有効成分：リシノプリル、ヒドロクロロチアジド
ZESTORETIC 20 mg + 12.5mg錠
Zestoreticが使用されるのはなぜですか？それはなんのためですか？
薬物療法のカテゴリー
ACE阻害薬（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）と利尿薬の組み合わせ。
治療上の適応症
Zestoreticは、併用療法が適切な患者の本態性高血圧症の治療に適応されます。
Zestoreticを使用すべきでない場合の禁忌
リシノプリル、賦形剤のいずれか、またはアンジオテンシン変換酵素（ACE）の他の阻害剤に対する過敏症
ヒドロクロロチアジドおよび他のスルホンアミド由来の薬物に対する過敏症。
無尿。
アンジオテンシン変換酵素阻害剤による以前の治療に関連した血管浮腫の病歴
遺伝性または特発性血管性浮腫。
妊娠の第2および第3トリメスター（特別な警告を参照）。
重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス<30ml /分）。
重度の肝機能障害。
Zestoreticとアリスキレン含有製品の併用は、真性糖尿病または腎機能障害のある患者には禁忌です（GFR <60 ml / min / 1.73 m2）
使用上の注意ゼストアティックを服用する前に知っておくべきこと
次の場合は、治療を開始する前に医師に報告してください。
- 大動脈弁狭窄症または僧帽弁狭窄症/肥大型心筋症または腎動脈狭窄症があります。
- 透析や腎臓移植、減塩食を行っている場合、または虫刺されなどのアレルギーに対して鈍感治療を行っている場合は、下痢や嘔吐、痛風、肝臓や腎臓の問題などの問題があります。
- 手、足、足首、顔、唇、舌、喉の腫れを伴うアレルギー反応があり、呼吸困難があります。何らかの理由で家族に同様の反応が起こったことがある場合は、医師に知らせてください。
- 血液分離治療（アフェレーシス）が必要です
- 高血圧の治療に使用される次の薬のいずれかを服用しています。
- 特に糖尿病関連の腎障害がある場合は、「アンジオテンシンII」受容体拮抗薬（AIIRA）（バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタンなどのサルタンとしても知られています）。
- アリスキレン。
医師は、腎臓機能、血圧、および血液中の電解質（カリウムなど）の量を定期的にチェックする場合があります。 「禁忌」の見出しの下で報告されているものも参照してください。
また、低血圧（脱力感やめまいとして現れる可能性のある低血圧）がある場合は、医師に報告してください。
民族性
変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）は、黒人患者では非黒人患者よりも血管性浮腫を頻繁に引き起こします。他のACE阻害薬と同様に、リシノプリルは黒人患者よりも黒人患者の血圧を下げる効果が低い可能性があります。黒人高血圧患者における低レニン濃度のより高い有病率に。
リチウム
ACE阻害薬とリチウムおよびリシノプリルの併用は一般的に推奨されていません（相互作用を参照）。
電解質の不均衡
利尿薬治療を受けている他の患者と同様に、血清電解質の定期的な測定は適切な間隔で実行する必要があります。
ヒドロクロロチアジドを含むチアジドは、体液と電解質の不均衡（低カリウム血症、低ナトリウム血症、低塩素血症性アルカローシス）を引き起こす可能性があります。水または電解質の不均衡の指標兆候は、口渇、喉の渇き、脱力感、嗜眠、眠気、けいれんまたは筋肉痛、疲労筋、低血圧、オリゴリアです。 、頻脈および吐き気や嘔吐などの胃腸障害。
希釈性低ナトリウム血症は、暑い時期に浮腫性の患者に発生する可能性があります。塩化物欠乏症は通常軽度であり、治療を必要としません。チアジドはマグネシウムの尿中排泄を増加させることが示されており、これは低マグネシウム血症を引き起こす可能性があります。
チアジドは、尿中カルシウム排泄を減少させ、カルシウムの軽度かつ断続的な増加を引き起こす可能性があります。顕著な高カルシウム血症は、無症候性副甲状腺機能亢進症を明らかにする可能性があります。副甲状腺機能検査を実施する前に、チアジド療法を中止する必要があります。
高カリウム血症
リシノプリルを含むACE阻害薬で治療された一部の患者で血清カリウムの上昇が観察されています。高カリウム血症を発症するリスクのある患者には、腎不全、糖尿病、またはカリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメントまたはカリウム含有塩代替物との併用治療を受けている患者、または血清カリウムの増加を伴う他の薬剤を服用している患者が含まれます（例：ヘパリン）。上記の薬剤の併用が必要であると考えられる場合は、血清カリウムの定期的なモニタリングが推奨されます（相互作用を参照）。
糖尿病患者
経口抗糖尿病薬またはインスリンで治療されている糖尿病患者では、ACE阻害薬による治療の最初の月の間、血糖コントロールを注意深く監視する必要があります（相互作用を参照）。
好中球減少症および無顆粒球症
好中球減少症/無顆粒球症、血小板減少症および貧血は、ACE阻害薬を投与されている患者で報告されています。腎機能が正常で、他の複雑な要因がない患者では、好中球減少症はめったに発生しません。好中球減少症と無顆粒球症は、ACE阻害薬による治療を中止すると消えます。
リシノプリルは、膠原病の患者、免疫抑制療法を受けている患者、アロプリノールまたはプロカインアミド、または特に以前の腎機能障害においてこれらの複雑な要因の組み合わせを持っている患者に細心の注意を払って投与する必要があります。これらの患者の何人かは重度の感染症を発症しましたが、いくつかのケースでは集中的な抗生物質療法に反応しませんでした。これらの患者がリシノプリルで治療されている場合、白血球数の定期的なモニタリングが推奨され、感染のエピソードを報告するように患者に指示する必要があります。
咳
ACE阻害薬の使用により咳が報告されていますが、これは特徴的に非生産的で持続性があり、治療を中止すると解消します。
咳の鑑別診断では、ACE阻害薬による咳を考慮する必要があります。
最初の投与量は、継続的な治療でその後に起こる血圧よりも大きな血圧の低下を引き起こす可能性があります。脱力感やめまいが発生することがあります。このような場合、横になると役立つ場合があります。症状が続く場合は、医師にご相談ください。
どの薬や食品がゼストアティックの効果を変える可能性があるか
処方箋がない場合でも、他の薬を服用している、または最近服用したことがあるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
特に、治療を開始する前に、次の場合は医師に報告してください。
- 他の薬、特に利尿薬（カリウム保持性利尿薬を含む）、他の降圧薬（高血圧の治療用）を服用しています。これには、アリスキレンを含む薬が含まれます。これらを併用すると、抗高血圧効果を高める可能性があります。インドメタシン（または他の治療薬）関節炎または筋肉痛）、リチウム（特定の精神的問題の場合）、注射可能な金（関節リウマチの治療用）、NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）。ACE阻害薬と併用すると、降圧効果が低下する可能性があります。腎機能障害のある患者は、「腎機能のさらなる低下につながる可能性があります。アロプリノール、細胞増殖抑制剤、免疫抑制剤、およびプロカインアミド。これらをACE阻害剤と併用すると、白血球減少症のリスクが高まる可能性があります。
- チアジド系利尿薬はインスリンを含む抗糖尿病薬の投与量を調整する必要があるかもしれないので、あなたは糖尿病を患っています。
- アリスキレンを含む血圧の薬を服用していて、糖尿病を患っています。
- カリウムサプリメントまたはカリウム含有塩代替物を服用している。
- アリスキレンを含む血圧の薬を服用していて、腎臓に問題があります。
- トルサードドポアントを誘発する薬（いくつかの抗不整脈薬、いくつかの抗精神病薬）を服用しています、
- ニトログリセリンおよび他の硝酸塩または他の血管拡張薬を服用している;
- 筋弛緩薬（例、塩化ツボクラリン）を服用している
- 三環系抗うつ薬、抗精神病薬、麻酔薬を服用しています。
- 交感神経刺激薬を服用しています。
- アムホテリシンB（非経口）、カルベノキソロンまたは覚醒剤下剤を服用しています。
- あなたはカルシウム塩を服用しています。
- 強心配糖体を服用しています。
- コレスチラミンとコレスチポールを服用しています。
- あなたはトリメトプリムを服用しています。
- あなたはソタロールを服用しています。
- あなたはシクロスポリンを服用しています。
一緒に投与すると、次の薬がチアジド系利尿薬と相互作用する可能性があります。アルコール-バルビツール酸塩-麻薬：立位での圧力降下の増強が発生する可能性があります。
コルチコステロイド、ACTH：電解質の枯渇、特に低カリウム血症の激化。
昇圧アミン（例、アドレナリン）：昇圧アミンに対する反応の低下は可能ですが、それらの使用を妨げるようなものではありません。
あなたの医者はあなたの線量を変えるか、および/または他の予防措置をとる必要があるかもしれません：
- アンジオテンシンII受容体拮抗薬（AIIRA）またはアリスキレンを服用している場合（禁忌および「使用上の注意」の情報も参照してください）。
警告次のことを知っておくことが重要です。
入院の場合は、医療スタッフ、特に手術の場合は麻酔科医に、ゼストアティックによる現在の治療について知らせてください。歯科麻酔薬が投与されているかどうかを歯科医に知らせることもお勧めします。
小児におけるゼストアティックの安全性と有効性は確立されていないため、この薬を小児に投与すべきではありません。
この薬は個人使用のみを目的としており、他人に服用しないでください。
出産、妊娠、母乳育児
薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
あなたが妊娠しているのか、妊娠したいのか、母乳育児をしているのか、母乳育児をしたいのかを医師に伝えてください。
妊娠
ACE阻害剤：
ACE阻害薬の使用は、妊娠の第1トリメスターでは推奨されません。ACE阻害薬の使用は、妊娠の第2および第3トリメスターでは禁忌です（禁忌を参照）。
ACE阻害薬療法は妊娠中に開始すべきではありません。
妊娠初期のACE阻害薬への曝露後の催奇形性のリスクに関する疫学的証拠は決定的ではありませんでした。ただし、特に心臓血管系と中枢神経系では、リスクのわずかな増加を排除することはできません。妊娠初期にリシノプリルを使用する場合は、胎児への潜在的なリスクについて患者に通知する必要があります。
妊娠を計画している患者の場合、薬物による継続的な治療が不可欠であると考えられない限り、妊娠で使用するための実証済みの安全性プロファイルを備えた代替の降圧治療を使用する必要があるため、医師に直ちに通知する必要があります。ACE阻害薬。
妊娠が診断されたら、ACE阻害薬による治療を直ちに中止し、必要に応じて代替療法を開始する必要があるため、医師に直ちに通知する必要があります。妊娠後期からACE阻害薬への曝露が発生した場合は、腎機能と頭蓋骨の超音波検査が推奨されます。母親がACE阻害薬を投与された新生児は、低血圧、乏血、高カリウム血症を注意深く監視する必要があります（禁忌を参照）。
ヒドロクロロチアジド：
妊娠中、特に妊娠初期のヒドロクロロチアジドの使用経験は限られており、動物実験は不十分です。
ヒドロクロロチアジドは胎盤を通過します。その作用機序に基づいて、妊娠の第2および第3トリメスター中にヒドロクロロチアジドを使用すると、胎児の胎盤灌流が損なわれ、黄疸、電解質バランスの乱れ、血小板減少症などの胎児および新生児への影響を引き起こす可能性があります。
ヒドロクロロチアジドは、血漿量の減少および胎盤の低灌流のリスクがあり、疾患の経過に有益な効果がないため、妊娠性浮腫、妊娠性高血圧または子癇前症の治療には使用しないでください。
ヒドロクロロチアジドは、他の治療法を使用できないまれな状況を除いて、妊婦の本態性高血圧症の治療に使用すべきではありません。
えさの時間
ACE阻害剤：
授乳中のリシノプリル/ヒドロクロロチアジドの使用に関するデータがないため、リシノプリル/ヒドロクロロチアジドは推奨されておらず、特に授乳中の新生児や未熟児の場合は、授乳中に使用するための実証済みの安全性プロファイルを備えた代替治療が推奨されます。
ヒドロクロロチアジド：
ヒドロクロロチアジドは母乳中に少量排泄されます。高用量のチアジド系利尿薬は、牛乳の生産を阻害する可能性のある激しい利尿を引き起こします。授乳中にゼストアティックを使用することはお勧めしません。母乳育児中にゼストアティックを服用する場合は、投与量をできるだけ少なくする必要があります。母乳で育てられた乳児ではヒドロクロロチアジドによって深刻な反応が起こる可能性があるため、母乳育児を中止するかゼストアティックを中止するかを考慮して決定する必要があります。母親にとっての薬の重要性。
機械を運転して使用する能力への影響
他の降圧薬と同様に、リシノプリル/ヒドロクロロチアジドの組み合わせは、機械の運転と使用の能力に軽度から中程度の影響を与える可能性があります。
車両や機械を運転するときは、めまいや倦怠感が発生する可能性があることを考慮に入れる必要があります。
しかしながら、薬物がどのように許容されるかがわかるまで、特に注意を必要とするこれらの活動を実行しないことが好ましい。
スポーツ活動を行う人のために治療を必要とせずに薬物を使用することはドーピングを構成し、いずれにせよ陽性のアンチドーピングテストを決定することができます。
投与量、投与方法および投与時間ゼストアティックの使用方法：薬
錠剤を服用する方法と頻度については、医師の指示に従う必要があります。
ほぼ同時に、できれば早朝に、少量の水で錠剤を服用してください。
医師の指示がない限り、健康状態の改善が治療の中止につながることはありません
本態性高血圧症
通常の投与量は1日1回1錠投与です。一般に、2〜4週間以内に望ましい治療効果が得られない場合は、1日1回の投与で2錠に増量することができます。
腎不全の投与量
チアジドは腎機能障害のある患者に使用するには不適切な利尿剤である可能性があり、クレアチニンクリアランス値が30ml /分以下（すなわち中等度または重度の腎機能障害の存在下）では効果がありません。ゼストアティックは治療として使用しないでください。腎不全の患者で。
クレアチニンクリアランスが30ml /分未満の患者では、ゼストアティックは個々の成分の滴定後にのみ使用する必要があります。
単独で使用する場合、軽度の腎不全におけるリシノプリルの推奨開始用量は5〜10mgです。
以前の利尿薬療法
症候性低血圧は、ゼストアティックの初回投与後に発生する可能性があります。これは、以前の利尿薬治療の結果として、血液量減少および/またはナトリウムが枯渇した患者で発生する可能性が高くなります。利尿薬療法は、ゼストアティック療法を開始する前に2〜3日間中断する必要があります。これが不可能な場合は、5mgの用量でリシノプリルのみで治療を開始する必要があります。
子供達
小児におけるゼストアティックの安全性と有効性は確立されていません。
高齢者での使用
高齢者における製品の有効性と耐容性は成人と変わらないため、用量調整は必要ありません。
過剰摂取ゼストアティックを飲みすぎた場合の対処方法
誤ってゼストアティックを過剰に摂取/摂取した場合は、すぐに医師または最寄りの病院に連絡してください
1回以上服用し忘れた場合の対処方法
忘却のために服用を省略した場合は、追加の服用をせずに、予定された頻度で治療を継続する必要があります。
副作用ゼストアティックの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
Zestoreticは一般的に忍容性が良好です。
臨床研究では、望ましくない影響は一般的に軽度で一時的なものでした。ほとんどの場合、治療を中断する必要はありませんでした。観察された望ましくない影響は、リシノプリルまたはヒドロクロロチアジドで以前に報告されたものに限定されていました。
最も一般的に報告されている望ましくない影響（ADR）はめまいであり、これは一般に用量の減少に反応し、治療の中止、頭痛、咳、起立性低血圧を含む低血圧を必要とすることはめったにありません。
さらに一般的ではなかった：下痢、吐き気、嘔吐、口渇、発疹、痛風、動悸、胸部不快感、筋肉のけいれんと脱力感、知覚異常、無力症、インポテンス、急性腎不全、失神
次の望ましくない影響が、次の頻度でリシノプリル/ヒドロクロロチアジドによる治療中に観察および報告されています：非常に一般的（> 10％）、一般的（> 1％、0.1％、0.01％、
血液およびリンパ系の障害
まれ：貧血。
非常にまれ：骨髄抑制、血小板減少症、白血球減少症、無顆粒球症、溶血性貧血。
内分泌病理学
まれ：不適切な抗利尿ホルモン分泌。
代謝と栄養障害
珍しい：痛風。
まれ：高血糖、低カリウム血症、高尿酸血症、高カリウム血症。
神経系障害と精神障害
一般的なもの：めまい、頭痛、知覚異常。
まれ：嗅覚障害。
珍しい：抑うつ症状。
心臓および血管の病状
一般的：起立性効果（低血圧を含む）、失神。
珍しい：動悸。
呼吸器、胸腔および縦隔の障害
一般的な：咳。
胃腸障害
一般的なもの：下痢、吐き気、嘔吐。
珍しい：口渇。
まれ：膵炎。
非常にまれ：腸の血管性浮腫。
肝胆道障害
非常にまれです：肝細胞および胆汁うっ滞性肝炎、黄疸、肝不全の両方。一部の患者では、肝炎の症例が肝不全に進行したと報告されることはめったにありません。黄疸または肝酵素の著しい上昇を経験するゼストアティックを投与されている患者は、ゼストアティックによる治療を中止し、適切な医学的監督を受ける必要があります。
皮膚および皮下組織の障害
一般的な：皮膚の発疹。
まれ：過敏症/血管性浮腫：顔、四肢、唇、舌、声門、および/または喉頭の血管性浮腫（「使用上の注意」のセクションを参照）。
非常にまれ：皮膚偽リンパ腫。次の1つまたは複数を含む可能性のある複雑な症状が報告されています：発熱、血管炎、筋肉痛、関節痛/関節炎、抗核抗体（ANA）陽性、赤血球沈降速度（ESR）の増加、好酸球増加症および白血球増加症、発疹、光線過敏症およびその他の皮膚科学症状。
筋骨格系および結合組織障害
一般的な：筋肉のけいれん。
まれ：筋力低下。
生殖器系と乳房の病気
一般的な：インポテンス。
一般的な障害と投与部位の状態
一般的：倦怠感、無力症。
珍しい：胸の圧迫感。
臨床検査
一般的：血中尿素の増加、血清クレアチニンの増加、肝酵素の増加、ヘモグロビンの減少
珍しい：ヘマトクリット値の低下。
まれ：血清ビリルビンの増加。
個々のコンポーネントで報告されており、ゼストアティックの潜在的な副作用である可能性がある他の副作用は次のとおりです。
ヒドロクロロチアジド（頻度は不明）：
その他の副作用：紫斑、発疹。
非常にまれなケースですが、スティーブンス・ジョンソン症候群が発生する場合があります。
孤立した症例：高カルシウム血症、後者は副甲状腺機能亢進症の可能性を強調するために診断検査を必要とします。心不整脈、急性近視および急性閉塞隅角緑内障が可能です。
一過性の視覚障害、発赤を伴う重度の眼痛が発生する可能性があります。急性の痛みと赤目がある患者は、直ちに医師の診察を受ける必要があります。治療せずに放置すると、この状態は永久的な視力喪失を引き起こす可能性があります
リシノプリル
*まれに、肝炎の望ましくない発症が肝不全に進行したことが報告されています。リシノプリル/ヒドロクロロチアジドを投与され、黄疸または肝酵素の著しい上昇を発症した患者は、リシノプリル/ヒドロクロロチアジドを中止し、適切な治療を受ける必要があります。
**以下の1つまたは複数を含む可能性のある症状複合体が報告されています：発熱、血管炎、筋肉痛、関節痛/関節炎、抗核抗体（ANA）陽性、高赤血球沈降速度（ESR）、好酸球増加症および白血球増加症、発疹、光線過敏症または他の皮膚症状。
他のACE阻害薬と同様に、視覚的および/または聴覚的幻覚が報告されています。
パッケージリーフレットに含まれている指示に準拠することで、望ましくない影響のリスクを軽減できます。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。望ましくない影響は、次のアドレスの全国報告システムを通じて直接報告することもできます：https：//www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
有効期限：パッケージに印刷されている有効期限を確認してください。
表示されている有効期限は、適切に保管された無傷のパッケージに入った製品を対象としています。
警告：ブリスターとカートンに記載されている有効期限が切れた後は、薬を使用しないでください。
保管に関する特別な注意事項
錠剤は、光を避けてパッケージに保管する必要があります。
薬は廃水や家庭ごみとして処分しないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
この薬は子供の手の届かないところに保管してください。
構成
各錠剤には以下が含まれます：有効成分：21.8mgのリシノプリル二水和物（20mgの無水リシノプリルに相当）、12.5mgのヒドロクロロチアジド。
賦形剤：マンニトール、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム。
剤形と内容
タブレット。
14錠のパック。
28錠のパック。
42錠のパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
ZESTORETIC 20 MG + 12.5MG錠
02.0定性的および定量的組成
各タブレットに含まれるもの：
有効成分：リシノプリル二水和物21.8 mg（無水リシノプリル20 mgに相当）+ 12.5mgヒドロクロロチアジド。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
タブレット。
04.0臨床情報
04.1治療適応
Zestoreticは、併用療法が適切な患者の原発性動脈性高血圧症の治療に適応されます。
04.2投与の形態と方法
原発性動脈性高血圧症
通常の投与量は1日1回1錠投与です。 1日1回投与される他の薬と同様に、ゼストアティックはほぼ同時に服用する必要があります。
一般に、2〜4週間以内に望ましい治療効果が得られない場合は、1日1回の投与で2錠に増量することができます。
腎不全の投与量
チアジドは腎機能障害のある患者に使用するには不適切な利尿剤である可能性があり、クレアチニンクリアランス値が30ml /分以下（すなわち中等度または重度の腎機能障害の存在下）では効果がありません。ゼストアティックは治療として使用しないでください。腎不全の患者で。
クレアチニンクリアランスが30を超え、個々の成分が滴定されている患者。
単独で使用する場合、軽度の腎不全におけるリシノプリルの推奨開始用量は5〜10mgです。
以前の利尿薬療法
症候性低血圧は、ゼストアティックの初回投与後に発生する可能性があります。これは、以前の利尿薬治療の結果として、血液量減少および/またはナトリウムが枯渇した患者で発生する可能性が高くなります。利尿薬療法は、ゼストアティック療法を開始する前に2〜3日間中断する必要があります。これが不可能な場合は、5mgの用量でリシノプリルのみで治療を開始する必要があります。
小児人口
小児におけるゼストアティックの安全性と有効性は確立されていません。
高齢者での使用
臨床試験では、リシノプリルとヒドロクロロチアジドを一緒に投与した場合の有効性と忍容性は、高齢者と若年者の高血圧患者の両方で類似していた。
リシノプリルは、20〜80 mgの1日の投与量範囲内で、高齢者（65歳以上）と非高齢者の高血圧患者に同等に効果的でした。高齢の高血圧患者では、リシノプリル単剤療法は、ヒドロクロロチアジドまたはアテノロールと同様に拡張期血圧を低下させるのに効果的でした。
臨床試験では、年齢はリシノプリルの忍容性に影響を与えませんでした。
04.3禁忌
Zestoreticは禁忌です
•リシノプリル、セクション6.1に記載されている賦形剤のいずれか、または他のアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤に過敏な患者。
•ヒドロクロロチアジドまたは他のスルホンアミド由来の薬剤に過敏な患者。
•無尿の患者。
•アンジオテンシン変換酵素阻害薬による以前の治療に関連した血管浮腫の病歴のある患者。
•遺伝性または特発性血管性浮腫の患者。
•妊娠の第2および第3トリメスター（セクション4.4および4.6を参照）。
•重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス）のある患者
•重度の肝機能障害のある患者。
•アリスキレン含有製品とゼストアティックの併用は、真性糖尿病または腎機能障害（GFR 2）の患者には禁忌です（セクション4.5および5.1を参照）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
対症療法の低血圧。
症候性低血圧は、合併症のない高血圧症の患者ではめったに観察されませんが、以前の利尿薬治療、食事による塩分制限、透析、下痢または嘔吐、または重度のレニンによる血液量の減少または低マグネシウム血症を経験した患者で発生する可能性が高くなります。依存性高血圧（セクション4.5および4.8を参照）。このような患者では、定期的な血清電解質チェックを適切な間隔で実行する必要があります。
症候性低血圧のリスクが高い患者では、治療の開始と用量調整を注意深く監視する必要があります。
血圧の過度の低下は心筋梗塞または脳血管イベントを引き起こす可能性があるため、心臓病または虚血性脳障害の患者には特に注意を払う必要があります。
低血圧が発生した場合、患者は仰臥位になり、必要に応じて生理食塩水を静脈内注入する必要があります。一過性の低血圧反応は、薬剤のさらなる投与に対する禁忌ではありません。有効な血液量と動脈圧を回復することにより、治療は減量された投与量で再確立することができます。それ以外の場合は、アソシエーションの一方または他方のメンバーを個別に使用することができます。
心不全で正常または低血圧の一部の患者では、リシノプリルでさらに血圧が低下することがあります。この効果は期待されており、通常、治療を中止する理由にはなりません。低血圧が症候性になった場合は、投与量の削減またはゼストアティックの中止が必要になる場合があります。
大動脈弁狭窄症または僧帽弁狭窄症/肥大型心筋症
他のACE阻害薬と同様に、僧帽弁狭窄症および大動脈弁狭窄症や肥大型心筋症などの左心室流出路閉塞症の患者には、ゼストアティックを注意して投与する必要があります。
レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の二重遮断
ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、またはアリスキレンを併用すると、低血圧、高カリウム血症、腎機能低下（急性腎不全を含む）のリスクが高まるという証拠があります。ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体の併用によるRAASの二重遮断したがって、拮抗薬またはアリスキレンは推奨されません（セクション4.3および4.5を参照）。
デュアルブロック療法が絶対に必要であると考えられる場合、これは専門家の監督下で、腎臓機能、電解質、および血圧を綿密かつ頻繁に監視してのみ行う必要があります。
ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、糖尿病性腎症の患者に同時に使用しないでください。
手術/麻酔
大手術を受けている患者、または低血圧を引き起こす薬剤による麻酔中に、リシノプリルは代償性レニン放出に続発するアンジオテンシンII形成を遮断する可能性があります。このメカニズムに起因する低血圧が発生した場合、これはボリューム拡張によって修正できます。
腎機能障害
チアジドは腎機能障害のある患者の治療に適切な利尿剤ではない可能性があり、30ml /分以下のクレアチニンクリアランス値では効果がありません（つまり、中等度または重度の腎機能障害の存在下で）。
腎不全（クレアチニンクリアランス≤80ml/分）の患者には、個々の成分の滴定が最初に配合錠に含まれる投与量の必要性を示すまで、ゼストアティックを投与しないでください。
心不全の患者では、ACE阻害薬療法の開始後の低血圧が腎機能のさらなる障害につながる可能性があります。この状況では、通常は可逆的な急性心不全が報告されています。
両側腎動脈狭窄またはモノレン腎動脈狭窄の一部の患者では、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬による治療後に通常は可逆的な血中尿素窒素およびクレアチニンの増加が観察されています。治療の中止。これは、腎不全の患者に特に当てはまります。腎血管性高血圧も存在する場合、重度の低血圧および腎機能不全のリスクが高くなります。これらの患者では、低用量での綿密な医学的監督の下で、適切な用量滴定後に治療を開始する必要があります。利尿治療は上記に寄与する可能性があるため、 Zestoreticによる治療の最初の数週間は腎機能を監視する必要があります。
明らかな血管腎疾患のない一部の高血圧患者は、リシノプリルを利尿剤と併用して投与した場合、通常、血中尿素窒素および血中クレアチニンの軽度かつ一過性の増加を発症しました。
これは、既存の腎機能障害のある患者で発生する可能性が高くなります。投与量を減らす、および/または利尿薬および/またはリシノプリルを中止する必要があるかもしれません。
腎機能がレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系に依存している可能性がある重度の心不全の患者では、ACE阻害薬による治療は乏尿および/または進行性高窒素血症と関連している可能性があり、まれに急性腎不全および/または死亡と関連している可能性があります。これらの患者では、ACE阻害薬による治療を特に注意して導入する必要があります。
肝障害
チアジドは、水と電解質のバランスの最小限の変化が肝性昏睡を引き起こす可能性があるため、肝機能障害または進行性肝疾患の患者には注意して使用する必要があります（セクション4.3を参照）。まれに、ACE阻害剤が胆汁うっ滞で始まる症候群に関連している黄疸または肝炎および劇症壊死および（場合によっては）死に進行します。この症候群のメカニズムは不明です。黄疸または肝酵素の著しい上昇を発症するリシノプリル/ヒドロクロロチアジドで治療された患者は、リシノプリル/ヒドロクロロチアジドによる治療を中止し、適切な医学的フォローを行う必要があります-上。
過敏症/血管性浮腫
顔、四肢、唇、舌、声門および/または喉頭の血管浮腫は、リシノプリルを含むアンジオテンシン変換酵素阻害薬で治療された患者ではまれに報告されています。これは、治療中いつでも発生する可能性があります。このような場合、リシノプリルの投与を直ちに中止し、患者が退院する前に症状が完全に寛解するように適切なモニタリングを開始する必要があります。腫れが呼吸困難を伴わずに舌にのみ影響を与える場合でも、抗ヒスタミン薬やコルチコステロイドによる治療では不十分な場合があるため、患者を長期間観察する必要があります。
喉頭または舌の浮腫に関連する血管浮腫による致命的なイベントは、非常にまれに報告されています。気道閉塞は、舌、声門、または喉頭が関与している患者、特に気道手術の病歴のある患者に発生する可能性があります。このような場合、緊急治療を迅速に行う必要があります。これには、エピネフリンの投与および/または気道の開存を維持するための措置が含まれる場合があります。患者は、症状が完全かつ持続的に解決するまで、綿密な医学的観察下に置かれる必要があります。
変換酵素阻害剤（ACE阻害剤）は、黒人以外の患者よりも黒人の患者でより頻繁に血管浮腫を引き起こします。
ACE阻害薬療法とは関係のない血管浮腫の病歴のある患者は、ACE阻害薬を服用している間、血管浮腫のリスクが高くなる可能性があります（セクション4.3も参照）。
チアジドを服用している患者では、アレルギーエピソードまたは気管支喘息の病歴の有無にかかわらず、過敏反応が発生する可能性があります。チアジドの使用により、全身性エリテマトーデスの悪化または活性化が報告されています。
代謝および内分泌作用
経口抗糖尿病薬またはインスリンで治療された糖尿病患者では、ACE阻害薬による治療の最初の月の間、血糖値を注意深く監視する必要があります。
チアジド療法は耐糖能を損なう可能性があります。したがって、インスリンを含む抗糖尿病薬の投与量の調整が必要になる場合があります。
コレステロールとトリグリセリドのレベルの上昇は、チアジドによる利尿療法に関連しています。
一部の患者では、チアジドによる治療は高尿酸血症および/または痛風を引き起こす可能性がありますが、リシノプリルは尿中の尿酸の増加を誘発し、その結果、ヒドロクロロチアジドの高尿酸血症効果を弱める可能性があります。
脱感作。
脱感作治療（例、膜翅目毒）中にACE阻害薬を投与された患者は、アナフィラキシー様反応に苦しんでいます。同じ患者では、ACE阻害薬が一時的に中止されたときにこれらの反応は回避されましたが、薬剤が不注意に再投与された後に再び現れました。
血液透析患者におけるアナフィラキシー様反応
リシノプリル-ヒドロクロロチアジドの使用は、腎不全のために透析を必要とする患者には適応されません。
アナフィラクトチド反応は、ACE阻害薬と同時に治療された特定の血液透析手順（例えば、高フラックスAN 69膜を使用し、デキストラン硫酸カラムで実行される低密度リポタンパク質（LDL）アフェレーシス中に）を受けている患者で報告されています。これらの患者には、さまざまな種類の透析膜またはさまざまな種類の降圧薬の使用を検討する必要があります。
低密度リポタンパク質（LDL）アフェレーシス中のアナフィラキシー様反応
まれに、硫酸デキストランによる低密度リポタンパク質（LDL）アフェレーシス中にACE阻害薬を服用している患者が、生命を脅かすアナフィラキシー様反応を発症しました。これらの症状は、各アフェレーシスセッションの前にACE治療阻害薬を一時的に差し控えることで回避できます。
民族性
変換酵素阻害剤（ACE阻害剤）は、黒人以外の患者よりも黒人の患者でより頻繁に血管浮腫を引き起こします。
他のACE阻害薬と同様に、リシノプリルは黒人患者の血圧を下げる効果が黒人以外の患者よりも低い可能性があります。これはおそらく、黒人高血圧患者の低レニン濃度の有病率が高いためです。
咳
ACE阻害薬の使用により咳が報告されています。これは通常、非生産的で持続性があり、治療を中止すると解消します。咳の鑑別診断では、ACE阻害薬による咳を考慮する必要があります。
好中球減少症および無顆粒球症
好中球減少症/無顆粒球症、血小板減少症および貧血は、ACE阻害薬を投与されている患者で報告されています。腎機能が正常で、他の複雑な要因がない患者では、好中球減少症はめったに発生しません。好中球減少症と無顆粒球症は、ACE阻害薬による治療を中止すると消えます。
リシノプリルは、膠原病の患者、免疫抑制療法を受けている患者、アロプリノールまたはプロカインアミド、または特に以前の腎機能障害においてこれらの複雑な要因の組み合わせを持っている患者に細心の注意を払って投与する必要があります。これらの患者の何人かは重度の感染症を発症しましたが、いくつかのケースでは集中的な抗生物質療法に反応しませんでした。これらの患者がリシノプリルで治療されている場合、白血球数の定期的なモニタリングが推奨され、感染のエピソードを報告するように患者に指示する必要があります。
妊娠
ACE阻害薬療法は妊娠中に開始すべきではありません。
妊娠を計画している患者には、継続的なACE阻害薬療法が不可欠であると考えられない限り、妊娠で使用するための実証済みの安全性プロファイルを備えた代替の降圧治療を使用する必要があります。妊娠が診断されたら、ACE阻害薬による治療を直ちに中止し、適切な場合は、代替療法を開始する必要があります（セクション4.3および4.6を参照）。
以前の利尿薬療法
リシノプリル/ヒドロクロロチアジドによる治療を開始する前に、利尿薬療法を2〜3日間中断する必要があります。これが不可能な場合は、5mgの用量でリシノプリルのみで治療を開始する必要があります。
腎移植患者
最近腎臓移植を受けた患者の経験がないので、この組み合わせは使用されるべきではありません。
電解質の不均衡
利尿薬治療を受けている他の患者と同様に、血清電解質の定期的な測定は適切な間隔で実行する必要があります。
ヒドロクロロチアジドを含むチアジドは、体液と電解質の不均衡（低カリウム血症、低ナトリウム血症、低塩素血症性アルカローシス）を引き起こす可能性があります。水または電解質の不均衡の指標兆候は、口渇、喉の渇き、脱力感、嗜眠、眠気、けいれんまたは筋肉痛、疲労筋、低血圧、オリゴリアです。 、頻脈および吐き気や嘔吐などの胃腸障害。
希釈性低ナトリウム血症は、暑い時期に浮腫性の患者に発生する可能性があります。塩化物欠乏症は通常軽度であり、治療を必要としません。チアジドはマグネシウムの尿中排泄を増加させることが示されており、これは低マグネシウム血症を引き起こす可能性があります。
チアジドは、尿中カルシウム排泄を減少させ、カルシウムの軽度かつ断続的な増加を引き起こす可能性があります。顕著な高カルシウム血症は、無症候性副甲状腺機能亢進症を明らかにする可能性があります。副甲状腺機能検査を実施する前に、チアジド療法を中止する必要があります。
高カリウム血症
リシノプリルを含むACE阻害薬で治療された一部の患者で血清カリウムの上昇が観察されています。高カリウム血症を発症するリスクのある患者には、腎不全、糖尿病、またはカリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメントまたはカリウム含有塩代替物との併用治療を受けている患者、または血清カリウムの増加を伴う他の薬剤を服用している患者が含まれます（例：ヘパリン）。上記の薬剤の併用が必要であると考えられる場合は、血清カリウムの定期的なモニタリングが推奨されます（セクション4.5を参照）。
糖尿病患者
経口抗糖尿病薬またはインスリンで治療されている糖尿病患者では、ACE阻害薬による治療の最初の月の間、血糖コントロールを注意深く監視する必要があります（セクション4.5を参照）。
リチウム
ACE阻害薬、リチウム、リシノプリルの併用は一般的に推奨されていません（セクション4.5を参照）。
ドーピングテスト
この医薬品に含まれるヒドロクロロチアジドは、ドーピング検査で陽性の検査結果をもたらす可能性があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の二重遮断
臨床試験データは、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、またはアリスキレンの併用によるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の二重遮断が、低血圧、高カリウム血症、腎機能低下などの有害事象の頻度が高いことを示しています。 RAASシステムで活性のある単剤の使用と比較した機能（急性腎不全を含む）（セクション4.3、4.4、5.1を参照）。リシノプリルやRAASに影響を与える他の薬剤で治療された患者の血圧、腎機能、電解質を注意深く監視する。糖尿病患者にはリシノプリルと一緒にアリスキレンを投与しないでください。腎機能障害（GFR 2）の患者にはリシノプリルと一緒にアリスキレンを使用しないでください（セクション4.3を参照）。
その他の降圧薬
これらの薬剤の併用投与は、リシノプリル/ヒドロクロロチアジドの降圧効果を高める可能性があります。ニトログリセリンおよび他の硝酸塩または他の血管拡張薬の併用投与は、血圧をさらに低下させる可能性があります。
リシノプリルとアリスキレン含有薬の併用は避けるべきです（セクション4.3および4.4を参照）。
カリウムサプリメント、カリウム保持性利尿薬、または塩代替物 カリウムおよび血清カリウムレベルを上昇させる可能性のある他の薬物を含む
チアジド系利尿薬によって誘発されるカリウムの枯渇は、通常、リシノプリルのカリウム保持効果によって弱められます。
カリウムサプリメント、カリウム保持性利尿薬またはカリウム含有塩代替物、および血清カリウムレベルを上昇させる可能性のある他の薬物（例えば、ヘパリン、コトリモキサゾール）の使用は、特に障害のある患者において、血清カリウムの有意な増加につながる可能性があります腎機能または真性糖尿病。リシノプリル/ヒドロクロロチアジドとこれらの薬剤のいずれかを併用する必要がある場合は、注意して使用し、血清カリウムを頻繁に監視する必要があります（セクション4.4を参照）。
リチウム
リチウムとACE阻害剤の併用投与中に、血清リチウム濃度と毒性の可逆的増加が報告されています。
利尿剤とACE阻害剤はリチウムの腎クリアランスを低下させ、その毒性のリスクを高めます。
したがって、リシノプリル/ヒドロクロロチアジドをリチウムと組み合わせて使用することはお勧めしませんが、組み合わせが必要な場合は、血清リチウムレベルを注意深く監視する必要があります（セクション4.4を参照）。リチウム含有製品を使用する前に、関連する製品特性の要約を参照してください。
ゴールド
硝酸反応（紅潮、吐き気、めまい、低血圧などの血管拡張の症状、非常に重篤な場合があります）は、注射可能な金（例：金チオリンゴ酸ナトリウム）の投与後にACE阻害薬で治療された患者でより頻繁に報告されています。
その他の併用療法
インドメタシンは、リシノプリルとヒドロクロロチアジドを同時に投与した場合の降圧効果を低下させる可能性があります。
組織プラスミノーゲン活性化因子との併用治療は、血管浮腫を発症するリスクを高める可能性があります。
アセチルサリチル酸を含む非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）
選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤を含むNSAIDの慢性投与は、ACE阻害剤の降圧効果を低下させる可能性があります。
ACE阻害薬とNSAIDは、腎機能の悪化に相加効果を及ぼす可能性があります。これらの効果は通常可逆的です。
まれに、特に高齢者や脱水症状のある被験者など、腎機能障害のある患者で急性腎不全が発生することがあります。特に高齢者では、併用に注意して投与する必要があります。患者は十分に水分補給し、血圧のモニタリングを検討する必要があります。腎併用療法の開始時に機能します。
非脱分極性筋弛緩薬（例、塩化ツボクラリン）
これらの薬の効果は、ヒドロクロロチアジドによって強化することができます。
アロプリノール
ACE阻害薬とアロプリノールの併用投与は腎障害のリスクを高め、白血球減少症のリスクを高める可能性があります。
細胞増殖抑制剤および免疫抑制剤、プロカインアミド、シクロホスファミド、メトトレキサート
ACE阻害薬の併用投与は、白血球減少症のリスクを高める可能性があります。チアジドは、細胞毒性医薬品の腎排泄を減少させることにより、それらの骨髄抑制効果を増強する可能性があります（セクション4.4を参照）。
トルサードドポアントを誘発する薬
低カリウム血症のリスクがあるため、ヒドロクロロチアジドおよびトルサードドポアントを誘発する薬物、例えば、いくつかの抗不整脈薬、いくつかの抗精神病薬、およびトルサードドポアントを誘発することが知られている他の薬物の投与は注意して使用する必要があります。
三環系抗うつ薬/抗精神病薬/麻酔薬
特定の麻酔薬、三環系抗うつ薬、抗精神病薬をACE阻害薬と併用すると、「血圧がさらに低下する可能性があります（セクション4.4を参照）。
交感神経刺激薬
交感神経刺激薬は、ACE阻害薬の降圧効果を低下させる可能性があります。
潜在的な薬物相互作用
その他の降圧薬：相加効果が生じる可能性があります。
一緒に投与すると、次の薬がチアジド系利尿薬と相互作用する可能性があります。アルコール-バルビツール酸塩-麻薬：立位での圧力降下の増強が発生する可能性があります。
抗糖尿病薬
チアジド系利尿薬による治療は耐糖能を損なう可能性がある疫学研究では、ACE阻害薬と抗糖尿病薬（経口血糖降下薬とインスリン）の併用投与が血糖降下作用の増加を引き起こし、低血糖のリスクを伴う可能性があることが示されています。併用療法の最初の数週間および腎機能障害のある患者では、糖尿病患者では、抗糖尿病薬の投与量の調整が必要になる場合があり、インスリンを含む他の抗糖尿病薬の必要性は変わらないか、増減する場合があります。
その他の利尿薬、アムホテリシンB（非経口）、カルベノキソロン、コルチコステロイド、コルチコトロピン（ACTH）または刺激性下剤、サリチル酸の誘導体
ヒドロクロロチアジドのカリウム枯渇効果は、カリウム喪失と低カリウム血症を引き起こす薬によって強化される可能性があります。低カリウム血症は、ステロイドまたは副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の併用中に発症する可能性があります。
カルシウム塩（カルシウムまたはビタミンDサプリメント）
チアジド系利尿薬と併用すると、血清カルシウム濃度が上昇し、排泄量が減少する可能性があります。
カルシウムまたはビタミンDのサプリメントが必要な場合は、血清カルシウムレベルを監視し、それに応じて用量を調整する必要があります。
強心配糖体
チアジド誘発性低カリウム血症に関連するジギタリス中毒のリスクが高くなります。低カリウム血症は、ジギタリス毒性作用（例えば、心室刺激性の増加）に対する心臓の反応を感作または増加させる可能性があります。
コレスチラミンとコレスチポール
それらは、ヒドロクロロチアジドの吸収を減少または減速させる可能性があります。したがって、スルホンアミド利尿薬は、これらの薬を服用する少なくとも1時間前または4〜6時間後に服用する必要があります。
トリメトプリム
ACE阻害薬とチアジドをトリメトプリムと併用すると、高カリウム血症のリスクが高まります。
ソタロール
チアジド誘発性低カリウム血症は、ソタロール誘発性不整脈のリスクを高める可能性があります。
シクロスポリン
ACE阻害薬とシクロスポリンの併用投与は、腎障害、高カリウム血症、高尿酸血症、痛風様合併症のリスクを高めます。
昇圧アミン（例：アドレナリン）
チアジドはノルエピネフリンに対する動脈反応を低下させる可能性がありますが、圧力剤としての治療での使用を妨げるようなものではありません。
ジアゾキシド
チアジドは、ジアゾキシドの高血糖効果を高める可能性があります。
アマンタジン
チアジドは、アマンタジンによって引き起こされる副作用のリスクを高める可能性があります。
04.6妊娠と授乳
妊娠
ACE阻害剤：
ACE阻害薬の使用は妊娠の第1トリメスターでは推奨されません（セクション4.4を参照）。ACE阻害薬の使用は妊娠の第2および第3トリメスターでは禁忌です（セクション4.3および4.4を参照）。
妊娠初期のACE阻害薬への曝露後の催奇形性のリスクに関する疫学的証拠は決定的ではありませんでした。ただし、特に心臓血管系と中枢神経系では、リスクのわずかな増加を排除することはできません。妊娠初期にリシノプリルを使用する場合は、胎児への潜在的なリスクについて患者に通知する必要があります。
妊娠を計画している患者には、継続的なACE阻害薬療法が不可欠であると考えられない限り、妊娠で使用するための実証済みの安全性プロファイルを備えた代替の降圧治療を使用する必要があります。
妊娠が診断されたら、ACE阻害薬による治療を直ちに中止し、必要に応じて代替療法を開始する必要があります。
妊娠後期および妊娠後期のACE阻害薬への曝露は、女性に胎児毒性（腎機能の低下、羊水過少症、頭蓋骨骨化遅延）および新生児毒性（腎不全、低血圧、高カリウム血症）を誘発することが知られています（5.3項も参照）。
母体の乏突起神経突起症が発生し、おそらく胎児の腎機能の低下を表しており、四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、および形成不全の肺の発達を引き起こす可能性があります。
妊娠後期からACE阻害薬への曝露が発生した場合は、腎機能と頭蓋骨の超音波検査をお勧めします。
母親がACE阻害薬を服用している新生児は、低血圧を注意深く監視する必要があります（セクション4.3および4.4を参照）。
妊娠中の使用が不可欠であると考えられるまれなケースでは、妊娠の第2または第3トリメスター中にゼストアティックへの曝露が発生した場合、羊膜内の状態をチェックするために連続超音波スキャンを実行する必要があります。オリゴドラムニオーシスが見つかった場合、母親の命を救うと考えられない限り、リシノプリルは中止されるべきです。
ただし、医師と患者は、胎児への不可逆的な損傷が確立された後にのみ、乏突起炎が明らかになる可能性があることに注意する必要があります。
母親がリシノプリルを服用している乳児も、乏尿と高カリウム血症を注意深く観察する必要があります。
胎盤を通過するリシノプリルは、腹腔内透析によって新生児循環から除去されており、臨床的利益があり、理論的には血漿交換によって除去することができます。
ヒドロクロロチアジド：
妊娠中、特に妊娠初期のヒドロクロロチアジドの使用経験は限られており、動物実験は不十分です。
ヒドロクロロチアジドは胎盤を通過します。その作用機序に基づいて、妊娠の第2および第3トリメスター中にヒドロクロロチアジドを使用すると、胎児の胎盤灌流が損なわれ、黄疸、電解質障害、血小板減少症などの胎児および新生児への影響を引き起こす可能性があります。
健康な妊婦に利尿薬を継続して使用することは推奨されておらず、母親と胎児を新生児黄疸、血小板減少症、および成人で報告されているその他の副作用を含む不必要なリスクにさらす可能性もあります。
胎盤を通過するヒドロクロロチアジドを新生児の循環から除去した経験はありません。
ヒドロクロロチアジドは、血漿量の減少および胎盤の低灌流のリスクがあり、疾患の経過に有益な効果がないため、妊娠性浮腫、妊娠性高血圧または子癇前症の治療には使用しないでください。
ヒドロクロロチアジドは、他の治療法を使用できないまれな状況を除いて、妊婦の原発性動脈性高血圧症の治療に使用すべきではありません。
えさの時間
ACE阻害剤：
授乳中のリシノプリル/ヒドロクロロチアジドの使用に関するデータがないため、リシノプリルが母乳に排泄されるかどうかは不明です。リシノプリル/ヒドロクロロチアジドは推奨されておらず、授乳中に使用するための実証済みの安全性プロファイルを備えた代替治療が、特に新生児または早産児を授乳する場合に推奨されます。
ヒドロクロロチアジド：
ヒドロクロロチアジドは母乳中に少量排泄されます。高用量のチアジド系利尿薬は、牛乳の生産を阻害する可能性のある激しい利尿を引き起こします。授乳中にゼストアティックを使用することはお勧めしません。母乳育児中にゼストアティックを服用する場合は、用量をできるだけ低く保つ必要があります。
母乳で育てられた乳児ではヒドロクロロチアジドによって引き起こされる可能性のある深刻な反応のため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、母乳育児を中止するかゼストアティックを中止する方が適切かを判断する必要があります。
04.7機械の運転および使用能力への影響
他の降圧薬と同様に、リシノプリル/ヒドロクロロチアジドの組み合わせは、機械の運転と使用の能力に軽度から中程度の影響を与える可能性があります。
車両や機械を運転するときは、めまいや倦怠感が発生する可能性があることを考慮に入れる必要があります。
04.8望ましくない影響
臨床研究
Zestoreticは一般的に忍容性が良好です。臨床研究では、望ましくない影響は一般的に軽度で一時的なものでした。ほとんどの場合、治療を中断する必要はありませんでした。観察された望ましくない影響は、リシノプリルまたはヒドロクロロチアジドで以前に報告されたものに限定されていました。
最も一般的に報告されている望ましくない影響（ADR）はめまいであり、これは一般に用量の減少に反応し、治療を受けた患者の1〜10％で発生する可能性のある起立性低血圧を含む治療の中止、頭痛、咳、低血圧を必要とすることはめったにありません。
さらに一般的ではなかったのは、下痢、吐き気、嘔吐、口渇、発疹、痛風、動悸、胸部不快感、筋肉のけいれんと脱力感、知覚異常、無力症、無力、急性腎不全、失神でした。
製造販売後調査
リシノプリル/ヒドロクロロチアジドによる治療中に、以下の望ましくない影響が観察および報告されています：非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100、
血液およびリンパ系の障害
まれ：貧血。
非常にまれ：骨髄抑制、血小板減少症、白血球減少症、無顆粒球症、溶血性貧血。
内分泌病理学
まれ：不適切な抗利尿ホルモン分泌。
代謝と栄養障害
珍しい：痛風。
まれ：高血糖、低カリウム血症、高尿酸血症、高カリウム血症。
神経系障害と精神障害
一般的なもの：めまい、頭痛、知覚異常。
まれ：嗅覚障害。
珍しい：抑うつ症状。
心臓および血管の病状
一般的：起立性効果（低血圧を含む）、失神。
珍しい：動悸。
呼吸器、胸腔および縦隔の障害
一般的な：咳。
胃腸障害
一般的なもの：下痢、吐き気、嘔吐。
珍しい：口渇。
まれ：膵炎。
非常にまれ：腸の血管性浮腫。
肝胆道障害
非常にまれです：肝細胞および胆汁うっ滞性肝炎、黄疸、肝不全の両方。一部の患者では、肝炎の症例が肝不全に進行したと報告されることはめったにありません。黄疸または肝酵素の著しい上昇を経験するゼストアティックを投与されている患者は、ゼストアティックによる治療を中止し、適切な医学的監督を受ける必要があります。
皮膚および皮下組織の障害
一般的な：皮膚の発疹。
まれ：過敏症/血管性浮腫：顔、四肢、唇、舌、声門および/または喉頭の血管性浮腫（セクション4.4を参照）。
非常にまれ：皮膚偽リンパ腫。
次の1つまたは複数を含む可能性のある複雑な症状が報告されています：発熱、血管炎、筋肉痛、関節痛/関節炎、抗核抗体（ANA）陽性、赤血球沈降速度（ESR）の増加、好酸球増加症および白血球増加症、発疹、光線過敏症およびその他の皮膚科学症状。
筋骨格系および結合組織障害
一般的な：筋肉のけいれん。
まれ：筋力低下。
生殖器系と乳房の病気
一般的な：インポテンス。
一般的な障害と部位の状態 行政の
一般的：倦怠感、無力症。
珍しい：胸の圧迫感。
臨床検査
一般的：血中尿素の増加、血清クレアチニンの増加、肝酵素の増加、ヘモグロビンの減少。
珍しい：ヘマトクリット値の低下。
まれ：血清ビリルビンの増加。
個々のコンポーネントで報告されており、ゼストアティックの潜在的な副作用である可能性がある他の副作用は次のとおりです。
ヒドロクロロチアジド（頻度は不明）：
その他の副作用：紫斑、全身性エリテマトーデス、発疹。
非常にまれなケースですが、スティーブンス・ジョンソン症候群が発生する場合があります。
孤立した症例：高カルシウム血症、後者は副甲状腺機能亢進症の可能性を強調するために診断検査を必要とします。心不整脈、急性近視および急性閉塞隅角緑内障が可能です。
リシノプリル
*まれに、肝炎の望ましくない発症が肝不全に進行したことが報告されています。リシノプリル/ヒドロクロロチアジドを投与され、黄疸または肝酵素の著しい上昇を発症した患者は、リシノプリル/ヒドロクロロチアジドを中止し、適切な治療を受ける必要があります。
**以下の1つまたは複数を含む可能性のある症状複合体が報告されています：発熱、血管炎、筋肉痛、関節痛/関節炎、抗核抗体（ANA）陽性、高赤血球沈降速度（ESR）、好酸球増加症および白血球増加症、発疹、光線過敏症または他の皮膚症状。
他のACE阻害薬と同様に、視覚的および/または聴覚的幻覚が報告されています。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse。
04.9過剰摂取
人間の過剰摂取に関するデータは限られています。
治療は対症療法であり、支持的です。ゼストアティック療法は中止し、患者を注意深く監視する必要があります。治療法は、症状の性質と重症度によって異なります。吸収を防ぎ、薬物の排出を促進するための対策を講じる必要があります。
ACE阻害薬の過剰摂取に関連する症状には、低血圧、循環ショック、電解質障害、腎不全、過呼吸、頻脈、動悸、徐脈、めまい、不安、咳などがあります。重度の低血圧の場合、患者はショック位置に置かれるべきです。過剰摂取の推奨される治療法は、静脈内注入による生理食塩水の投与です。低血圧が発生した場合、患者は仰臥位に置かれる必要があります。可能であれば、アンジオテンシンIIの注入および/またはカテコールアミンの静脈内注射による治療も検討できます。最近摂取した場合は、リシノプリルを排除するための措置を講じてください（例：嘔吐、胃洗浄、薬物投与）。吸収剤と硫酸ナトリウム）。
リシノプリルは、血液透析によって循環から取り除くことができます（セクション4.4を参照）。高流束ポリアクリロニトリル透析膜の使用は避けてください。ペースメーカー療法は、治療抵抗性の徐脈に適応されます。バイタルサイン、血清電解質、およびクレアチニンを頻繁に監視する必要があります。
ヒドロクロロチアジドの過剰摂取のその他の症状は、尿量の増加、意識の低下（昏睡を含む）、けいれん、不全麻痺、心不整脈、腎不全です。
ジギタリスも投与されている場合、低カリウム血症は心不整脈を強調する可能性があります。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：ACE阻害薬、組み合わせ-ACE阻害薬および利尿薬。 ATCコード：C09BA03
Zestoreticは、リシノプリルアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬と、チアジド系利尿薬であるヒドロクロロチアジドの固定用量の組み合わせです。どちらの成分も、補完的な作用機序を持ち、相加的な降圧効果を発揮します。
他の降圧薬と組み合わせると、血圧がさらに低下する可能性があります。
リシノプリルは、アンギオテンシンIからアンギオテンシンII血管収縮ペプチドへの変換を触媒するペプチジルジペプチダーゼ阻害剤です。
アンジオテンシンIIはまた、副腎皮質によるアルドステロンの分泌を刺激します。ACEを阻害すると、アンジオテンシンIIの濃度が低下し、昇圧剤の活性とアルドステロンの分泌が低下します。血清カリウム濃度が上昇します。
リシノプリルが血圧を下げるメカニズムは、主にレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の抑制であるように見えますが、リシノプリルは低レニン高血圧症の患者にも効果的です。 ACEはブラジキニンを分解する酵素であるキニナーゼIIと同一であり、強力な血管拡張剤であるブラジキニンのレベルの上昇がリシノプリルの治療効果に役割を果たすかどうかは不明です。
ヒドロクロロチアジドは利尿剤および降圧剤であり、尿細管遠位部の電解質再吸収メカニズムに抗高血圧作用を発揮し、塩化物とナトリウムの排泄を同程度に増加させます。ナトリウム利尿は、カリウムと重炭酸塩の喪失を伴う可能性があります。チアジド系利尿薬の降圧効果のメカニズムは不明です。チアジドは通常、正常な血圧に影響を与えません。他の降圧薬を併用すると、血圧がさらに低下します。
2つの大規模なランダム化比較試験（ONTARGET（進行中のテルミサルタン単独およびラミプリルグローバルエンドポイント試験との組み合わせ）およびVAネフロン-D（糖尿病における退役軍人省腎症））は、ACE阻害薬と拮抗薬の併用の使用を検討しました。アンジオテンシンII受容体。
ONTARGETは、心血管疾患または脳血管疾患の病歴、または臓器損傷の証拠に関連する2型糖尿病の患者を対象に実施された研究です。 VA NEPHRON-Dは、2型糖尿病と糖尿病性腎症の患者を対象に実施された研究です。
これらの研究では、単剤療法と比較して、高カリウム血症、急性腎障害、および/または低血圧のリスクの増加が観察された一方で、腎および/または心血管の転帰および死亡率に対する有意な有益な効果は示されませんでした。
これらの結果は、同様の薬力学的特性を考えると、他のACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬にも関連しています。
したがって、ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、糖尿病性腎症の患者に同時に使用すべきではありません。
ALTITUDE（心血管および腎疾患エンドポイントを使用した2型糖尿病におけるアリスキレン試験）は、2型糖尿病および慢性腎臓病の患者におけるACE阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬の標準治療にアリスキレンを追加することの利点を検証することを目的とした研究でした。 、心血管疾患、またはその両方。有害事象のリスクが高いため、研究は早期に終了しました。アリスキレン群では、プラセボ群よりも心血管死と脳卒中の頻度が数値的に高く、有害事象と重篤な有害事象がありました（高カリウム血症、低血圧および腎機能障害）は、プラセボ群よりもアリスキレン群でより頻繁に報告されました。
05.2「薬物動態特性
リシノプリルとヒドロクロロチアジドの併用投与は、どちらの薬剤のバイオアベイラビリティにもほとんどまたはまったく影響を与えません。事前に確立された関連付けは、同時に投与される2つの薬剤と生物学的に同等です。
吸収
リシノプリルの経口投与後、7時間以内にピーク血漿濃度が観察され、急性心筋梗塞の患者ではわずかに遅れます。尿の回復に基づくと、リシノプリルの吸収の程度は約25％であり、試験したすべての用量（5〜80 mg）で患者間のばらつきは6〜60％です。心不全の患者では、絶対バイオアベイラビリティが約16％低下します。 Zestoreticの吸収は食物の影響を受けません。
分布
リシノプリルは循環ACE以外の他の血漿タンパク質に結合していないようです。ラットでの研究は、リシノプリルが血液脳関門をうまく通過しないことを示しています。
排除
リシノプリルは代謝されず、腎臓によって完全に変化せずに排泄されます。複数回投与後、リシノプリルは12.6時間の保存半減期を示します。健康な被験者におけるリシノプリルのクリアランスは約50ml /分です。血清濃度の低下は、薬物の蓄積に寄与しない長期の終末期を示しています。この終末期は、おそらくACEレベルでの飽和結合を表しており、用量に比例していません。
肝不全
肝硬変患者の肝機能障害は、リシノプリルの吸収の減少（尿の回復に基づいて約30％）につながりますが、クリアランスの減少により、健康な被験者と比較して曝露が増加します（約50％）。
腎不全
腎機能障害は、腎臓から排泄されるリシノプリルの排泄を減少させますが、この減少は、糸球体濾過率が30 ml /分未満の場合にのみ臨床的に重要になります。
5mgの倍数の用量を投与した後の異なる患者グループにおける腎機能に関連するリシノプリルの薬物動態パラメータ。
クレアチニンクリアランスが30〜80 mL / minの場合、平均AUCはわずか13％増加しましたが、クレアチニンクリアランスが5〜30 mL / minの場合は4〜5倍の増加が観察されました。
リシノプリルは透析によって取り除くことができます。 4時間の血液透析中、リシノプリルの血漿中濃度は平均60％減少し、透析クリアランスは40〜55 ml /分です。
心不全
健康な被験者と比較して、心不全患者はリシノプリルへの曝露が高い（平均125％のAUCの増加）が、リシノプリルの尿中回復に基づいて、約16％の吸収の減少が認められる。
高齢者
若い被験者と比較して、高齢の患者は血中濃度とAUCが増加しています（約60％の増加）。
ヒドロクロロチアジド
血漿レベルを少なくとも24時間監視すると、血漿半減期は5.6〜14.8時間の範囲で変化することが観察されました。
経口投与量の少なくとも61％は、24時間以内に変化せずに除去されます。ヒドロクロロチアジドの経口投与後、利尿作用は2時間以内に始まり、約4時間でピークに達し、6〜12時間続きます。ヒドロクロロチアジドは胎盤を通過しますが、血液脳関門は通過しません。
05.3前臨床安全性データ
リシノプリル
リシノプリルの安全性は、実験動物で広く研究されています。リシノプリルの経口LDは、マウスとラットで20 g / kgを超えていました。
ラットおよびイヌにおけるリシノプリルの毒性は、主に薬理学的効果の悪化に関連しているようです。人間の治療用量と動物の毒性用量の間には大きなギャップがありました。
犬の無毒用量（5mg / kg /日）と人間に推奨される40mg /日の比率は、この敏感な種で6倍高かった。
ヒトでは、40 mg /日の用量で、468 ng / mlの最大血漿濃度に達し、犬の腎毒性用量によって決定された11,370 ng / ml血漿レベルよりも有意に低かった。
犬の毒性の主な兆候は、腎機能障害（BUNおよびクレアチニンレベルの上昇）に関連しており、尿細管変性に関連することもありました。後者はラットでは観察されなかったが、高窒素血症の増加が認められた。腎機能のこれらの変化は、おそらくリシノプリルの薬理学的活性に関連する薬物誘発性高窒素血症の腎前変化を表しています。追加の生理食塩水摂取は、ラットおよび犬のリシノプリル毒性を改善または予防し、メカニズムに基づく毒性の仮説をさらに支持します。
発がん、突然変異誘発および出産の研究
リシノプリルを雌雄ラットに最大90mg / kg /日（推奨される最大ヒト1日量の約110倍）で105週間投与した場合、発がん性の影響の証拠はありませんでした。リシノプリルはマウスでも92週間投与されました。 （男性および女性）最大135 mg / kg /日（推奨される最大ヒト1日量の約170倍）の用量で、発がん性の兆候は見られませんでした。リシノプリルは、代謝活性化の有無にかかわらず、エイムス微生物変異原性アッセイで変異原性を示さなかった。チャイニーズハムスターの肺細胞を使用した「初期の」突然変異アッセイで陰性であった。リシノプリルは、ラット肝細胞のin vitroアルカリ溶出試験で一本鎖DNA切断を引き起こさなかった。また、チャイニーズハムスター卵巣細胞のinvitro試験および1つのinvivoマウス骨髄試験で染色体異常の増加を引き起こさなかった。生殖能力への影響は、300 mg / kg /日までのリシノプリル投与量で治療されたオスとメスのラットで発生しました。
催奇形性
リシノプリルは、妊娠6日目から15日目まで1000 mg / kg /日（推奨される最大ヒト1日量の1250倍）までの用量で治療されたマウスでは催奇形性がありませんでした。
100 mg / kg未満の用量では胎児吸収の増加はありませんでした。 1000 mg / kgの用量では、これは追加の塩分摂取によって防止されました。妊娠6日目から17日目まで300mg / kg /日（最大推奨用量の375倍）までのリシノプリル用量で治療されたラットには、胎児毒性または催奇形性はありませんでした。
妊娠15日目から分娩後21日目以降にリシノプリルを投与されたラットでは、分娩後2日目から7日目までの間に出生死亡の発生率が増加しました。分娩後21日目は出生時の平均体重が低かった。母親への追加の塩の供給により、死亡の増加も出生時の体重の減少もありませんでした。ウサギでは、リシノプリルは、追加の塩分摂取の存在下で1 mg / kg /日までの用量で器官形成期間全体にわたって投与された場合、催奇形性を示さなかった。
後者は、母親の毒性作用を排除し、可能な限り高い用量レベルで催奇形性の可能性を評価するために使用されています。ウサギは、母親および胎児毒性作用を示す変換酵素阻害剤（カプトプリルおよびエナラプリル）に非常に敏感であることが観察されています。ヒトに推奨される治療用量以下の用量レベルで。
ウサギでは、リシノプリルの1 mg / kg /日の用量で胎児吸収の発生率が増加し、試験された最低用量（0.1 mg / kg /日）で不完全な骨化の発生率が増加して、胎児毒性が発生しました。妊娠16日、21日、26日の間に妊娠ウサギに15mg / kg /日のリシノプリルを単回静脈内投与すると、88〜100％の胎児が死亡した。
ヒドロクロロチアジド
急性および慢性毒性試験では、ヒドロクロロチアジドの毒性が比較的低いことが観察されました。急性動物毒性試験では、マウスのLD50は懸濁液中の経口投与量で10 g / kgを超えていました。
犬は少なくとも2g / kgの経口投与に耐え、毒性の兆候はありませんでした。ヒドロクロロチアジドは、2リットル試験でラット、2世代試験でマウス、妊娠検査陽性のウサギに投与されたが、これらの試験はいずれもヒドロクロロチアジドの催奇形性効果を示さなかった。
離乳または成熟まで育てられた子孫は、治療に関連した影響の兆候を示さなかった。
発がん、突然変異誘発および出産の研究
ヒドロクロロチアジドは現在、米国の発がん試験プログラムで研究中です。ヒドロクロロチアジドは、TA98株とTA100株を使用したAmes微生物変異原性試験で最大5 mg /プレートのinvitroで変異原性を示さなかった。ヒドロクロロチアジドで治療された患者の尿サンプルは、エイムス試験で変異原性活性を示さなかった。 Aspergillus nidulansで、非分離と交差を誘発するいくつかの薬剤が測定され、ヒドロクロロチアジドを含む多数の薬剤が非分離を誘発しました。
催奇形性
100 mg / kg /日までの用量（最大ヒト用量の50倍）でのウサギ、マウス、およびラットの生殖試験では、ヒドロクロロチアジドによる外部胎児異常の証拠は示されていません。
ラットを対象とした2世代試験で4-5-6mg / kg /日（推奨される最大ヒト用量の約1〜2倍）で投与されたヒドロクロロチアジドは、出生時の出産を変化させたり、子孫に異常を生じさせたりしませんでした。
リシノプリル/ヒドロクロロチアジド
リシノプリルとヒドロクロロチアジドの投与は、各化合物を単独で投与した場合よりも低用量で毒性反応を引き起こします。各成分の毒性はその治療活性（低血圧）によるものであり、利尿剤（ヒドロクロロチアジド）と組み合わせて投与するとリシノプリルの薬理活性が増加するため、2つの薬剤による毒性の増加が予想されました。薬理効果の増強に続発する毒性が高用量で観察されているため、いずれかの薬剤の治療用量に対するヒトの毒性反応を予測する理由はありません。リシノプリルとヒドロクロロチアジドを治療用量と組み合わせて投与した場合の安全性は、臨床試験で実証されています。ヒドロクロロチアジドと組み合わせたリシノプリルは、Salmonella typhimurium（エームス試験）またはEscherichia coliを使用した微生物変異原試験で、活性化なしまたは活性化なしで変異原性を示しませんでした。中国のハムスター肺細胞を使用した変異試験。リシノプリル-ヒドロクロロチアジドは、ラット肝細胞のinvitroアッセイでアルカリ溶出液にDNAモノエリック切断を生じませんでした。さらに、invitroチャイニーズハムスター卵巣細胞試験またはinvivoマウス骨髄試験では染色体異常の増加は見られませんでした。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
マンニトール、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、トウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、ステアリン酸マグネシウム。
06.2非互換性
不明。
06.3有効期間
30ヶ月。
06.4保管に関する特別な注意事項
光から保護するために、錠剤をカートンに保管してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
PVCおよびアルミニウムブリスター
14錠のパック。
28錠のパック。
42錠のパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な注意は必要ありません
07.0マーケティング承認保持者
アストラゼネカS.p.A.
フェラーリ宮殿、Ludovico il Moro経由、6 / C-バジーリオ（MI）
08.0マーケティング承認番号
「20mg + 12.5mg錠14錠」A.I.C. 027482013
「20mg + 12.5mg錠28錠」A.I.C. 027482025
「20mg + 12.5mg錠42錠」A.I.C. 027482037
09.0最初の承認または承認の更新の日付
29.01.1992/02.2008
10.0本文の改訂日
2015年11月
