治療されたMM患者でTLSの報告はまれですが、レナリドマイドで治療されたMDS。
腫瘍塊
•マントル細胞リンパ腫
レナリドマイドは、代替治療オプションが利用可能な場合、腫瘍量の多い患者の治療には推奨されません。
早期死亡
MCL-002試験では、早期死亡(20週間以内)が全体的に明らかに増加しました。ベースラインの腫瘍量が多い患者は、早期死亡のリスクが高くなります。レナリドマイド群では16/81(20%)の早期死亡、対照群では2/28(7%)の早期死亡がありました。 52週間までに、対応する数値は32/81(40%)および6/28(21%)でした(セクション5.1を参照)。
有害事象
治療サイクル1中のMCL-002試験では、腫瘍量の多い11/81(14%)の患者がレナリドマイド療法から離脱しましたが、対照群では1/28(4%)でした。レナリドマイド群の治療サイクル1中に腫瘍量が多い患者の治療を中止した主な理由は、有害事象7/11(64%)によるものでした。
したがって、腫瘍量が多い患者は、以下の兆候を含め、副作用がないか注意深く監視する必要があります(セクション4.8を参照)。 腫瘍フレア反応 (TFR)。 TFRの場合の線量調整については、セクション4.2を参照してください。
腫瘍塊の上昇は、直径5cm以上の少なくとも1つの病変または3cm以上の3つの病変として定義されました。
腫瘍フレア反応
•マントル細胞リンパ腫
TFRの注意深い監視と評価が推奨されます。 MIPIが上昇している患者(マントルピースリンパ腫国際予後指標)ベースラインでの大きな腫瘍塊(最長径が7cm以上の病変が少なくとも1つ)を特徴とする診断または疾患では、TFRのリスクがある可能性があります。三 腫瘍フレア反応 病気の進行(PD)をシミュレートできます。グレード1および2のTFRを経験したMCL-002およびMCL-001試験の患者は、TFRの症状を管理するために、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、および/または麻薬性鎮痛薬で治療されました。 TFRの治療法を採用するかどうかの決定は、「個々の患者の注意深い臨床評価(セクション4.2を参照)の後に行う必要があります。
アレルギー反応
レナリドマイドで治療された患者でアレルギー/過敏反応の症例が報告されています(セクション4.8を参照)。レナリドマイドとサリドマイドの間の交差反応の可能性が文献で報告されているため、サリドマイドに対する以前のアレルギー反応を経験した患者を注意深く監視することをお勧めします。
重度の皮膚反応
SSJとNETの事例が報告されています。レナリドマイドによる治療は、剥離性または水疱性発疹の場合、またはSSJまたはNETが疑われる場合は中止する必要があり、これらの反応のために中止後に再開しないでください。レナリドマイドの中断または中止は、重症度に応じて他の形態の皮膚反応について検討する必要があります。サリドマイド治療に関連する重度の発疹の既往歴のある患者は、レナリドマイドを投与すべきではありません。
乳糖不耐症
レブリミドカプセルには乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
未使用のカプセル
患者には、この薬を他の人に決して与えないように、そして治療の終わりに未使用のカプセルを薬剤師に返却しないように忠告されるべきです。
二次原発腫瘍
二次原発腫瘍の増加(セカンドプライマリ 悪性腫瘍、 SPM)以前にレナリドミド/デキサメタゾン(100人年あたり3.98)で治療された骨髄腫患者と対照(100人年あたり1.38)。非浸潤性SPMは、基底細胞癌または扁平上皮癌で構成されます。
ほとんどの浸潤性SPMは固形腫瘍でした。
移植に不適格であると新たに診断された多発性骨髄腫患者の臨床研究では、血液学的PMS(AML、MDSの症例)の発生率の4.9倍の増加が、メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせてレナリドミドで治療された患者で観察されました(1.75 / 100人年)、プレドニゾンと組み合わせたメルファランと比較して(1人年あたり100人あたり0.36)。
固形SPMの発生率の2.12倍の増加が、プレドニゾンと組み合わせたメルファラン(100人あたり0.74)と比較して、メルファランとプレドニゾンと組み合わせたレナリドマイド(9サイクル)で治療された患者で観察されました(100人年あたり1.57)。人年)。
レナリドマイドとデキサメタゾンの併用療法が進行するまで、または18か月間治療された患者では、血液学的PMSの発生率(100人年あたり0.16)は、メルファランとプレドニゾンの併用でサリドマイド(100人年あたり0.79)と比較して増加しませんでした。 。
固形PMSの発生率の1.3倍の増加が、進行までまたは18か月間(100人年あたり1.58)、メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせたサリドマイド(100あたり1.19)と比較して、デキサメタゾンと組み合わせたレナリドマイドで治療された患者で観察されました。人年)。
移植に適格な新たに診断された多発性骨髄腫患者を対象とした臨床試験では、高用量のメルファランおよび自家幹細胞移植の直後にレナリドマイドで治療された患者で血液学的PMSの発生率の増加が観察されました(自家幹細胞移植、ASCT)、プラセボ治療を受けた患者と比較(100人年あたりそれぞれ1.27〜1.56および0.46〜0.53)。臨床試験で観察された悪性B細胞腫瘍(ホジキンリンパ腫を含む)の症例は、ASCT後の設定でレナリドマイドで治療された患者でした。
血液学的PMSのリスクは、メルファランと組み合わせたレブリミドによる治療を開始する前、または高用量メルファランとASCTの直後の期間に考慮する必要があります。医師は、PMSの標準的ながん検診を使用して、治療前および治療中に患者を注意深く評価し、指示に従って治療を開始する必要があります。
リスクのある骨髄異形成症候群(MDS)における急性骨髄性白血病(AML)への進行 低または中-1
•核型
複雑な細胞遺伝学的異常を含むベースライン変数は、孤立した5q欠失異常を伴う輸血依存性被験者のAMLへの進行に関連しています。低リスクまたは中リスクのMDSでレブリミドを用いて実施された2つの臨床試験を組み合わせた分析では、複雑な細胞遺伝学的異常のある被験者は、2年と推定されるAMLへの進行の累積リスクが最も高かった(38.6%)。推定2年進行率。孤立した5q欠失異常のある患者のAMLに対するリスクは13.8%でしたが、孤立した5q欠失異常と1つの「追加の細胞遺伝学的異常」のある患者の17.3%でした。
したがって、MDSが孤立した5q欠失異常および複雑な細胞遺伝学的異常に関連している場合、レブリミドのベネフィット/リスク比は不明です。
•TP53ステータス
TP53変異は、低リスクの5q孤立性欠失異常を伴うMDS患者の20〜25%に存在し、AMLへの進行のリスクが高いことに関連しています。低リスクまたは中リスクのMDSでレブリミドを用いて実施された臨床研究(MDS-004)の事後分析では、AMLへの推定2年進行率はIHC-p53陽性の患者で27.5%でした(1 TP53変異状態の代理としてp53タンパク質の免疫組織化学的評価を使用した強い核染色の%カットオフ)およびIHC-p53陰性(p = 0.0038)の患者では3.6%(セクション4.8を参照)。
マントル細胞リンパ腫における他の悪性腫瘍への進行
マントル細胞リンパ腫では、AML、悪性B細胞腫瘍、および非黒色腫皮膚がん(NMSC)が潜在的なリスクです。
肝障害
致命的な結果を含む肝不全の症例は、併用療法でレナリドマイドで治療された患者で観察されています:急性肝不全、毒性肝炎、細胞溶解性肝炎、胆汁うっ滞性肝炎および混合細胞溶解性/胆汁うっ滞性肝炎。重度の薬物誘発性肝毒性のメカニズムは不明なままですが、場合によっては、危険因子は既存のウイルス性肝疾患、ベースライン肝酵素の上昇、および抗生物質による治療である可能性があります。
肝機能検査の異常は一般的に観察され、一般的に無症候性であり、治療を中止すると可逆的でした。パラメータがベースライン値に戻ったら、低用量での治療の再開を検討することができます。
レナリドマイドは腎臓から排泄されます。より重要な血液学的副作用または肝毒性のリスクを高める可能性のある血漿レベルに達することを回避するために、腎不全の患者の用量を調整することが重要です。肝機能のモニタリングは、特に以前または同時のウイルス性肝感染症の場合、またはレナリドマイドが肝機能障害に関連することが知られている医薬品と組み合わせて投与される場合に推奨されます。
新たに多発性骨髄腫と診断された患者
75歳以上のISS病期(グレード3または4の有害事象、重篤な有害事象、治療中止)では、不耐性の割合が高かった(国際病期分類システム)III、ECOG基準に従って評価されたパフォーマンスステータス(PS)≤2(東部共同腫瘍学グループ)またはCLcr
白内障
白内障は、特に長期間使用した場合に、デキサメタゾンと組み合わせてレナリドマイドで治療された患者でより頻繁に観察されています。視覚能力を定期的に監視することをお勧めします。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用-
レナリドマイドとデキサメタゾンを服用している多発性骨髄腫の患者には、赤血球生成促進剤、またはホルモン補充療法などの血栓症のリスクを高める可能性のある他の薬剤を注意して使用する必要があります(セクション4.4および4.8を参照)。レナリドマイドとデキサメタゾンを服用します(セクション4.4と4.8を参照)。
経口避妊薬
経口避妊薬との相互作用の研究は行われていません。レナリドマイドは酵素誘導剤ではありません。スタジオで 試験管内で ヒト肝細胞で実施されたレナリドマイドは、さまざまな濃度でテストされましたが、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP3A4 / 5を誘発しませんでした。したがって、レナリドマイドを単独で投与した場合、ホルモン避妊薬を含む医薬品の有効性の低下につながる誘導は期待されません。ただし、デキサメタゾンはCYP3A4の弱い誘導物質から中程度の誘導物質であり、他の酵素や輸送タンパク質に影響を与える可能性が高いことが知られています。経口避妊薬の有効性が治療中に低下する可能性があることを排除するものではありません。
妊娠を避けるために効果的な対策を講じる必要があります(セクション4.4および4.6を参照)。
ワルファリン
レナリドマイドの10mgの反復投与の同時投与は、R-およびS-ワルファリンの単回投与の薬物動態に影響を与えませんでした。ワルファリンの25mgの単回投与の同時投与は、レナリドマイドの薬物動態に影響を与えませんでした。ただし、臨床使用(デキサメタゾンとの併用治療)中に「相互作用」があるかどうかは不明です。デキサメタゾンは弱から中程度の酵素誘導剤であり、ワルファリンに対するその効果は不明です。治療中はワルファリン濃度を注意深く監視することをお勧めします。
ジゴキシン
10mg /日のレナリドマイドの同時投与は、90%のCI(信頼区間)でジゴキシンの血漿濃度を14%(0.5mg、単回投与)増加させました[0.52%-28.2%]。治療状況(レナリドマイドの高用量とデキサメタゾンの併用治療)で効果が異なるかどうかは不明です。したがって、レナリドマイドによる治療中はジゴキシン濃度のモニタリングが推奨されます。
スタチン
スタチンをレナリドマイドと一緒に投与すると、横紋筋融解症のリスクが高まりますが、これは単に相加的である可能性があります。特に治療の最初の数週間は、臨床および検査室でのモニタリングを強化する必要があります。
デキサメタゾン
デキサメタゾンの単回投与または複数回投与(40 mg /日)の同時投与は、レナリドマイド(25 mg /日)の複数回投与の薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼしません。
P糖タンパク質(P-gp)阻害剤との相互作用
試験管内で、 レナリドマイドはP-gpの基質ですが、P-gp阻害剤ではありません。強力なP-gp阻害剤であるキニジン(600 mg、1日2回)または中程度に作用するP-gp阻害剤/基質テムシロリムス(25 mg)の複数回投与は、レナリドマイドの薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼしません(25 mg)レナリドマイドの併用投与は、テムシロリムスの薬物動態を変化させません。
04.6妊娠と母乳育児-
出産の可能性のある女性/男性と女性の避妊
出産の可能性のある女性は、効果的な避妊を使用する必要があります。レナリドマイドによる治療中に妊娠が発生した場合は、治療を中止し、患者は状況を評価して意見を述べることができる専門家または催奇形性の経験を持っている必要があります。レナリドマイドを服用している男性患者のパートナーが妊娠している場合、パートナーは、状況を評価して意見を述べることができる専門の医師または催奇形性の経験を持つ医師に行くようにアドバイスされるべきです。
治療中、レナリドマイドは精液中に非常に低レベルで存在し、薬物中止の3日後の健康な被験者の精液では検出されません(セクション5.2を参照)。予防策として、腎機能障害のある患者など、排泄時間が長い特別な患者集団を考慮に入れて、レナリドマイドを服用しているすべての男性患者は、治療期間中、投与停止中、および治療を停止してから最大1週間はコンドームを使用する必要があります。あなたのパートナーは妊娠しているか、出産の可能性があり、避妊法を使用していません。
妊娠
レナリドマイドは、サリドマイドと構造的に関連しています。サリドマイドは、人間に催奇形性を及ぼすことが知られている活性物質であり、生命を脅かす深刻な先天性欠損症を引き起こします。
レナリドマイドは、サリドマイドについて説明したものと同様のサルの奇形を誘発しました(セクション5.3を参照)。したがって、レナリドマイドの催奇形性効果が期待され、レナリドマイドは妊娠中は禁忌です(セクション4.3を参照)。
えさの時間
レナリドマイドがヒトの母乳に排泄されるかどうかは不明であるため、レナリドマイド治療中は母乳育児を中止することをお勧めします。
受胎能力
500mg / kgまでのレナリドマイドの用量(ヒトで使用され、体表面積に基づいて計算された、それぞれ25mgおよび10mgの用量の約200〜500倍)でラットで実施された出産する研究は、出産または母体毒性。
04.7機械の運転および使用能力への影響-
レナリドマイドは、機械を運転して使用する能力に軽度または中程度の影響を及ぼします。レナリドマイドによる治療中に、倦怠感、めまい、傾眠、めまい、かすみ目が報告されています。したがって、車両の運転や機械の使用には注意が必要です。
04.8望ましくない影響-
安全性プロファイルの要約
低用量デキサメタゾンと組み合わせてレナリドミドで治療された患者で新たに診断された多発性骨髄腫
メルファラン、プレドニゾン、サリドマイド(MPT)と比較して、低用量デキサメタゾン(RdおよびRd18)と組み合わせたレナリドマイドで最も頻繁に観察された(5%以上)重篤な副作用は次のとおりです。
•肺炎(9.8%)
•腎不全(急性を含む)(6.3%)
MPTよりもRdまたはRd18でより頻繁に観察された有害反応は、下痢(45.5%)、倦怠感(32.8%)、腰痛(32.0%)、無力症(28.2%)、不眠症(27.6%)、発疹(24.3%)でした。 、食欲減退(23.1%)、咳(22.7%)、発熱(21.4%)および筋肉のけいれん(20.5%)。
メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせたレナリドミドで治療された新たに診断された多発性骨髄腫患者
メルファラン、プレドニゾンおよびレナリドミドと比較して、メルファラン、プレドニゾンおよびレナリドマイドとそれに続くレナリドミド(MPR + R)またはメルファラン、プレドニゾンおよびレナリドミド、続いてプラセボ(MPR + p)による維持療法で最も頻繁に観察された重篤な副作用(≥5%)プラセボとそれに続くプラセボ(MPp + p)は次のとおりです。
•発熱性好中球減少症(6.0%)
•貧血(5.3%)
MPp + pよりもMPR + RまたはMPR + pでより頻繁に観察された副作用は、好中球減少症(83.3%)、貧血(70.7%)、血小板減少症(70.0%)、白血球減少症(38、8%)、便秘(34.0 %)、下痢(33.3%)、発疹(28.9%)、好中球減少症(27.0%)、末梢性浮腫(25.0%)、咳(24.0%)、食欲減退(23.7%)および無力症(22.0%)。
少なくとも1回の前治療を伴う多発性骨髄腫
2つの第III相プラセボ対照試験では、多発性骨髄腫の353人の患者がレナリドミド/デキサメタゾンの併用治療に曝露され、351人がプラセボ/デキサメタゾンの併用治療に曝露されました。
プラセボ/デキサメタゾンの組み合わせよりもレナリドミド/デキサメタゾンの組み合わせでより頻繁に観察された最も深刻な副作用は次のとおりでした。
•静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症、肺塞栓症)(セクション4.4を参照)
•グレード4の好中球減少症(セクション4.4を参照)。
多発性骨髄腫の臨床試験(MM-009およびMM-010)を組み合わせた場合、プラセボおよびデキサメタゾンと比較して、レナリドミドおよびデキサメタゾンでより頻繁に発生した副作用は、倦怠感(43.9%)、好中球減少症(42.2%)、便秘( 40.5%)、下痢(38.5%)、筋肉のけいれん(33.4%)、貧血(31.4%)、血小板減少症(21.5%)、発疹(21.2%)。
骨髄異形成症候群
骨髄異形成症候群の患者におけるレブリミドの全体的な安全性プロファイルは、第II相および第III相試験に含まれる合計286人の患者からのデータに基づいています(セクション5.1を参照)。フェーズIIでは、148人の患者全員がレナリドマイド治療を受けていました。第III相試験では、69人の患者がレナリドミド5 mgで治療され、69人の患者がレナリドミド10 mgで治療され、67人の患者が試験の二重盲検期にプラセボを投与されました。
ほとんどの副作用は、レナリドマイド療法の最初の16週間に発生する傾向がありました。
深刻な副作用は次のとおりです。
•静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症、肺塞栓症)(セクション4.4を参照)
•グレード3または4の好中球減少症、発熱性好中球減少症、およびグレード3または4の血小板減少症(セクション4.4を参照)。
第III相試験で対照(プラセボ)群よりもレナリドマイド群でより頻繁に発生した最も一般的に観察された副作用は、好中球減少症(76.8%)、血小板減少症(46.4%)、下痢(34.8%)、便秘( 19.6%)、悪心(19.6%)、かゆみ(25.4%)、発疹(18.1%)、疲労(18.1%)および痙攣筋(16.7%)。
マントル細胞リンパ腫
マントル細胞リンパ腫患者におけるレブリミドの全体的な安全性プロファイルは、ランダム化比較第II相試験MCL-002に含まれる254人の患者からのデータに基づいています(セクション5.1を参照)。
さらに、裏付けとなる試験MCL-001で観察された副作用(ADR)を表3に含めました。
レナリドマイド群と対照群でMCL-002試験(少なくとも2パーセントポイントの差がある)で最も頻繁に観察された重篤な副作用は次のとおりです。
•好中球減少症(3.6%)
•肺塞栓症(3.6%)
•下痢(3.6%)
MCL-002試験で対照群よりもレナリドマイド群でより頻繁に発生した最も一般的に観察された副作用は、好中球減少症(50.9%)、貧血(28.7%)、下痢(22、8%)、倦怠感(21.0%)でした。 、便秘(17.4%)、好中球減少症(16.8%)および発疹(アレルギー性皮膚炎を含む)(16.2%)。
MCL-002試験では、早期死亡(20週間以内)が全体的に明らかに増加しました。ベースラインの腫瘍量が多い患者は、早期死亡のリスクが高くなります。レナリドマイド群では16/81(20%)の早期死亡、対照群では2/28(7%)の早期死亡です。 52週間までに、対応する数値は32/81(39.5%)および6/28(21%)でした(セクション5.1を参照)。
治療サイクル1の間に、腫瘍量の多い11/81(14%)の患者がレナリドマイド療法から離脱しましたが、対照群では1/28(4%)でした。レナリドマイド群の治療サイクル1中に腫瘍量が多い患者の治療を中止した主な理由は、有害事象7/11(64%)によるものでした。
腫瘍塊の上昇は、直径5cm以上の少なくとも1つの病変または3cm以上の3つの病変として定義されました。
副作用の要約リスト
併用療法の要約表
多発性骨髄腫の治療を受けた患者で観察された副作用は、以下にシステム臓器のクラスと頻度別にリストされています。各頻度クラス内で、副作用は重症度の高い順にリストされています。頻度は次のように定義されます:非常に一般的(≥1/ 10);一般的(≥1/ 100、
次の表は、併用療法による多発性骨髄腫の研究中に収集されたデータに基づいて編集されました。極めて重要な多発性骨髄腫試験の比較対照群と比較して、レナリドミドを含む群での治療期間が疾患の進行まで続くことを考慮して、データは更新されていません(セクション5.1を参照)。
有害反応は、重要な臨床研究のいずれかで観察された最も高い発生率に従って、以下の表の適切なカテゴリーに分類されました。
表1:レナリドミドとデキサメタゾンの併用、またはメルファランとプレドニゾンの併用療法を受けた多発性骨髄腫患者の臨床試験で報告された副作用
^セクション4.8を参照選択された副作用の説明
*扁平上皮がんは、対照と比較して以前にレナリドミド/デキサメタゾンで治療された骨髄腫患者の臨床試験で観察されました
**扁平上皮がんは、対照と比較して、レナリドミド/デキサメタゾンで新たに診断された骨髄腫患者の臨床試験で観察されました
単剤療法の要約表
骨髄異形成症候群およびマントル細胞リンパ腫の治療を受けた患者で観察された副作用は、以下にシステム臓器クラスおよび頻度別にリストされています。
各頻度クラス内で、副作用は重症度の高い順にリストされています。頻度は次のように定義されます:非常に一般的(≥1/ 10);一般的(≥1/ 100、
以下の表は、骨髄異形成症候群およびマントル細胞リンパ腫の主な単剤療法研究中に収集されたデータに基づいて編集されています。
有害反応は、重要な臨床研究のいずれかで観察された最も高い発生率に従って、以下の表の適切なカテゴリーに分類されました。
表2:レナリドミドで治療された骨髄異形成症候群の患者を対象とした臨床試験で報告された副作用
^セクション4.8を参照選択された副作用の説明
♦骨髄異形成症候群の臨床試験で深刻であると観察された有害事象。
≈気分の変化は、第III相骨髄異形成症候群の研究で一般的な重篤な有害事象として観察されました。グレード3または4の有害事象として報告されていません。
SmPCエントリに適用されるアルゴリズム:第III相試験アルゴリズムによってキャプチャされたすべての副作用(ADR)は、ヨーロッパのSmPCに含まれています。これらのADRについては、フェーズII研究アルゴリズムによって取得されたADRの頻度の追加制御が実行され、フェーズII研究のADRの頻度がフェーズIII研究で記録された頻度よりも高かった場合、イベントはに含まれていました。第II相試験で観察された頻度での欧州CPR。
骨髄異形成症候群に適用されるアルゴリズム:
•骨髄異形成症候群の第III相試験(二重盲検安全性集団、少なくとも2人の被験者に発生した初期投与レジメンのレナリドミド5/10 mgとプラセボの違い))
oレナリドマイドで治療された被験者の5%以上で治療中に発生したすべての有害事象、およびレナリドマイドとプラセボの割合に少なくとも2%の差
oレナリドマイドで治療された被験者の1%で治療中に発生したすべてのグレード3または4の有害事象、およびレナリドマイドとプラセボの割合に少なくとも1%の差
oレナリドマイドで治療された被験者の1%で治療中に発生したすべての重篤な有害事象、およびレナリドマイドとプラセボの割合に少なくとも1%の差
•骨髄異形成症候群に関する第II相試験
oレナリドミドで治療された被験者の5%以上で治療中に発生したすべての有害事象oレナリドミドで治療された被験者の1%で治療中に発生したすべてのグレード3または4の有害事象o治療中に発生したすべての重篤な有害事象レナリドマイド
表3:レナリドマイドで治療されたマントル細胞リンパ腫患者の臨床試験で報告された副作用
^セクション4.8を参照選択された副作用の説明
♦マントル細胞リンパ腫の臨床試験で深刻なものとして観察された有害事象。
マントル細胞リンパ腫に適用されるアルゴリズム:
•マントル細胞リンパ腫の第II相対照試験
oレナリドマイド群の被験者の5%以上で治療中に発生したすべての有害事象、およびレナリドマイド群と対照群の割合に少なくとも2%の差
oレナリドマイド群の被験者の1%以上で治療中に発生したすべてのグレード3または4の有害事象、およびレナリドマイド群と対照群の割合の差が少なくとも1.0%
oレナリドマイド群の被験者の1%以上で治療中に発生したすべての重篤な有害事象、およびレナリドマイド群と対照群の割合の差が少なくとも1.0%
•マントル細胞リンパ腫における第II相単群研究
o 5%以上の被験者で治療中に発生したすべての有害事象
o2人以上の被験者で報告された治療中に発生したすべてのグレード3または4の有害事象
市販後の副作用の要約表
重要な臨床試験から特定された前述の副作用に加えて、以下の表は、市販後から収集されたデータに基づいて編集されています。
表4:レナリドマイドで治療された患者の市販後使用で報告された副作用
^セクション4.8を参照選択された副作用の説明
選択された副作用の説明
催奇形性
レナリドマイドは、人間に催奇形性を及ぼすことが知られている活性物質であるサリドマイドと構造的に関連しており、生命を脅かす深刻な先天性欠損症を引き起こします。妊娠中の人間に期待されています。
好中球減少症および血小板減少症
• 低用量デキサメタゾンと組み合わせてレナリドミドで治療された新たに診断された多発性骨髄腫患者
新たに多発性骨髄腫と診断された患者では、レナリドミドと低用量デキサメタゾンの併用により、グレード4の好中球減少症の発生率が低下します(MPTでは15%であるのに対し、RdおよびRd18では8.5%)。発熱性好中球減少症グレード4はまれにしか観察されませんでした。 (MPTの0.7%と比較して0.6%)。
新たに多発性骨髄腫と診断された患者では、レナリドミドと低用量デキサメタゾンの併用により、グレード3および4の血小板減少症の発生率が低下します(MPTでは11%であるのに対し、RdおよびRd18では8.1%)。
• メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせたレナリドミドで治療された新たに診断された多発性骨髄腫患者
新たに多発性骨髄腫と診断された患者では、レナリドミドとメルファランおよびプレドニゾンの併用により、グレード4の好中球減少症の発生率が高くなります(MMR + R / MPR + pで34.1%、MPp + pで7.8%)発生率が高くなります発熱性グレード4の好中球減少症が観察されました(MPR + R / MPR + pでは1.7%、MPp + pでは0.0%)。
新たに多発性骨髄腫と診断された患者では、レナリドミドとメルファランおよびプレドニゾンの併用により、グレード3およびグレード4の血小板減少症の発生率が高くなります(MMR + R / MMR + pで治療された患者では40.4%、患者では13.7%) MPp + pで処理)。
• 少なくとも1回の前治療を伴う多発性骨髄腫
多発性骨髄腫の患者では、レナリドミドとデキサメタゾンの併用により、グレード4の好中球減少症の発生率が高くなります(レナリドミド/デキサメタゾン治療を受けた患者の5.1%対プラセボ/デキサメタゾン治療を受けた患者の0.6%)グレード4の発熱性好中球減少症のエピソードはまれにしか観察されませんでした(レナリドミド/デキサメタゾンで治療された患者の0.6%に対して、プラセボ/デキサメタゾンで治療された患者の0.0%)。
多発性骨髄腫の患者では、レナリドミドとデキサメタゾンの併用により、グレード3およびグレード4の血小板減少症の発生率が高くなります(レナリドミド/デキサメタゾンで治療された患者のそれぞれ9.9%および1.4%で、2.3%および0.0%のプラセボ/デキサメタゾンで治療された患者)。
• 骨髄異形成症候群
骨髄異形成症候群の患者では、レナリドミドはグレード3または4の好中球減少症の発生率が高くなります(第III相試験ではレナリドミド治療を受けた患者の74.6%対プラセボ治療を受けた患者の14.9%)。グレード3または4の発熱性好中球減少症のエピソードは、プラセボで治療された患者の0.0%と比較して、レナリドマイドで治療された患者の2.2%で観察されました。レナリドミドは、グレード3または4の血小板減少症の発生率が高いことに関連しています(第III相試験のレナリドミド治療患者では37%、プラセボ治療患者では1.5%)。
• マントル細胞リンパ腫
マントル細胞リンパ腫の患者では、レナリドマイドはグレード3または4の好中球減少症の発生率が高くなります(第III相試験の対照群の患者の33.7%と比較して、レナリドマイドで治療された患者の43.7%)。グレード3または4の発熱性好中球減少症のエピソードは、レナリドマイドで治療された患者の6.0%で観察されたのに対し、対照群の患者では2.4%でした。
静脈血栓塞栓症
深部静脈血栓症(DVT)および肺塞栓症(PE)のリスクの増加は、多発性骨髄腫の患者におけるレナリドミドおよびデキサメタゾンの使用に関連しています。症候群。レナリドマイドで治療された骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫(セクション4.5を参照)これらの患者では、赤血球生成剤の併用投与またはDVTの既往歴も血栓症のリスクを高める可能性があります。
心筋梗塞
心筋梗塞の症例は、レナリドマイドを投与されている患者、特に既知の危険因子を持つ患者で観察されています。
出血性疾患
出血性疾患は、関与する臓器に基づいてさまざまな分類でリストされています:血液およびリンパ系の病状;神経系の病状(頭蓋内出血);呼吸器、胸部および縦隔の病状(エピスタキシス);胃腸の病状(歯肉出血、痔核出血、直腸出血);腎臓および尿の病状(血尿);外傷、中毒および処置の合併症(挫傷);血管の病状(斑状出血)。
アレルギー反応
アレルギー/過敏反応の症例が報告されています。レナリドマイドとサリドマイドの間の交差反応の可能性が文献で報告されています。
重度の皮膚反応
SSJとNTEの症例が報告されています。サリドマイド治療に関連する重度の発疹の既往歴のある患者は、レナリドマイドを投与すべきではありません。
二次原発腫瘍
*以前にレナリドマイド/デキサメタゾンで治療された骨髄腫患者と対照群を対象とした臨床試験では、主に基底細胞がんまたは扁平上皮がんで構成されています。
急性骨髄性白血病
• 多発性骨髄腫
新たに診断された多発性骨髄腫の臨床試験では、メルファランと組み合わせたレナリドミドで治療された患者、または高用量のメルファランとASCTの直後にAMLの症例が観察されました(セクション4.4を参照)。この増加は、メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせたサリドマイドと比較して、低用量デキサメタゾンと組み合わせたレナリドマイドで治療された新たに診断された多発性骨髄腫患者の臨床試験では観察されませんでした。
• 骨髄異形成症候群
複雑な細胞遺伝学的異常およびTP53変異を含むベースライン変数は、孤立した5q欠失異常を伴う輸血依存性の被験者におけるAMLへの進行と関連しています(セクション4.4を参照)。 2年と推定されるAMLへの進行の累積リスクは、孤立した5q欠失異常の患者で13.8%であったのに対し、孤立した5q欠失異常と1つの「追加の細胞遺伝学的異常」の患者では17.3%、複雑な核型の患者では38.6%でした。
「骨髄異形成症候群においてレブリミドを用いて実施された臨床試験の事後分析では、AMLへの推定2年進行率はIHC-p53陽性患者で27.5%、IHC-p53陽性患者で3.6%でした。IHC- p53陰性(p = 0.0038)。IHC-p53陽性患者では、非応答者(34.8%)と比較して、輸血非依存性応答(11.1%)を達成した患者でAMLへの進行率が低いことが観察されました。
肝障害
次の市販後の副作用が観察されています(頻度は不明):急性肝不全と胆汁うっ滞(両方とも生命を脅かす)、毒性肝炎、細胞溶解性肝炎、混合細胞溶解性/胆汁うっ滞性肝炎。
横紋筋融解症
横紋筋融解症のまれな症例が観察されており、レナリドマイドがスタチンとともに投与された場合もあります。
甲状腺の障害
甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症の症例が観察されています(セクション4.4甲状腺障害を参照)。
腫瘍フレア反応と腫瘍崩壊症候群
MCL-002試験では、レナリドマイドで治療された患者の約10%がTFRを経験しましたが、対照群では0%でした。ほとんどのイベントはサイクル1で発生し、すべてが治療に関連していると判断され、ほとんどの報告はグレード1または2でした。診断時にMIPIが高く、大きな腫瘍塊(最長径が7cm以上の病変が少なくとも1つある)を特徴とする疾患の患者)ベースラインでTFRのリスクがある可能性があります。 MCL-002試験では、2つの治療群のそれぞれで1人の患者についてTLSが報告されました。 MCL-001サポート研究では、被験者の約10%がTFRを経験しました。すべての報告は重症度がグレード1または2であり、すべて治療に関連していると判断されました。ほとんどのイベントはサイクル1で発生しました。MCL-001試験ではTLSの報告はありませんでした(セクション4.4を参照)。
胃腸障害
レナリドマイド治療中に、敗血症性合併症を引き起こし、致命的な結果をもたらす可能性のある胃腸穿孔が観察されています。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 。
04.9過剰摂取-
患者のレナリドマイド過剰摂取の管理に関する特定の経験はありませんが、用量設定研究では150 mgまでの用量に曝露された患者もいれば、単回用量研究では400mgまでの用量に曝露された患者もいました。これらの研究では、用量制限毒性は本質的に血液学的でした。過剰摂取の場合は、支持療法が推奨されます。
05.0薬理学的特性-
05.1「薬力学的特性-
薬物療法グループ:他の免疫抑制剤。
ATCコード:L04AX04。
作用機序
レナリドマイドの作用機序には、抗腫瘍性、抗血管新生性、赤血球形成促進性、免疫調節性が含まれます。具体的には、レナリドマイドは特定の造血腫瘍細胞(MMの癌形質細胞および染色体5が欠失した細胞を含む)の増殖を阻害します。 T細胞を介した免疫とナチュラルキラー(NK)細胞を強化し、NKT細胞の数を増やします。内皮細胞の移動と接着、および微小血管の形成をブロックすることにより、血管新生を阻害します。 CD34 +造血幹細胞による胎児ヘモグロビンの産生を増加させ、単球による炎症性サイトカイン(例えば、TNF-αおよびIL-6)の産生を阻害します。
孤立した5q欠失異常を伴うMDSでは、レナリドマイドが異常なクローンを選択的に阻害し、Del(5q)細胞のアポトーシスを増加させることが示されています。
レナリドマイドは、キュリン-RING E3ユビキチンリガーゼ酵素複合体の成分であるセレブロンに直接結合します。これには、デオキシリボ核酸(DNA)損傷結合タンパク質1(DDB1、DNA損傷結合タンパク質-1)、カリン4(CUL4)およびカリングレギュレーター1(Roc1)。レナリドマイドの存在下で、セレブロンは、リンパ系転写因子である基質タンパク質AiolosおよびIkarosに結合し、それらのユビキチン化とその後の分解を引き起こし、その結果、細胞毒性および免疫調節効果をもたらします。
臨床効果と安全性
レナリドミドは、以下に説明するように、新たに診断された多発性骨髄腫を対象とした2つの第III相試験と、再発した難治性多発性骨髄腫を対象とした2つの第III相試験で評価されています。
自分 と L また NS 新たに診断された複数
幹細胞移植に適格でない患者におけるデキサメタゾンと組み合わせたレナリドミド
レナリドマイドの有効性と安全性は、65歳以上の患者、または65歳未満の場合は65歳未満の患者を対象とした多施設共同無作為化非盲検3群第III相試験(MM-020)で評価されました。患者の決定または費用または他の理由による幹細胞移植の利用不能のために、幹細胞移植に不適格であった。この研究(MM-020)では、2つの異なる治療期間(例:疾患の進行まで[Rd群]または最大18の28日サイクル[72週間、Rd18群])投与されたレナリドマイドとデキサメタゾン(Rd)を、メルファラン、プレドニゾン、および最大12回の42日(72週間)サイクルのサリドマイド(MPT)。患者は3つの治療群のうちの1つにランダム化されました(1:1:1)。無作為化では、患者は年齢(≤75歳vs> 75歳)、病期(ISSステージIおよびII vsステージIII)、および国によって層別化されました。
プロトコル群によると、Rd群とRd18群の患者は、28日サイクルの1日目から21日目にレナリドミド25mgを1日1回投与されました。デキサメタゾン40mgは、各28日間の治療サイクルの1、8、15、および22日目に1日1回投与されました。 RdおよびRd18の開始用量とレジメンは、年齢と腎機能に合わせて調整されました(セクション4.2を参照)。75歳を超える患者は、各28日の1、8、15、および22日目に1日1回20mgのデキサメタゾン用量を投与されました。治療サイクルすべての患者は、研究中に抗凝固薬の予防(低分子量ヘパリン、ワルファリン、ヘパリン、低用量アスピリン)を受けました。
この試験の主要な有効性エンドポイントは、無増悪生存期間でした(プログレッション 無料サバイバル、PFS)。合計で1623人の患者が研究に登録されました:Rdにランダム化された535人の患者、Rd18にランダム化された541人の患者、およびMPTにランダム化された547人の患者。ベースラインでの患者の人口統計学的および疾患関連の特徴は、3つのアームすべてでバランスが取れていました。全体として、研究対象は進行した疾患を有していた:全研究集団のうち、41%がISSステージIIIにあり、9%が重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス[CLcr])を有していた。
2014年3月3日のカットオフ日を使用したPFS、PFS2、および全生存期間(OS)の最新の分析では、生存しているすべての被験者の追跡期間の中央値は45.5か月でしたが、研究結果は次のように示されています。表5。
表5:全体的な有効性データの要約
AMT =抗骨髄腫療法; CI =信頼区間; CR =完全な応答。 d =低用量デキサメタゾン; HR =ハザード比; IMWG =国際骨髄腫ワーキンググループ; IRAC =独立対応審査委員会; M =メルファラン; max =最大;最小=最小; NS =推定できません。 OS =全生存; P =プレドニゾン; PFS =無増悪生存期間; PR =部分応答; R =レナリドマイド; Rd =疾患の進行が記録されるまで投与されるRd。 Rd18 = Rdを18サイクル以上投与。 SE =標準エラー; T =サリドマイド; VGPR =最適な部分応答。 vs =対。
中央値は、カプランマイヤー推定に基づいています。
b中央値について95%CI。
c指定された治療群に関連するハザード関数を比較するコックス比例ハザードモデルに基づく。
d p値は、示された治療群間のカプランマイヤー曲線の差の層化されていないログランク検定に基づいています。
e探索的エンドポイント(PFS2)
f中央値は、切り捨て補正なしの単変量統計です。
g試験の治療段階における裁定された反応の評価の改善(各反応カテゴリーの定義についてデータカットオフ日= 2013年5月24日)。
h締切日= 2013年5月24日
レナリドマイドとメルファランおよびプレドニゾンの併用、その後の維持療法 移植の対象とならない患者
レナリドミド(MPR)の安全性と有効性は、65歳以上で血清クレアチニンを投与されている患者を対象とした多施設共同無作為化二重盲検3群第III相試験(MM-015)および病期で評価されました。 (ISSステージIおよびIIとステージIII)。
この研究では、MMR併用療法(メルファラン0.18 mg / kgを28日サイクルの繰り返しの1〜4日目に経口投与、プレドニゾン2 mg / kgを28日サイクルの繰り返しの1〜4日目に経口投与)およびレナリドミド10mgの使用を検討しました。 / 28日サイクルを繰り返した1〜21日目に経口投与)、導入療法の場合、最大9サイクルまで。9サイクルを完了した患者、または不耐性のために9サイクルを完了できなかった患者は、維持単剤療法は、レナリドミド10 mgを経口投与し、28日サイクルを繰り返して1〜21日目に、疾患が進行するまで開始しました。
この試験の主要な有効性エンドポイントは無増悪生存期間(PFS)でした。合計459人の患者が試験に登録されました:MMR + Rにランダム化された152人の患者、MMR + pにランダム化された153人の患者、MPp + pにランダム化された154人の患者。ベースラインでの患者の人口統計学的および疾患関連の特徴は、3つの群すべてでバランスが取れていました。特に、各群に登録された患者の約50%は、ISSステージIIIおよびクレアチニンクリアランスを有していました。
「2013年4月のカットオフ日を使用したPFS、PFS2、およびOSの分析では、生存しているすべての被験者の追跡期間の中央値は62.4か月でしたが、研究結果を表6に示します。
表6:全体的な有効性データの要約
CI =信頼区間; CR =完全な応答。 HR =ハザード比; M =メルファラン; NS =推定できません。 OS =全生存; p =プラセボ; P =プレドニゾン;
PD =進行性疾患; PR =部分応答; R =レナリドマイド; SD =安定した病気; VGPR =最適な部分応答。
中央値は、カプランマイヤー推定に基づいています。
¤PFS2(探索的エンドポイント)は、すべての患者(ITT)について、無作為化から3次抗骨髄腫療法の開始または何らかの原因による死亡までの時間として定義されました。
新たに診断された多発性骨髄腫の支持的研究
非盲検、ランダム化、多施設第III相試験(ECOG E4A03)が、新たに多発性骨髄腫と診断された445人の患者を対象に実施されました。 222人の患者がレナリドマイド/低用量デキサメタゾン群にランダム化され、223人がレナリドミド/標準用量デキサメタゾン群にランダム化されました。レナリドミド/標準用量のデキサメタゾン群で無作為化された患者は、レナリドミド25 mg /日を1〜21日目に28日ごとに、さらにデキサメタゾン40 mg /日を1〜4日目に、9〜12および17日目に20日に、28日ごとに投与されました。最初の4サイクル。レナリドミド/低用量デキサメタゾン群にランダム化された患者は、28日ごとに1日目から21日目にレナリドミド25mg /日を投与され、さらに1、8、15、22日目に低用量デキサメタゾン40mg /日を28日ごとに投与されました。 。レナリドミド/低用量デキサメタゾン群では、レナリドミド/標準用量デキサメタゾン群の65人の患者(29.3%)と比較して、20人の患者(9.1%)が少なくとも1回の用量中断を経験しました。
事後分析では、新たに診断された多発性骨髄腫において、レナリドミド/標準用量デキサメタゾン群19.3%(43/223)と比較して、レナリドミド/低用量デキサメタゾン群6.8%(15/220)で最も低い死亡率が観察されました。骨髄腫患者集団、追跡期間中央値72.3週間。
ただし、追跡期間が延長されると、低用量のレナリドミド/デキサメタゾンを支持する全生存期間の差は減少する傾向があります。
少なくとも1回の前治療を伴う多発性骨髄腫
レナリドミドの有効性と安全性は、以前に治療を受けた患者を対象に、デキサメタゾンとデキサメタゾンの併用療法を併用したレナリドミドの2つの第III相多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行群(MM-009およびMM-010)試験で評価されました。多発性骨髄腫レナリドミド/デキサメタゾンで治療されたMM-009およびMM-010試験に含まれる353人の患者のうち、45.6%が65歳以上でした。MM-009およびMM-010試験で評価された704人の患者のうち、44.6%が65歳以上でした。
両方の研究で、レナリドミド/デキサメタゾン(len / des)グループの患者は、レナリドミド25 mgを1日1回から21日目に経口投与し、同じ外観のプラセボカプセルを1日1回投与しました。プラセボ/デキサメタゾン(プラセボ/デ)グループは、各28日サイクルの1日目から28日目にプラセボの1カプセルを服用しました。両方のグループの患者は、1日目から4日目、9日目から12日目に1日1回40mgのデキサメタゾンを経口摂取しました。
治療の最初の4サイクルについて、各28日サイクルの17から20。最初の4コースの治療後、デキサメタゾンの用量は、28日サイクルの1日目から4日目に1日1回経口で40 mgに減量されました。両方の研究で、治療は疾患が進行するまで継続されました。両方の研究で用量調整が許可されました。臨床および検査所見に基づく。
両方の研究における主要な有効性エンドポイントは、疾患の進行までの時間(TTP、 進行までの時間)。 MM-009試験では合計353人の患者が評価されました。レナリドミド/デキサメタゾン群で177人、プラセボ/デキサメタゾン群で176人でした。 MM-010試験では合計351人の患者が評価されました。レナリドミド/デキサメタゾン群で176人、プラセボ/デキサメタゾン群で175人でした。
両方の研究において、レナリドマイド/デキサメタゾンおよびプラセボ/デキサメタゾンのグループは、同等の初期の人口統計学的および疾患関連の特徴を持っていました。両方の患者集団の年齢の中央値は63歳で、男性と女性の患者の比率は同等でした。東部共同腫瘍学グループ)、以前の治療法の数と種類の両方が両方のグループで同等でした。
分析 暫定 両方の研究のために事前にスケジュールされたものは、レナリドマイド/デキサメタゾンの併用療法が統計的に有意な改善を示したことを示しました(p
延長されたフォローアップ有効性分析が中央値130.7週間実施されました。表7は、フォローアップ有効性分析の結果を示しています-共同研究MM-009とMM-010。
このプールされた延長追跡分析では、レナリドミド/デキサメタゾン(N = 353)で治療された患者のTTP中央値は60.1週間(95%CI:44.3、73.1)でしたが、中央値は20、1週間(95%CI: 17.7、20.3)プラセボ/デキサメタゾンで治療された患者(N = 351)。無増悪生存期間の中央値は、レナリドミド/デキサメタゾンで治療された患者で48.1週間(95%CI:36.4、62.1)であったのに対し、プラセボ/デキサメタゾンで治療された患者では中央値で20.0週間(95%CI:16、1、20.1)でした。 。治療期間の中央値は、レナリドミド/デキサメタゾンで44.0週間(最小:0.1、最大:254.9)、プラセボ/デキサメタゾンで23.1週間(最小:0.3、最大:238.1)でした。両方の研究で、完全奏効率(CR、 完全な応答)、部分応答(PR、 部分的な応答)およびレナリドミド/デキサメタゾン群の全体的な反応(CR + PR)は、デキサメタゾン/プラセボ群よりも有意に高いままでした。共同研究の延長追跡分析における全生存期間の中央値は、レナリドミド/デキサメタゾンで治療された患者では164.3週間(95%CI:145.1、192.6)であるのに対し、プラセボ/デキサメタゾンプラセボ/デキサメタゾン治療にランダム化された351人の患者のうち170人が疾患の進行後または失明後にレナリドミド療法を受けたという事実にもかかわらず、プールされた全生存分析は、プラセボと比較してレナリドミド/デキサメタゾングループの統計的に有意な生存優位性を示しました/デキサメタゾングループ(ハザード比 = 0.833、95%CI = [0.687、1.009]、p = 0.045)。
表7:延長フォローアップのカットオフ日における有効性分析の結果の要約-共同研究MM-009およびMM-010(それぞれのカットオフ日:2008年7月23日および2008年3月2日)
a:治療群間の生存曲線を比較する両側単変量分析。 b:連続性補正を使用した両側カイ2乗検定。
骨髄異形成症候群
レナリドミドの有効性と安全性は、2つの主要な研究において、他の細胞遺伝学的異常の有無にかかわらず、5q欠失細胞遺伝学的異常に関連する低リスクまたは中リスクの骨髄異形成症候群による輸血依存性貧血の患者で評価されました。 、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、3アーム、2用量経口レナリドミド(10mgおよび5mg)対プラセボ試験(MDS-004);および第II相、多施設、シングルアーム、オープンラベル、レナリドマイド(10mg)(MDS-003)。
以下の結果は、MDS-003およびMDS-004で研究されたITT集団を表しています。孤立した5q欠失を伴う亜集団の結果は、個別に示されています(承認された適応症についてはセクション4.1を参照)。
205人の患者がレナリドミド10mg、5 mg、またはプラセボによる治療に等しくランダム化されたMDS-004試験では、主要な有効性分析は、レナリドミド10mg群と5mg群の輸血非依存性反応率をプラセボと比較することで構成されました。アーム(16〜52週間の二重盲検期および合計156週間までのオープンラベル期)16週間後に少なくとも軽度の赤芽球反応を示さなかった患者では、治療を中止しました。少なくとも軽度の赤血球反応は、赤血球の再発、疾患の進行、または許容できない毒性まで治療を継続する可能性があります.16週間の治療後、プラセボから5 mgのレナリドミドに切り替えるか、継続することが許可されました高用量(5mgから10mg)のレナリドマイドによる治療。
148人の患者が10mgの用量でレナリドミドで治療されたMDS-003研究では、主要な有効性分析は、骨髄異形成症候群の被験者の造血改善を達成する上でのレナリドミド治療の有効性の評価で構成されました。 1.1。
表8:有効性の結果の要約-MDS-004(二重盲検期)およびMDS-003、ITT集団
†28日周期の21日にレナリドミド10mgで治療された被験者
††28日周期の28日にレナリドミド5mgで治療された被験者
*プラセボ群のほとんどの患者は、16週間の治療後、非盲検段階に入る前に有効性がなかったため、二重盲検治療を中止しました。
#1g / dL以上のHgbの増加に関連
∞到達していません(中央値に到達していません)
MDS-004試験では、骨髄異形成症候群の患者の有意に高い割合が、細胞遺伝学的異常のある47人の患者の中で、レナリドミド10 mgで輸血非依存性の主要評価項目(> 182日)を達成しました(プラセボと比較して(55.1%対6.0%))。 。
Del(5q)を分離し、10 mgのレナリドマイドで治療したところ、27人の患者(57.4%)が赤血球輸血からの独立を達成しました。
レナリドマイド10mg群の輸血非依存期間の中央値は4.6週間でした。輸血非依存期間の中央値はどの治療群でも達成されませんでしたが、レナリドミドを投与された被験者では2年を超えると予想されます。 10mg群のベースラインからのヘモグロビン(Hgb)は6.4g / dLでした。
追加の研究エンドポイントには、細胞遺伝学的反応(10 mg群の被験者のそれぞれ30.0%と24.0%で主要およびマイナーな細胞遺伝学的反応が観察された)、健康関連の生活の質(HRQoL)評価、および急性骨髄性白血病への進行が含まれていました。細胞遺伝学的反応とHRQoLの結果は、主要評価項目の結果と一致しており、プラセボよりもレナリドミドによる治療を支持していました。
MDS-003試験では、骨髄異形成症候群の患者の高い割合が、レナリドミド10 mg(58.1%)で輸血非依存性(> 182日)を達成しました。輸血非依存までの期間の中央値は4.1週間でした。輸血非依存の期間の中央値は114.4週間でした。ヘモグロビン(Hgb)の増加の中央値は5.6 g / dlでした。
主要な細胞遺伝学的応答とマイナーな細胞遺伝学的応答は、それぞれ被験者の40.9%と30.7%で観察されました。
MDS-003(72.9%)およびMDS-004(52.7%)に登録された被験者の大部分は、以前に赤血球生成促進剤で治療されていました。
マントル細胞リンパ腫
マントル細胞リンパ腫患者におけるレナリドミドの有効性と安全性は、最後のレジメンに抵抗性であったか、1〜3回の再発を示した患者を対象とした第II相多施設ランダム化非盲検試験と治験責任医師の単剤療法の選択で評価されました( MCL-002試験)。
組織学的に確認されたマントル細胞リンパ腫およびCTで測定可能な疾患を有する18歳以上の患者が登録された。患者は、少なくとも1つの事前の併用化学療法レジメンによる適切な事前治療を受けていなければなりませんでした。さらに、患者は試験を含める際に集中的な化学療法および/または移植に不適格である必要がありました。患者はレナリドミドまたは対照群に2:1でランダム化されました。治験責任医師の治療法の選択は以前に決定されました。シタラビン、リツキシマブ、フルダラビンまたはジェムシタビン。
レナリドマイドは、進行または許容できない毒性が生じるまで、28日サイクルを繰り返した最初の21日間(G1からG21)、1日1回25mgの用量で経口投与されました。中等度の腎機能障害のある患者は、同じスケジュールでより低い開始用量のレナリドミド(1日あたり10mg)を投与されました。
ベースラインの人口統計は、レナリドマイドと対照群の間で同等でした。両方の患者集団の年齢の中央値は68.5歳で、男性と女性の患者の比率は同等でした。ECOGのパフォーマンスステータスと以前の治療の数は、両方のグループで同等でした。
MCL-002の主要な有効性エンドポイントは、無増悪生存期間(PFS)でした。
Intent-to-Treat(ITT)集団の有効性の結果は、Independent Review Commission(独立審査委員会、IRC)であり、以下の表に示されています。
表9:有効性の結果の要約-MCL-002試験、ITT集団
CI =信頼区間; CRR =完全な応答率; CR =完全な応答。 CRu =完全な応答は確認されていません。 DMC =データ監視委員会; ITT =治療意図; HR =ハザード比; KM =カプランマイヤー; MIPI =マントル細胞リンパ腫国際予後指標; NP =関係ありません。 ORR =全体的な回答率。 PD =進行性疾患; PFS =無増悪生存期間; PR =部分応答; SCT =幹細胞移植; SD =安定した病気; SE =標準エラー。
中央値はKM推定に基づいています。
b範囲は、生存期間の中央値に関して95%CIとして計算されました。
e平均と中央値は、切り捨て補正なしの単変量統計です。
d層化変数には、診断から初回投与までの時間が含まれていました(
e逐次検定は、サンプルサイズの増加に対する非層化ログランク検定と一次分析からの非層化ログランク検定を使用して、ログランク検定統計量の加重平均に基づいていました。重みは、RCDの3回目の会議の日に観察されたイベントに基づいており、観察されたイベントと一次分析時に予想されたイベントとの差に基づいています。
関連するシーケンシャルHRと対応する95%CIが表示されます。
ITT集団のMCL-002試験では、対照群の6/84(7%)と比較して、レナリドマイド群では20週間以内に死亡が全体的に明らかに増加しました(22/170(13%))。腫瘍量が多い患者では、対応する数値は16/81(20%)および2/28(7%)でした(セクション4.4を参照)。
小児人口
欧州医薬品庁は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、およびマントル細胞リンパ腫について、小児集団のすべてのサブセットでレブリミドを用いた試験結果を提出する義務を放棄しました(「小児の使用」についてはセクション4.2を参照)。
05.2「薬物動態特性-
レナリドマイドには不斉炭素原子があります。したがって、その分子は光学活性型S(-)およびR(+)で存在します。レナリドマイドはラセミ混合物として生成されます。レナリドマイドは一般に有機溶媒に溶けやすくなりますが、0.1NHCl溶液で最大の溶解度を示します。
吸収
レナリドマイドは、健康なボランティアに経口投与した後、絶食条件下で急速に吸収され、投与後0.5〜2時間で最大血漿濃度に達します。患者と健康なボランティアの両方で、濃度-時間曲線下の最大濃度(Cmax)およびl "領域( AUC)は、用量の増加に比例して増加します。反復投与は、有意な薬物蓄積を引き起こしません。血漿中、レナリドマイドのS-およびR-エナンチオマーの相対濃度は、それぞれ約56%および44%です。
健康なボランティアに高カロリー、高脂肪の食事を同時に投与すると、吸収の程度が減少し、その結果、AUCの下の領域が約20%減少し、血漿Cmaxが50%減少します。しかし、レナリドマイドの安全性と有効性が確立された極めて重要な多発性骨髄腫と骨髄異形成症候群の登録研究では、食物摂取を考慮せずに薬が投与されました。したがって、レナリドマイドは食物の有無にかかわらず投与することができます。
集団薬物動態分析は、経口レナリドマイドの吸収率が多発性骨髄腫の患者、骨髄異形成症候群の患者、およびマントル細胞リンパ腫の患者の間で類似していることを示しています。
分布
試験管内で、 14C標識レナリドマイドは血漿タンパク質との結合が不十分であり、多発性骨髄腫の患者と健康なボランティアの平均値はそれぞれ23%と29%です。
レナリドマイドは精液に含まれています(
生体内変化と排泄
実施されたヒト代謝研究の結果 試験管内で レナリドマイドはシトクロムP450酵素によって代謝されないことを示しており、シトクロムP450酵素を阻害する医薬品と一緒にレナリドマイドを投与しても、ヒトで代謝薬物相互作用が生じる可能性は低いことを示唆しています。 試験管内で レナリドマイドがCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3AまたはUGT1A1に対して阻害効果を持たないことを示します。したがって、レナリドマイドは、これらの酵素の基質と併用して投与された場合、臨床的に関連する薬物相互作用を引き起こす可能性は低いです。
教育 試験管内で レナリドマイドがヒト乳癌耐性タンパク質(BCRP)、多剤耐性タンパク質(MRP)トランスポーターMRP1、MRP2またはMRP3、有機アニオントランスポーター(OAT)OAT1およびOAT3、ポリペプチド有機アニオントランスポーター(OATP)OATP1B1、有機カチオントランスポーター(OCT)OCT1およびOCT2、薬物および毒素排出タンパク質(MATE)MATE1、および新しい有機カチオントランスポーター(OCTN)OCTN1およびOCTN2。
教育 試験管内で レナリドマイドがヒト胆汁酸塩排出ポンプ(BSEP)、BCRP、MRP2、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3およびOCT2に対して阻害効果を持たないことを示します。
レナリドマイドの大部分は尿中排泄によって排泄されます。腎機能が正常な被験者の総クリアランスに対する腎排泄の寄与は90%でしたが、レナリドマイドの4%は糞便中に排泄されました。
レナリドマイドは代謝が不十分であるため、用量の82%が変化せずに尿中に排泄され、ヒドロキシレナリドマイドとN-アセチルレナリドマイドがそれぞれ排泄量の4.59%と1.83%を占めます。レナリドマイドの腎クリアランスは糸球体濾過率を超えているため、少なくともある程度は活発に分泌されます。
5〜25 mg /日の用量で、血漿半減期は健康なボランティアでは約3時間であり、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、またはマントル細胞リンパ腫の患者では3〜5時間の範囲です。
高齢者患者
高齢患者におけるレナリドマイドの薬物動態を評価するための特定の臨床試験は実施されていません。集団薬物動態分析には39〜85歳の患者が含まれ、年齢はレナリドマイドのクリアランス(血漿濃度)に影響を与えないことが示されました。高齢患者は腎機能が低下している可能性が高いため、用量の選択には注意が必要です。予防措置として、腎機能のモニタリングをお勧めします。
腎不全
レナリドマイドの薬物動態は、非悪性疾患によって引き起こされた腎不全の被験者で研究されました。この研究では、腎機能の分類に2つの方法を使用しました:24時間にわたって測定された尿中クレアチニンクリアランスとCockcroft-Gault式で推定されたクレアチニンクリアランス結果は、腎機能が低下するにつれて(レナリドマイドの半減期がクレアチニンクリアランスが50ml /分を超える被験者では約3.5時間、腎機能障害のある被験者では9時間以上
肝不全
集団薬物動態分析には、軽度の肝不全(N = 16、総ビリルビン> 1〜≤1.5 x ULN(正常上限)またはAST> ULN)の患者が含まれ、「軽度の肝不全はクリアランス(血漿濃度)に影響を与えない」ことが示されています。レナリドミドの中等度から重度の肝機能障害のある患者のデータはありません。
その他の固有の要因
集団の薬物動態分析は、体重(33-135 kg)、性別、人種、および血液悪性腫瘍のタイプ(MM、MDS、またはMCL)が、成人患者のレナリドマイドクリアランスに臨床的に関連する影響を及ぼさないことを示しています。
05.3前臨床安全性データ-
胚-胎児発育試験は、0.5〜4 mg / kg /日の範囲の用量でレナリドマイドで治療されたサルで実施されました。この研究の結果は、レナリドマイドが非特許の肛門口および上肢および下肢の奇形(湾曲、短縮、奇形、回転異常および/または欠如、オリゴおよび/または多指症)を含む外部奇形を引き起こすことを示しました妊娠中に薬を投与された雌サルの子孫で。
個々の胎児でも異なる内臓への影響が観察されています(変色、さまざまな臓器の赤い病巣、房室弁の上の小さな無色の塊、小さな胆嚢、奇形の横隔膜)。
レナリドマイドは急性毒性の潜在的なリスクを示しています。げっ歯類では、経口投与後の最小致死量は> 2,000 mg / kg /日でした。 75、150、300 mg / kg /日を最大26週間繰り返し経口投与すると、すべての用量レベルで、ラット、主に雌の腎盂石灰化が可逆的に治療に関連して増加した。観察可能な悪影響がないレベル(NOAEL、 無毒性量は観察されない)は75 mg / kg /日未満であると見なされ、AUC値に基づくと毎日の人間の曝露の約25倍です。サルでは、4および6 mg / kg /日を最大20週間繰り返し経口投与すると、重大な死亡率と毒性が生じました(著しい体重減少、白血球数、赤血球数、血小板数の減少、いくつかの臓器の出血、胃腸管、リンパ組織および骨髄の萎縮)。また、サルでは、1および2 mg / kg /日を最大1年間繰り返し経口投与すると、骨髄細胞性に可逆的な変化が生じ、骨髄赤血球細胞比がわずかに低下し、胸腺退縮が生じました。白血球数のわずかな減少が1mg / kg /日に観察されました。これは、AUCの比較に基づいて、ヒトでほぼ同じ用量に相当します。
実施された変異原性研究 試験管内で (細菌の突然変異、ヒトのリンパ球、ネズミのリンパ腫、シリアのハムスター胚細胞への形質転換)および インビボ (ラット小核試験)は、遺伝子レベルでも染色体レベルでも、薬物関連の影響を明らかにしませんでした。レナリドマイドを用いた発がん性試験は実施されていません。
発生毒性は以前にウサギで研究されてきた。これらの研究では、ウサギに3、10、20 mg / kg /日のレナリドマイドを経口投与しました。肺中間葉の欠如は、10および20 mg / kg /日の用量で観察され、用量と相関があり、異所性腎臓は20 mg / kg /日の用量で観察されましたが、これらの状態は用量で観察されました。 20 mg / kg /日。母親に有毒な投与量は、直接的な影響に起因する可能性があります。10および20 mg / kg /日の投与量では、軟組織および骨格の変化も胎児で観察されています。
06.0医薬品情報-
06.1添加剤-
カプセルの内容
無水乳糖
微結晶性セルロース
クロスカルメロースナトリウム
ステアリン酸マグネシウム
カプセルシェル
ゼリー
二酸化チタン(E171)
インジゴカルミン(E132)
黄色の酸化鉄(E172)
言葉遣いのインク
シェラック
プロピレングリコール
黒酸化鉄(E172)
水酸化カリウム
06.2非互換性 "-
関係ありません。
06.3有効期間 "-
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項-
この薬は特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質と包装の内容-
ポリ塩化ビニル(PVC)/ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)/ 7つのハードカプセルを含むアルミホイルブリスター。
21カプセルのパック。
06.6使用と取り扱いの説明-
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0「マーケティング承認」の保有者-
セルジーンヨーロッパリミテッド
1ロングウォークロード
ストックリーパーク
アクスブリッジ
UB11 1DB
イギリス
08.0マーケティング承認番号-
EU / 1/07/391/002
038016022
09.0最初の承認または承認の更新の日付-
最初の承認日:2007年6月14日
最新の更新日:2012年6月14日
10.0テキストの改訂日-
D.CCE 2016年9月
11.0放射性医薬品の場合、内部放射線量測定に関する完全なデータ-
12.0ラジオドラッグの場合、臨時の準備と品質管理に関するさらに詳細な指示-