有効成分：フマル酸ジメチル（ジメチルイスフマラス）
Tecfidera 120mg胃耐性ハードカプセル
Tecfidera 240mg胃耐性ハードカプセル
Tecfideraが使用されるのはなぜですか？それはなんのためですか？
Tecfideraとは何ですか
Tecfideraは、有効成分のフマル酸ジメチルを含む薬です。
Tecfideraとは何ですか
Tecfideraは、再発寛解型多発性硬化症（MS）の治療に使用されます。
多発性硬化症（MS）は、脳や脊髄などの中枢神経系（CNS）に影響を与える慢性疾患です。再発寛解型MSは、神経系に影響を与える症状の繰り返しの発作（再発）を特徴としています。症状は患者ごとに異なりますが、通常、歩行困難、不均衡感、視力障害などがあります。これらの症状は再発が解消されると完全に消える可能性がありますが、いくつかの問題が残る可能性があります。
Tecfideraのしくみ
Tecfideraは、体の防御システムが脳と脊髄に損傷を与えるのを防ぐことによって機能しているようです。これはまた、多発性硬化症の将来の悪化を遅らせるのに役立ちます。
Tecfideraを使用すべきでない場合の禁忌
Tecfideraを服用しないでください：
- フマル酸ジメチルまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合
使用上の注意Tecfideraを服用する前に知っておくべきこと
Tecfideraは、血液、腎臓、肝臓の白血球数に影響を与える可能性があります。 Tecfideraの服用を開始する前に、医師は血液検査を行って白血球の数を数え、腎臓と肝臓が正常に機能していることを確認します。医師は治療中に定期的に検査を行います。治療中に白血球数が減少した場合、医師は治療を中止することを検討するかもしれません。
次のような場合は、Tecfideraを服用する前に医師に相談してください。
- 重度の腎臓病
- 重度の肝疾患
- 胃や腸の病気
- 「重度の感染症（肺炎など）
子供と青年
Tecfideraは、18歳未満の子供や青年には使用しないでください。 Tecfideraの安全性と有効性は、この年齢層では不明です。
相互作用どの薬物または食品がTecfideraの効果を変える可能性があるか
特に、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
- 乾癬の治療に使用されるフマル酸エステル（フマル酸塩）を含む薬。
- フィンゴリモド、ナタリズマブ、ミトキサントロンなどの多発性硬化症の治療に使用される他の薬、またはいくつかの一般的に使用される癌治療を含む、体の免疫系に影響を与える薬。
- 一部の抗生物質（感染症の治療に使用）、利尿剤、一部の種類の鎮痛剤（イブプロフェンや他の同様の抗炎症薬、医師の処方箋なしで購入した薬など）、リチウムを含む薬など、腎臓に影響を与える薬。
- Tecfideraの服用中に行われる予防接種は、通常よりも効果が低い場合があります。特定の種類のワクチン（生ワクチン）と一緒にTecfideraを服用すると、感染する可能性があるため、避ける必要があります。
食べ物、飲み物、アルコールを含むTecfidera
少量（50ml以上）を超える高アルコール飲料（アルコール度数30％以上、リキュールなど）の摂取は、Tecfideraを服用してから1時間以内に避ける必要があります。これは、アルコールがこの薬と相互作用する可能性があるためです。これは、特にすでに胃炎になりやすい人々に、胃の炎症（胃炎）を引き起こす可能性があります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠している場合、妊娠している可能性がある、または赤ちゃんを産む予定があると思われる場合は、この薬を服用する前に医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
妊娠
妊娠中の方は、医師と話し合っていない限り、Tecfideraを使用しないでください
えさの時間
Tecfideraの成分が母乳に移行するかどうかは不明です。母乳育児中はTecfideraを使用しないでください。母乳育児をやめるべきか、Tecfideraによる治療をやめるべきかを医師が判断します。これにより、赤ちゃんにとっての母乳育児のメリットと、赤ちゃんにとっての治療のメリットが比較検討されます。
機械の運転と使用
機械を運転または使用する能力に対するTecfideraの影響は不明です。あなたの病気があなたに機械を安全に運転および使用することを可能にするかどうかあなたの医者はあなたに話します。
投与量、投与方法および投与時間Tecfideraの使用方法：Posology
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
初回投与量
120mgを1日2回。
この開始用量を最初の7日間服用してから、通常の服用をしてください
通常用量
240mgを1日2回。
各カプセル全体を水で飲み込みます。カプセルを割ったり、つぶしたり、溶かしたり、吸ったり、噛んだりしないでください。望ましくない効果が増える可能性があります。
Tecfideraを食物と一緒に服用してください-それはいくつかのより一般的な副作用を減らすのを助けるかもしれません（セクション4にリストされています）。
過剰摂取あなたがTecfideraを飲みすぎた場合の対処法
あなたがあなたがすべきより多くのTecfideraを取るならば
カプセルの摂取量が多すぎる場合は、すぐに医師に連絡してください。
Tecfideraを服用するのを忘れた場合
飲み忘れた場合は、2回分を飲まないでください。
飲み忘れた分は、4時間以上飲めば服用できます。それ以外の場合は、次に予定されている投与量まで待ちます。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用Tecfideraの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
深刻な副作用
リンパ球のレベルが非常に低い-リンパ球（白血球の一種）の数は、長期間にわたって減少する可能性があります。長期間にわたって低レベルの白血球を維持すると、進行性多巣性白質脳症（PML）と呼ばれるまれな脳感染症のリスクを含む感染症のリスクが高まる可能性があります。 PMLの症状は、MSの再発の症状と類似している可能性があります。症状には、体の片側の脱力感の発症または悪化（片麻痺）、協調運動不全、視力、思考、または記憶の変化、または数日以上続く混乱または人格の変化が含まれる場合があります。
- これらの症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に連絡してください。
アレルギー反応-これらは一般的ではなく、100人に1人に影響を与える可能性があります
顔や体の赤み（紅潮）は非常に一般的な副作用です（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）。ただし、赤みがあり、これらの兆候のいずれかがある場合：
- 顔、唇、口または舌の腫れ
- 喘鳴、呼吸困難または息切れ
Tecfideraの服用を中止し、すぐに医師に連絡してください。
非常に一般的な副作用
これらは10人に1人以上に影響を与える可能性があります。
- 顔や体の赤み、熱く、熱く、灼熱感またはかゆみ（紅潮）
- 緩い便（下痢）
- 切迫した嘔吐感（吐き気）
- 胃の痛みや胃のけいれん
食べ物と一緒に薬を服用すると、上記の副作用を減らすのに役立ちます。
ケトンと呼ばれる物質の存在は、体内で自然に生成されますが、Tecfideraを服用している間の尿検査で非常に一般的に明らかになります。
これらの副作用を管理する方法については、医師に相談してください。あなたの医者はあなたの線量を減らすことができます。あなたの医者があなたに指示しない限り、用量を減らさないでください。
一般的な副作用
これらは10人に1人まで影響を与える可能性があります。
- 腸の内壁の炎症（胃腸炎）
- 彼はレッチングした
- 消化不良（消化不良）
- 胃の内壁の炎症（胃炎）
- 胃腸疾患
- 灼熱感
- ほてり、温もり感
- かゆみを伴う（かゆみを伴う）皮膚
- 発疹
- 皮膚のピンクまたは赤の斑点（紅斑）
血液検査や尿検査で現れる可能性のある一般的な副作用
- 血中の白血球のレベルが低い（リンパ球減少症、白血球減少症）。白血球数の減少は、あなたの体が「感染症」と戦う能力が低いことを示している可能性があります。「重篤な感染症（肺炎など）がある場合は、すぐに医師の診察を受けてください。
- 尿中のタンパク質（アルブミン）
- 血中の肝酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼ、ALTおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、AST）のレベルの上昇
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
「EXP」以降のカートンに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
30°C以上で保管しないでください。
薬を光から保護するために、元のパッケージに保管してください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
Tecfideraに含まれるもの
有効成分はフマル酸ジメチルです。 Tecfidera 120 mg：各カプセルには120mgのフマル酸ジメチルが含まれています。
Tecfidera 240 mg：各カプセルには240mgのフマル酸ジメチルが含まれています。
他の成分は、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、タルク、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸トリエチル、メタクリル酸-メタクリル酸メチル共重合体（1：1）、メタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体（1：1）分散液30％、シメチコンです。 、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ゼラチン、二酸化チタン（E171）、ブリリアントブルーFCF（E133）、黄色酸化鉄（E172）、シェラック、水酸化カリウム、黒色酸化鉄（E172）。
Tecfideraがどのように見えるかとパックの内容の説明
Tecfidera 120 mg胃耐性ハードカプセルは緑と白で、「BG-12 120 mg」と刻印されており、14カプセルを含むパックで入手できます。
Tecfidera 240 mg硬質胃耐性カプセルは緑色で、「BG-12 240 mg」と刻印されており、56または168カプセルを含むパックで入手できます。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
TECFIDERA 120-240MGハード胃耐性カプセル。
02.0定性的および定量的組成
Tecfidera 120mgカプセル
各カプセルには、120mgのフマル酸ジメチルが含まれています。
Tecfidera 240mgカプセル
各カプセルには240mgのフマル酸ジメチルが含まれています
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
硬い胃耐性カプセル
Tecfidera120mgカプセル
緑と白の胃に強いハードカプセル、「BG-12120mg」が刻印されています。
Tecfidera 240mgカプセル
緑のカプセル、硬く、胃に強い、「BG-12240mg」が刻印されています
04.0臨床情報
04.1治療適応
Tecfideraは、再発寛解型多発性硬化症の成人患者の治療に適応されます（有効性が実証されている集団に関する重要な情報については、セクション5.1を参照してください）。
04.2投与の形態と方法
治療は、病気の治療に経験のある医師の監督の下で開始する必要があります。
投与量
開始用量は1日2回120mgです。 7日後、1日2回240mgの推奨用量に増量されます。
一時的に120mgを1日2回に減らすと、紅潮や胃腸の副作用の発症を減らすことができます.1か月以内に、推奨用量の240mgを1日2回再開する必要があります。
Tecfideraは食物と一緒に摂取する必要があります（セクション5.2を参照）。 Tecfideraを食物と一緒に服用すると、発赤や胃腸の副作用を起こしやすい患者の忍容性が改善される可能性があります（セクション4.4、4.5、および4.8を参照）。
高齢者
Tecfideraの臨床研究には、55歳以上の限られた数の患者が含まれ、若い患者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の65歳以上の患者は含まれていませんでした（セクション5.2を参照）。活性物質の作用機序に基づいて、高齢者に用量調整が必要であるという理論的な理由はありません。
腎臓および肝臓の機能障害
Tecfideraは、腎機能障害または肝機能障害のある患者では研究されていません。臨床薬理学研究に基づいて、用量調整は必要ありません（セクション5.2を参照）。重度の腎機能障害または重度の肝機能障害のある患者の治療には注意が必要です（セクション4.4を参照）。
小児人口
10〜18歳の小児および青年におけるTecfideraの安全性と有効性はまだ確立されていません。利用可能なデータはありません。10歳未満の小児におけるTecfideraの「再発寛解型多発性硬化症の適応症」に対する関連する使用法はありません。
投与方法
経口使用用。
マイクロタブレットの腸溶コーティングは腸への刺激作用を防ぐため、カプセルまたはその内容物を押しつぶしたり、分割したり、溶解したり、吸引したり、噛んだりしないでください。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
血液検査/臨床検査
Tecfideraで治療された被験者の臨床試験では、腎機能と肝機能の実験室での変化が観察されています（セクション4.8を参照）。これらの変化の臨床的意義は不明です。腎機能（クレアチニン、血中尿素窒素値、尿検査など）と肝機能（アラニンアミノトランスフェラーゼなど）の評価, ALTおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、臨床的に示されているように、治療開始前、治療の3か月後および6か月後、その後6〜12か月ごとに推奨されます。
Tecfideraで治療された患者は、重度で長期のリンパ球減少症を発症する可能性があります（セクション4.8を参照）。 Tecfideraは、リンパ球数がすでに少ない患者では研究されていないため、これらの患者を治療する際には注意が必要です。 Tecfideraによる治療を開始する前に、リンパ球を含む最新の全血球計算を行う必要があります。リンパ球数が正常範囲を下回っていることが判明した場合は、Tecfidera療法を開始する前に、考えられる原因を注意深く評価する必要があります。
治療開始後、リンパ球を含む全血球数を3か月ごとに評価する必要があります。リンパ球数のある患者では
リンパ球数は、回復するまで監視する必要があります。回復後、代替治療の選択肢がない場合、治療の中止後にTecfideraを再開するかどうかの決定は、臨床的判断に基づく必要があります。
磁気共鳴画像法（MRI）
Tecfideraによる治療を開始する前に、ベースラインMRI（通常3か月以内）を参照として使用できるようにする必要があります。さらなる磁気共鳴画像法（MRI）検査の必要性は、国および地方の推奨事項に従って評価する必要があります。磁気共鳴画像法（MRI画像法）は、PMLのリスクが高いと考えられる患者の覚醒を高めることの一部と見なすことができます。 PMLが臨床的に疑われる場合は、診断目的でMRIを直ちに実施する必要があります。
進行性多巣性白質脳症（PML）
Tecfideraおよびフマル酸塩を含む他の製品では、「重度および長期のリンパ球減少症の設定」でPMLの症例があります。PMLは、ジョン・カニンガムウイルス（JCV）によって引き起こされる日和見感染症であり、致命的または重度の障害を引き起こす可能性があります。 PMLは、JCV感染の存在下でのみ発生する可能性があります。JCVを検査する場合、抗JCV抗体検査の精度に対するリンパ球減少症の影響は、治療を受けた患者では研究されていないことを考慮に入れる必要があります。抗JCV抗体の存在（正常なリンパ球数の存在下）の陰性検査は、将来のJCV感染の可能性を排除するものではないことに留意してください。
免疫抑制療法または免疫調節療法による以前の治療
他の疾患修飾療法からTecfideraに切り替えた患者におけるTecfideraの有効性と安全性を評価するための研究は行われていません。Tecfideraで治療された患者のPMLの開発における以前の免疫抑制療法の寄与は不明です。患者が別の疾患から切り替えた場合-Tecfideraの治療法を変更する場合、免疫系への相加効果を回避し、同時にMSの再活性化のリスクを減らすために、他の治療法の半減期と作用機序を考慮に入れる必要があります。
Tecfideraによる治療を開始する前、および治療中は定期的に全血球計算を行うことをお勧めします（を参照）。 血液検査/臨床検査 オン）。
一般的に、Tecfidera療法は、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーの中止直後に開始できます。
重度の腎機能障害および肝機能障害
Tecfideraは、重度の腎機能障害または重度の肝機能障害のある患者では研究されていないため、これらの患者には注意が必要です（セクション4.2を参照）。
重度の活動性胃腸疾患
Tecfideraは、重度の活動性胃腸疾患の患者では研究されていないため、これらの患者には注意が必要です。
発赤（紅潮）
臨床試験では、Tecfideraで治療された患者の34％が発赤を経験しました。発赤のあるほとんどの患者では、これは軽度または中等度でした。
臨床研究では、Tecfideraで治療された合計2,560人の患者のうち3人が、おそらく過敏症またはアナフィラキシー様反応に起因する、紅潮の重度の症状を経験しました。これらのイベントは生命を脅かすものではありませんでしたが、入院が必要でした。処方者と患者は、重度の紅潮反応の場合にこの可能性に注意する必要があります（セクション4.2、4.5、および4.8を参照）。
感染症
第III相プラセボ対照試験では、感染症（60％対58％）および重篤な感染症（2％対2％）の発生率は、それぞれTecfideraまたはプラセボで治療された患者で類似していた。観察されなかった。発生率の増加。リンパ球数が安定している患者における重篤な感染症の発生率（セクション4.8を参照）。平均リンパ球数は正常範囲内にとどまりました。リンパ球数
重度で長期にわたるリンパ球減少症の存在下で治療を継続する場合、リンパ球減少症を含む日和見感染症のリスクを排除することはできません。進行性多発性白質脳症 （PML）（詳細については、上記のPMLのサブセクションを参照してください）。
患者が重度の感染症を発症した場合は、Tecfideraの中止を検討し、治療を再開する前に利点とリスクを再評価する必要があります。Tecfideraの患者は、感染症の症状を医師に報告するようにアドバイスする必要があります。重度の感染症の患者は、感染症になるまでTecfideraを開始しないでください。 ）解決しました。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
Tecfideraは、抗腫瘍療法または免疫抑制療法と組み合わせて研究されていないため、併用投与中は注意が必要です。多発性硬化症の臨床試験では、短期間の静脈内コルチコステロイドによる再発の併用治療は、臨床的に関連する感染の増加とは関連していませんでした。
Tecfidera治療中のワクチン接種は評価されていません。 Tecfideraによる治療が一部のワクチンの有効性を低下させるかどうかは不明です。生ワクチンは臨床感染のリスクが高い可能性があるため、例外的なケースでこの潜在的なリスクの重要性が低いと見なされない限り、Tecfideraで治療された患者に投与しないでください。個人の非ワクチン接種のリスク。
Tecfideraによる治療中は、他のフマル酸誘導体（局所または全身）の併用は避けてください。
ヒトでは、フマル酸ジメチルは体循環に到達する前にエステラーゼによって広範囲に代謝され、チトクロームP450（CYP）システムの関与なしに、トリカルボン酸回路を介してさらなる代謝が起こります。研究から薬物相互作用の潜在的なリスクは特定されませんでした 試験管内で p-糖タンパク質の研究から、またはフマル酸ジメチルとフマル酸モノメチル（フマル酸ジメチルの一次代謝物）のタンパク質結合研究からのCYPの阻害と誘導。
筋肉内投与されたインターフェロンベータ-1aや酢酸グラチラマーなどの多発性硬化症の患者に一般的に使用される薬は、フマル酸ジメチルとの潜在的な相互作用について臨床的にテストされており、フマル酸ジメチルの薬物動態プロファイルは変更されていません。
健康なボランティアで実施された研究では、Tecfideraの30分前に325 mg（または同等）の非腸溶性コーティングアセチルサリチル酸を4日間の投与で投与しても、Tecfideraの薬物動態プロファイルは変化せず、 「紅潮の発症と重症度。ただし、赤みの治療にはアセチルサリチル酸の長期使用は推奨されません。アセチルサリチル酸療法に関連する潜在的なリスクは、併用投与の前に検討する必要があります。Tecfideraを使用する（セクション4.2、4.4および4.8）。
腎毒性のある医薬品（アミノグリコシド、利尿薬、NSAID、リチウムなど）との併用療法は、テクフィデラで治療された患者の潜在的な腎副作用（タンパク尿など）を増加させる可能性があります（セクション4.8を参照）。
適度な量のアルコールを摂取しても、テクフィデラへの曝露は変化せず、副作用の増加とは関連していませんでした。大量の高アルコール飲料（30体積％を超えるアルコール）を摂取すると、 Tecfideraは、したがって、胃腸の副作用の頻度を増加させる可能性があります。
研究 試験管内で CYP誘導の結果は、Tecfideraと経口避妊薬の間の相互作用を示しませんでした。研究は行われていません インビボ 経口避妊薬との相互作用について。相互作用は予想されていませんが、Tecfideraとの非ホルモン性避妊薬を検討する必要があります（セクション4.6を参照）。
小児人口
相互作用の研究は成人でのみ実施されています。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊娠中の女性におけるフマル酸ジメチルの使用に関するデータまたは限られた量のデータは利用できません。動物での研究は生殖毒性を示しています（セクション5.3を参照）。妊娠中および妊娠の可能性のある女性にはTecfideraは推奨されません。適切な避妊薬を使用しない（セクション4.5を参照）Tecfideraは、明らかに必要な場合、および潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用する必要があります。
えさの時間
フマル酸ジメチルまたはその代謝物が母乳に排泄されるかどうかは不明です。新生児/乳児へのリスクを排除することはできません。母乳育児を中止するか、Tecfidera療法を中止するかを決定する必要があります。子供にとっての母乳育児の利点と、女性にとっての治療の利点を考慮する必要があります。
受胎能力
Tecfideraが人間の出生に及ぼす影響に関するデータはありません。前臨床試験から提供されたデータは、フマル酸ジメチルが出産するリスクの増加と関連していることを示唆していません（セクション5.3を参照）。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械を運転して使用する能力に関する研究は行われていません。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
Tecfideraで治療された患者の最も一般的な副作用（発生率≥10％）はフラッシングでした（フラッシング）および胃腸イベント（すなわち、下痢、悪心、腹痛、上腹部痛）。紅潮および胃腸イベントは、治療の初期（特に最初の月）に発生する傾向があり、発赤および胃腸イベントを起こしやすい患者では、これらのイベントは、Tecfideraによる治療全体を通して断続的に発生し続ける可能性があります。 Tecfideraで治療された患者の発生率> 1％）は、紅潮（3％）および胃腸イベント（4％）でした。
プラセボ対照および非対照臨床試験では、合計2,468人の患者がTecfideraを投与され、最大4年間追跡され、全体の曝露量は3,588人年に相当しました。約1,056人の患者が2年以上の治療を受けました。非対照臨床試験は、プラセボ対照臨床試験の経験と一致しています。
副作用の表
以下の表は、プラセボで治療された患者よりもテクフィデラで治療された患者でより頻繁に報告された副作用を示しています。これらのデータは、2,371人年の全体的な曝露で、最大24か月間Tecfideraで治療された合計1,529人の患者を対象とした2つの重要な第3相二重盲検プラセボ対照臨床試験から得られました（セクション5.1を参照）以下の表は、Tecfidera 240 mgを1日2回投与された769人の患者と、プラセボで治療された771人の患者に基づいています。
副作用は、MedDRAシステム臓器クラスのMedDRA推奨用語に従って提示されます。以下に記載されている副作用の発生率は、次の規則に従って表されます。
-非常に一般的（≥1/ 10）
-一般的（≥1/ 100、
-珍しい（≥1/ 1,000、
-まれ（≥1/ 10,000、
- 非常にまれな （
-不明（利用可能なデータから頻度を推定することはできません）
選択された副作用の説明
発赤（紅潮）
プラセボ対照臨床試験では、発赤の発生率 （フラッシング） （34％対4％）およびほてり（7％対2％）は、プラセボで治療された患者と比較して、それぞれTecfideraで治療された患者で増加しました。紅潮は通常、発赤またはほてりとして説明されますが、他のイベント（例、暖かさ、発赤、かゆみ、灼熱感）が含まれる場合もあります。フラッシングイベントは治療の初期（特に最初の月）に発生する傾向があり、影響を受けた患者では、これらのイベントはTecfideraによる治療中、断続的に発生し続ける可能性があります。フラッシングのある患者では、軽度または中等度のフラッシングイベントが最も多く発生します。全体で3％ Tecfideraで治療された患者の1％未満が、全身性紅斑、発疹および/または掻痒を特徴とする可能性のある重度の紅潮の発生が、Tecfideraで治療された患者の1％未満で観察されました（セクション4.2、4.4および4.5）。
胃腸
胃腸イベントの発生率（例、下痢[14％vs 10％]、悪心[12％vs 9％]、上腹部痛[10％vs 6％]、腹痛[9％vs 4％]、嘔吐[8 ％対5％]および消化不良[5％対3％]）は、プラセボで治療された患者と比較して、それぞれテクフィデラで治療された患者で増加しました。胃腸イベントは、治療の初期（特に最初の月）に発生する傾向があります。患者の場合、これらのイベントは、テクフィデラによる治療中、断続的に発生し続ける可能性があります。胃腸イベントを経験した患者の大多数では、これらは軽度または中等度の重症度でした。 Tecfideraで治療された患者の4％は、胃腸イベントのために治療を中止しました。胃腸炎や胃炎などの重篤な胃腸イベントの発生率は、Tecfideraで治療された患者の1％で観察されました（セクション4.2を参照）。
肝トランスアミナーゼ
プラセボ対照試験では、肝トランスアミナーゼの上昇が観察されました。これらの上昇が起こった患者の大多数では、肝トランスアミナーゼはアラニンアミノトランスフェラーゼとアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）がULNの3倍以上であり、プラセボ治療を受けた患者のそれぞれ5％と2％、6％と2％で観察されました。 Tecfideraで治療された患者の割合。トランスアミナーゼの上昇が3倍以上のULNであり、同時に総ビリルビンの上昇が2倍を超えるULNは観察されなかった。肝トランスアミナーゼの上昇による治療の中止は
腎臓
プラセボ対照試験では、タンパク尿の発生率は、プラセボ（7％）と比較してテクフィデラ（9％）で治療された患者で高かった。腎および尿の有害事象の全体的な発生率は、テクフィデラおよびプラセボで治療された患者で類似していた。重度の腎不全の症例は報告されていません。尿検査では、タンパク質値が1以上の患者の割合は、テクフィデラで治療された患者（43％）とプラセボで治療された患者（40％）で類似していることが示されています。通常、タンパク質尿の実験室での観察は進行性ではありませんでした。プラセボで治療された患者では、タンパク質尿症の2つの連続したエピソード（≥1+）を経験した患者を含む、Tecfideraで治療された患者で推定糸球体濾過率（eGFR）の増加が観察されました。
血液学的
プラセボ対照臨床試験では、治療開始前の大多数の患者（> 98％）でリンパ球値は正常でした。 Tecfideraによる治療が開始されると、平均リンパ球数は最初の1年間で減少し、その後安定しました。平均して、リンパ球数はベースラインから約30％減少しました。リンパ球数の平均値と中央値は正常範囲内にとどまりました。好酸球のリンパ球数は、治療の最初の2か月の間に観察されました。
検査室の異常
プラセボ対照臨床試験では、尿中ケトン体測定値（1+以上）は、プラセボ（10％）と比較してTecfidera（45％）で治療された患者で優れていました。臨床試験では予期しない結果は観察されませんでした。
1,25-ジヒドロキシビタミンDレベルはプラセボで治療された患者と比較してTecfideraで治療された患者で減少し（ベースラインから2年までの中央値はそれぞれ15％と比較して25％減少）、副甲状腺ホルモン（PTH）レベルは治療された患者で増加しましたプラセボで治療された患者と比較したTecfideraの場合（ベースラインから2年までの中央値の割合がそれぞれ15％と比較して29％増加）。両方のパラメーターの平均値は通常の範囲内にとどまりました。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比を継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、イタリア医薬品庁を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。 。ウェブサイト：www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。
04.9過剰摂取
過剰摂取の症例は報告されていません。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：他の神経系薬。
ATCコード：N07XX09。
作用機序
フマル酸ジメチルが多発性硬化症の治療効果を発揮するメカニズムは完全には理解されていません。前臨床試験では、フマル酸ジメチルの薬力学的反応は主に核因子Nrf2（赤血球核因子2 2関連）の転写経路の活性化によって媒介されることが示されています。患者ではフマル酸ジメチルがアップレギュレーションを引き起こすことが示されています（ダウンレギュレーション）Nrf2依存性抗酸化遺伝子（例：NAD（P）Hデヒドロゲナーゼ、キノン1; [NQO1]）。
薬力学的効果
免疫系への影響
前臨床および臨床研究において、Tecfideraは抗炎症および免疫調節特性を示しました。フマル酸ジメチルとフマル酸モノメチル、フマル酸ジメチルの主要代謝物は、前臨床モデルの炎症性刺激に応答して、免疫細胞の活性化とそれに続く炎症性サイトカインの放出を有意に減少させました。乾癬患者の臨床研究では、フマル酸ジメチルはリンパ球の表現型に影響を及ぼしました。ダウンレギュレーションによる（ダウンレギュレーション）炎症性サイトカインプロファイル（TH1、TH17）の、そして抗炎症性サイトカイン（TH2）の生産を支持しました。フマル酸ジメチルは、複数の炎症性および神経炎症性病変モデルで治療活性を示しました。フェーズ3の研究では、Tecfideraによる治療中に、平均リンパ球数が最初の1年間でベースラインから平均約30％減少し、その後の安定化フェーズが続きました。
心臓血管系への影響
QT補正間隔（QTc）研究では、プラセボと比較したTecfidera 240mgまたは360mgの単回投与はQTc間隔に影響を与えませんでした。
臨床効果と安全性
再発寛解型多発性硬化症（MS-RR）の被験者を対象に、2つのランダム化二重盲検プラセボ対照2年間試験が実施されました[1,234人の被験者を対象とした研究1（DEFINE）および1,417人の被験者を対象とした研究2（CONFIRM）]。多発性硬化症の進行型の被験者はこれらの研究に含まれていませんでした。有効性（下の表を参照）と安全性は、拡張障害状態スケール（EDSS）スコアが0から5の範囲で、ランダム化の1年前またはランダム化から6週間以内に少なくとも1回再発した被験者で実証されました。少なくとも1つのガドリニウム増強（Gd +）病変を示す脳の磁気共鳴画像法（MRI）がありました。研究2には、シングルブラインド比較アーム（評価者-盲目、 すなわち、研究における治療反応を評価する研究医師/研究者は、酢酸グラチラマー（GA）による治療の盲目の状態にあった。
研究1では、患者のベースライン特性の中央値は次のとおりでした：年齢39歳、疾患期間7.0歳、EDSSスコア2.0。さらに、患者の16％はEDSSスコアが3.5を超え、28％は前年に2回以上再発し、42％は以前に多発性硬化症に対して他の承認された治療を受けていました。MRIコホートでは、患者の36％が研究では、ベースラインでガドリニウム増強病変（Gd +）がありました（Gd病変の平均数+ 1.4）。
研究2では、患者は次のベースライン特性を持っていました：年齢37歳、疾患期間6。0年、EDSSスコア2.5。さらに、患者の17％はEDSSスコアが3.5を超え、32％は前年に2回以上再発し、30％は以前に多発性硬化症に対して他の承認された治療を受けていました。MRIコホートでは、患者の45％が研究では、ベースラインでガドリニウム増強病変（Gd +）がありました（Gd +病変の平均数2.4）。
プラセボと比較して、Tecfideraで治療された被験者は、臨床的に関連性があり、統計的に有意な以下の減少が見られました。研究2の主要評価項目である2年間の年間再発率。
酢酸グラチラマーとプラセボの年間再発率は、研究2でそれぞれ0.286と0.401であり、29％の減少に相当し（p = 0.013）、承認された処方情報と一致しています。
すべての臨床エンドポイント分析は、ITT（intent-to-treat）によるものでした。
bMRI分析はMRIコホートを使用しました
* P値
疾患活動性の高い患者における有効性：
再発に対する治療の一貫した効果は、高い疾患活動性を有する患者のサブグループで観察されたが、3ヶ月での障害の持続的な進行までの時間に対する効果は明確に確立されなかった。次のように：
-1年に2回以上再発し、脳の磁気共鳴画像法（MRI）で1つ以上のガドリニウム増強（Gd）病変を有する患者（DEFINE研究ではn = 42、CONFIRM研究ではn = 51）または、
-ベータインターフェロンの完全かつ適切な経過（少なくとも1年間の治療）に反応せず、治療で前年に少なくとも1回再発し、磁気共鳴画像法（MRI）で少なくとも9つの高信号T2病変があった患者）頭蓋骨または少なくとも1つのガドリニウム増強病変（Gd）、または過去2年間と比較して前年の再発率が変化していないか高い患者（DEFINE試験ではn = 177、CONFIRMではn = 141）勉強）。
小児人口
欧州医薬品庁は、多発性硬化症の小児集団の1つまたは複数のサブセットでTecfideraを使用した試験結果を提出する義務を延期しました（小児の使用についてはセクション4.2を参照）。
05.2「薬物動態特性
経口投与されたTecfidera（フマル酸ジメチル）は、全身前のエステラーゼを介した急速な加水分解を受け、その主要代謝物であるフマル酸モノメチルに変換されます。フマル酸ジメチルは、Tecfideraの経口投与後の血漿中では定量化できません。したがって、関連するすべての薬物動態分析フマル酸ジメチルへの投与は、フマル酸モノメチルの血漿濃度で実施されました。薬物動態データは、多発性硬化症の被験者と健康なボランティアで得られました。
吸収
フマル酸モノメチルのTmaxは2〜2.5時間です。 Tecfideraの胃耐性ハードカプセルには、腸溶コーティングで保護されたマイクロタブレットが含まれているため、胃から出るまで（通常は1時間未満）吸収は始まりません。240mgの食品を1日2回投与した後、多発性硬化症の被験者では、ピーク中央値（Cmax）は1.72 mg / lであり、全体的な曝露（AUC、曲線下面積）は8.02 h.mg / lでした。全体として、C
maxおよびAUCは、研究された用量範囲（120mgから360mg）にわたってほぼ用量に比例して増加しました。多発性硬化症の被験者では、240mgの2つの用量が4時間にわたって4時間間隔で投与されました。 1日3回の投与。これにより、曝露の蓄積が最小限に抑えられ、1日2回の投与と比較してCmaxの中央値が12％増加しました（1.72 mg / Lを1日2回vs1.93 mg / Lを1日3回）。セキュリティへの影響はありません。
食物はフマル酸ジメチル曝露に臨床的に有意な影響を及ぼしませんが、発赤または胃腸の有害事象の忍容性が改善されているため、Tecfideraは食物と一緒に摂取する必要があります（セクション4.2を参照）。
分布
Tecfidera 240 mgの経口投与後の見かけの分布容積は60Lから90Lの範囲です。フマル酸モノメチルのヒト血漿タンパク質への結合は一般に27％から40％の間です。
生体内変化
ヒトでは、フマル酸ジメチルは未修飾のフマル酸ジメチルとして尿中に排泄される用量の0.1％未満で広範囲に代謝されます。フマル酸ジメチルは、体循環を達成する前に、胃腸管、血液、組織に遍在するエステラーゼによって最初に代謝されます。 。さらなる代謝は、チトクロームP450（CYP）システムの関与なしに、トリカルボン酸回路を介して行われます。240mgのフマル酸14C-ジメチルの単回投与研究により、グルコースがヒト血漿中の主要代謝物として特定されました。循環する他の代謝物には、フマル酸が含まれます。クエン酸とフマル酸モノメチル前述の代謝経路の下流でのフマル酸の代謝は、トリカルボン酸回路を介して行われ、二酸化炭素（CO2）の呼気が主な排出経路として機能します。
排除
CO2の呼気は、フマル酸ジメチルの主要な排泄経路であり、投与量の60％を占めます。腎臓と糞便の排泄は、投与量のそれぞれ15.5％と0.9％を占める二次的な排泄経路です。
フマル酸モノメチルの最終半減期は短く（約1時間）、ほとんどの被験者で24時間で循環するフマル酸モノメチルは存在しません。治療レジメンでフマル酸ジメチルを複数回投与しても、親薬物またはフマル酸モノメチルの蓄積は起こりません。
直線性
フマル酸ジメチルへの暴露は、120mgから360mgの研究された用量範囲にわたって、単回および複数回の用量でほぼ用量に比例して増加します。
特別な患者グループにおける薬物動態
分散分析（ANOVA）の結果に基づくと、体重は再発寛解型多発性硬化症（RRMS）の被験者の主な曝露共変量（CmaxおよびAUCによる）ですが、測定には影響しませんでした。安全性と有効性の評価臨床試験で。
性別と年齢は、フマル酸ジメチルの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼしませんでした。65歳以上の患者の薬物動態は研究されていません。
小児人口
18歳未満の患者の薬物動態は研究されていません。
腎機能障害
腎経路は投与量の16％未満に相当するフマル酸ジメチルの二次排出経路であるため、腎機能障害のある被験者の薬物動態の評価は行われていません。
肝機能障害
フマル酸ジメチルとフマル酸モノメチルはエステラーゼによって代謝されるため、CYP450システムの関与なしに、肝機能障害のある被験者の薬物動態の評価は行われていません。
05.3前臨床安全性データ
以下の毒性学および生殖毒性のセクションで説明されている有害反応は、臨床試験では観察されませんでしたが、臨床暴露レベルと同様の暴露レベルで動物で観察されました。
突然変異誘発
フマル酸ジメチルとフマル酸モノメチルは、一連のテストで陰性でした 試験管内で （エームス試験、哺乳類細胞の染色体異常の試験）。フマル酸ジメチルはラット小核試験で陰性であった インビボ.
発がん
フマル酸ジメチルの発がん性試験は、マウスとラットで最大2年間実施されました。フマル酸ジメチルは、マウスに25、75、200、および400 mg / kg /日の用量で、ラットに25、50、100、および150 mg / kg /日の用量で経口投与されました。マウスでは、尿細管性癌の発生率は75 mg / kg /日の用量で増加し、推奨されるヒト用量での同等の暴露（AUC）でした。ラットでは、尿細管性癌の発生率は100 mg / kg /日の用量で増加し、推奨されるヒトの用量の約3倍の暴露でした。これらの調査結果と人的リスクとの関連性は不明です。
胃の非腺部分（前胃）における乳頭腫および扁平上皮癌の発生率は、マウスの推奨ヒト用量と同等の曝露およびラットの推奨ヒト用量未満の曝露で増加した（「AUCに基づく」に基づく） ）。齧歯類の前胃に対応する人間は存在しません。
毒物学
前臨床試験は、強制経口投与により投与されたフマル酸ジメチル（0.8％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中のフマル酸ジメチル）の懸濁液を用いて、げっ歯類、ウサギ、およびサルで実施されました。慢性的な犬の研究は、フマル酸ジメチルカプセルの経口投与で実施されました。
マウス、ラット、イヌ、サルにフマル酸ジメチルを繰り返し経口投与した後、腎臓の変化が観察された。損傷を示す尿細管上皮の再生がすべての種で観察された。生涯にわたる治療を受けたラットで尿細管過形成が観察された（2年間の研究）。犬とサルで皮質萎縮が観察され、フマル酸ジメチルをAUCに基づく推奨用量の6倍で12か月間毎日経口投与したサルで、単細胞壊死と間質性線維症が観察されました。これらの所見のヒトへの関連性を知っています。危険。
精細管の変性は、ラットと犬の精巣で観察され、結果は、ラットではほぼ推奨用量で、犬では推奨用量の6倍（AUCに基づく）で観察されました。これらの調査結果と人的リスクとの関連性は不明です。
マウスとラットの前胃における所見は、角質増殖を伴う扁平上皮過形成でした。炎症; 3ヶ月以上続く研究における乳頭腫および扁平上皮癌。マウスとラットの前胃に対応するヒトは存在しません。
生殖毒性
交配前および交配中の雄ラットへのフマル酸ジメチルの75、250および375 mg / kg /日の経口投与は、試験された最高用量（推奨AUC用量の少なくとも2倍）まで雄の出産に影響を与えなかった。フマル酸ジメチルを雌ラットに25、100、250 mg / kg /日で交配前および交配中に経口投与し、妊娠7日目まで継続すると、14日間の発情周期数が減少し、数が増加した。試験した最高用量（AUCに基づく推奨用量の11倍）での長期発情期の動物の割合。しかし、これらの変化は、出産するか、出産する生存可能な胎児の数に影響を与えませんでした。
フマル酸ジメチルは、胎盤膜を通過してラットとウサギの胎児の血液に入り、胎児と母体の血漿濃度比はそれぞれ0.48から0.64と0.1の範囲であることが示されています。フマル酸ジメチルのどの用量でも、ラットまたはウサギに奇形は観察されなかった。器官形成期に妊娠ラットに25、100、250 mg / kg /日の経口用量でフマル酸ジメチルを投与すると、AUCに基づく推奨用量の4倍の母体への悪影響が生じ、胎児の体重が少なく、骨化が遅れた（中足骨）。胎児の体重の減少と骨化の遅延は、母体の毒性（体重の減少と食物消費）に続発すると考えられた。
器官形成中の妊娠ウサギへのフマル酸ジメチルの25、75および150 mg / kg /日経口投与は、胚胎児の発育に影響を与えず、母体の体重が推奨用量の7倍に減少し、流産が増加した。 AUCに基づいています。
妊娠中および授乳中のラットにフマル酸ジメチルを25、100、および250 mg / kg /日で経口投与すると、F1同腹児の体重が減少し、F1雄の性的成熟が「AUC」に基づく推奨用量の11倍に遅延した。 F1同腹児の出生性への影響はありませんでした。同腹児の体重の減少は、母体毒性に続発すると考えられた。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
腸溶コーティングを施したマイクロタブレット
微結晶性セルロース
クロスカルメロースナトリウム
タルク
無水コロイドシリカ
ステアリン酸マグネシウム
クエン酸トリエチル
メタクリル酸-メタクリル酸メチル共重合体（1：1）
メタクリル酸-アクリル酸エチル共重合体（1：1）分散液30％
シメチコン
ラウリル硫酸ナトリウム
ポリソルベート80
カプセルシェル
ゼリー
二酸化チタン（E171）
ブリリアントブルーFCF（E133）
黄色の酸化鉄（E172）
カプセルプリント（黒インク）
シェラック
水酸化カリウム
黒酸化鉄（E172）
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
120mgの胃耐性ハードカプセル：4年。
240mgの胃耐性ハードカプセル：3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
30°C以上で保管しないでください。
薬を光から保護するために、水ぶくれを外側のカートンに入れておきます。
06.5即時包装の性質および包装の内容
120 mgカプセル：PVC / PE / PVDC-PVCアルミニウムブリスターパックの14カプセル。
240 mgカプセル：PVC / PE / PVDC-PVCアルミニウムブリスターパックの56または168カプセル。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません。
07.0マーケティング承認保持者
Biogen Idec Ltd
イノベーションハウス
70 Norden Road
メイデンヘッド
バークシャー
SL6 4AY
イギリス
08.0マーケティング承認番号
A.I.C. NS。 043217013 / E
A.I.C. NS。 043217025 / E
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2014年1月30日
10.0本文の改訂日
12/2015
